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Alzheimer : des récepteurs au glutamate identifiés comme une cible thérapeutique potentielle

Communiqué | 10 juin 2010 - 16h07 | Par INSERM (Salle de presse)
Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Antoine Triller, directeur de l' »Institut de Biologie de l’Ecole Normale Supérieure » (Inserm U1024, CNRS/ENS Paris), et son équipe, en collaboration avec des chercheurs de l’université Northwestern (Chicago), viennent de mettre au jour un nouveau mécanisme responsable des troubles de la mémoire dans la phase initiale de la maladie d’Alzheimer. Leurs travaux paraissent le 10 juin dans la revue Neuron.

La maladie d’Alzheimer à un stade précoce se distingue par des troubles particuliers de la mémoire. Il a été démontré que cette défaillance implique des dysfonctionnements et des détériorations des synapses (zones de contact entre les neurones) dus aux oligomères béta-amyloïdes solubles (Aβo). En se déposant sur la membrane des neurones, ces derniers s’accumulent et forment des plaques amyloïdes extracellulaires. Ces plaques altèrent alors de façon significative et très rapide la plasticité synaptique. Dans cette étude, Antoine Triller et son équipe ont étudié les mécanismes expliquant comment ces amas de protéines amyloïdes, qui se fixent spécifiquement aux synapses, perturbent leur fonction, leur morphologie et leur maintien au cours du temps.

Aβo : des ligands pathologiques
Ces scientifiques ont utilisé le suivi de particules isolées d’oligomères Aβo marqués avec des nanoparticules sur des neurones d’hippocampe de souris. Cette zone du cerveau est responsable de la mémorisation. Grâce à ce marquage de nanoparticules mis au point dans le laboratoire d’Antoine Triller, les chercheurs ont pu observer des phénomènes qui se passent à l’échelle du micromètre avec une résolution de l’ordre du 1/100e de micromètre. Ils ont montré que les oligomères béta-amyloïdes fixés à la membrane se déplacent librement à la surface des neurones. Par la suite, leur diffusion latérale est nettement freinée en raison de leur accumulation au niveau des synapses excitatrices : des agrégats amyloïdes se forment et grossissent avec le temps.

béta amyloïde

Les oligomères de béta amyloïde (rouge) se sont accumulés à proximité des synapses (vert) ; © Inserm, A. Triller

Des amas de récepteurs au glutamate : une toxicité synaptique
Simultanément à leur formation, ces agrégats pathologiques entrainent une diminution de la mobilité de certains récepteurs du glutamate (1), les mGluR5, auxquels ils se lient. De façon surprenante, les scientifiques ont constaté que ces derniers s’agglutinent les uns aux autres et forment des domaines responsables d’une élévation du calcium intracellulaire lui-même à l’origine d’une toxicité synaptique. Ce phénomène provoque la détérioration des synapses. Ces résultats révèlent un nouveau mécanisme physiopathologique par lequel les oligomères bêta-amyloïdes induisent l’accumulation anormale et la stabilisation excessive d’un récepteur du glutamate. Cet effet toxique peut être prévenu par des antagonistes du récepteur mGluR5.

« Les mGluR5 pourraient être une meilleure cible pour le traitement de la maladie d’Alzheimer que d’autres récepteurs spécifiques au glutamate jusqu’à présent ciblés. Les mGluR5 étant situés plus en amont dans la voie de la toxicité synaptique. De plus, via le nouveau mécanisme pathologique que nous avons découvert, nos résultats ouvrent la voie pour de nouvelles approches thérapeutiques alternatives ou complémentaires. Il faut souligner qu’il y a eu moins de 7 ans entre la mise au point par notre équipe avec des physiciens de l’École Normale Supérieure d’un nouvel outil nano-technologique conduisant à la mise en évidence d’un mécanisme cellulaire fondamental, et la découverte d’un processus physiopathologique insoupçonné de la maladie d’Alzheimer » précise Antoine Triller.

oligomère de béta amyloïde

Trajectoire (blanc) d’un oligomère de béta amyloïde (rouge) rejoignant une synapse (verte) ; © Inserm, A. Triller

Note : (1) Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.

POUR CITER CET ARTICLE :
Communiqué – Salle de Presse Inserm Alzheimer : des récepteurs au glutamate identifiés comme une cible thérapeutique potentielle Lien : http://presse.inserm.fr/alzheimer-des-recepteurs-au-glutamate-identifies-comme-une-cible-therapeutique-potentielle/14973/
Contacts médias
Contact Chercheur

Antoine Triller
IBENS « Institut de Biologie de l’École Normale Supérieure » Inserm U1024, CNRS/ENS Paris
Tél. : +33 (0)1 44 32 35 47

Voir les sources

« Deleterious effects of amyloid β oligomers acting as an extracellular scaffold for mGluR5 »
Accès direct à l’article original sur Neuron (10 juin 2010)

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