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Rencontre entre les lauréats du programme ATIP-AVENIR et la R&D de Sanofi : passerelle recherches privée/publique

Chaque année, le CNRS et l’Inserm lancent un appel d’offres commun ATIP AVENIR afin de permettre à une trentaine de jeunes chercheurs, ayant obtenu leur thèse de sciences depuis 10 ans maximum, de mettre en place et d’animer une équipe, au sein d’une structure CNRS ou Inserm déjà existante.

Pour la seconde année, Sanofi finance 5 lauréats du programme par une dotation annuelle d’une durée de trois ans. Cette action s’insère dans le protocole de partenariat conclu entre Sanofi et l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé (Aviesan) en février 2010.

Atout supplémentaire, chaque lauréat se voit octroyer un correspondant au sein des forces de recherche de Sanofi afin d’encourager l’esprit de collaboration et d’échange entre les chercheurs de la recherche publique et ceux de l’industrie pharmaceutique. Une journée de présentation des programmes ATIP-AVENIR et des rencontres entre les lauréats et leurs correspondants a lieu le 29 septembre 2011 sur le site de R&D de Sanofi à Vitry-sur-Seine, en région parisienne. Suite à ces premiers échanges, les chercheurs académiques peuvent à tout moment, s’ils le souhaitent, contacter ou rencontrer leur correspondant chez Sanofi pour discuter de leur projet de recherche.

LauréatProjetLocalisation
© Inserm, P. Latron

Vincent Bertrand

 

Médecine régénérative. Mieux comprendre le développement embryonnaire du système nerveux central, en utilisant comme modèleanimal le nématode Caenorhabditis elegans.

 

Institut de Biologie du Développement de Marseille-Luminy

© Inserm, P. Latron

Matteo Bonazzi

 

Anti-infectieux. Identifier le plus grand nombre possible des facteurs de virulence de C. burnetii, bactérie responsable de la fièvre Q (zoonose), et classifiée comme agent bioterroriste de classe B en raison de son infectiosité élevée.

 

Centre d’étude d’agents Pathogènes et de Biotechnologie pour la Santé (CPBS) de Montpellier

© Inserm, P. Latron

Céline Colnot

 

Médecine régénérative. Elucider les mécanismes de recrutement des cellules souches osseuses, afin de comprendre leur fonction au cours de la réparation et leurs déficits chez les patients souffrant de retard de réparation.

 

Unité Inserm 781, Hôpital Necker-Enfants Malades, Université Paris Descartes-Faculté de Médecine

© Inserm, P. Latron

Virginie Molle

 

Anti-infectieux. Analyser les conséquences physiologiques des réactions de phosphorylation sur la biosynthèse de la paroi et la virulence de M. tuberculosis, ainsi que sur S. coelicolor.

 

CNRS/UMR 5235, Université Sciences et techniques du Languedoc (DIMNP), à Montpellier

© Inserm, P. Latron

Izabela Sumara

 

Médecine régénérative. Définir les mécanismes moléculaires précis qui régulent la division mitotique, et pourraient être à l’origine de l’instabilité génétique et de la tumorigenèse.

 

CNRS/UMR 7104, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg

Pour un savoir plus, lire le dossier de presse

Un nouvel outil diagnostique pour les personnes victimes de traumatismes crâniens légers

Mieux traiter un problème de santé publique

Chaque année, les services d’urgences des hôpitaux français reçoivent plus de 100 000 personnes victimes d’un traumatisme crânien, dont 90% sont considérés comme légers. Léger ne signifie pas pour autant bénin. Ils peuvent en effet être responsables d’hémorragies cérébrales entraînant un risque de handicap sévère, dans la vie quotidienne des patients, quelques semaines ou quelques mois après un choc. Les accidents de la route en sont la première cause et touchent en majorité les 15-25 ans. Mais les chutes font des jeunes enfants et des personnes âgées des publics exposés, le vieillissement de la population laissant craindre un nombre toujours plus important de traumatismes auprès des plus anciens. Au regard de sa fréquence et de ses conséquences potentiellement graves, le traumatisme crânien léger constitue un problème de santé publique de taille. La généralisation de l’utilisation du scanner cérébral constitue à la fois un enjeu financier et de santé publique. Lourd et coûteux, il ne révèle des lésions significatives que dans moins de 10 % des cas et produit des doses de radiations 100 fois plus forte qu’une radiographie.

Distinguer les patients à surveiller de ceux qui ne présentent pas de risques

Les chercheurs de l’Inserm ont évalué la pertinence d’un test sanguin qui déterminerait la gravité du traumatisme et permettrait de ne pratiquer un scanner qu’à un petit nombre de patients, ceux qui présentent un risque réel de complication. Lorsqu’ils sont soumis à un stress trop important, les astrocytes, des cellules qui environnent les neurones de notre cerveau, produisent une protéine appelée S-100B que l’on retrouve dans la circulation sanguine. Des chercheurs ont alors pensé qu’en dosant cette protéine par une simple prise de sang, on disposerait d’un indicateur de l’état du cerveau : avec ou sans lésions importantes, nécessitant de surveiller le patient. Ce test peu onéreux (environ 15 euros soit dix fois moins qu’un scanner), dont les résultats peuvent être connus en moins d’une heure, pourrait donc permettre de rassurer rapidement les patients sans avoir à pratiquer un scanner cérébral. Mais pour que ce test soit performant, il fallait être certain qu’aucun des patients présentant un test négatif ne risquait de développer une complication (des cas « faux négatifs »).

Une recherche pratiquée au sein d’un service d’urgences adulte

Pour confirmer que la « piste » de cette protéine S-100B était intéressante, les chercheurs ont recruté plus de 1500 patients pendant 15 mois au sein du service des urgences adultes du CHU de Bordeaux. Pour les besoins de l’étude, tous les patients présentant un traumatisme crânien léger ont reçu, comme dans la pratique courante, un scanner cérébral et il leur a été proposé en plus de pratiquer à partir d’un peu du sang déjà prélevé pour les autres examens de routine le dosage de la protéine S-100B.Grâce à l’implication de l’ensemble des personnels et la mise à disposition d’attachés de recherche clinique spécialement formés, le projet a pu être mené à bien malgré les contraintes liées à l’activité d’un service d’urgence.

Des résultats qui montrent l’intérêt de ce nouveau test

En comparant les résultats des deux examens (scanner et protéine S-100B) les chercheurs ont pu faire les constatations suivantes :
– seuls 7 % des patients présentaient un scanner positif, évoquant une lésion cérébrale
– parmi les 292 patients qui avaient un test de la protéine S-100B négatif, un seul avait un scanner positif et il n’a pas développé de complications nécessitant des soins importants.
Pour les chercheurs, « Le test sanguin de la protéine S-100B est donc une technique prometteuse qui permettra vraisemblablement dans un avenir proche d’apporter une prise en charge des traumatisés crâniens légers plus sûre et moins coûteuse ».

HSP mutée : la clé d’une chimiothérapie efficace ?

Deux équipes françaises, celles d’Alex Duval (UMRS_938, Centre de recherche Saint-Antoine, Paris) et de Carmen Garrido (UMRS_866, faculté de médecine de Dijon), viennent de montrer qu’une mutation au sein d’une protéine – appelée HSP110 – appartenant à la famille des chaperonnes, est présente dans certaines cellules tumorales et rend celles-ci plus sensibles aux chimiothérapies anti-cancéreuses. La détection de la protéine mutante dans la tumeur au moment du diagnostic permet de mieux prédire l’efficacité du traitement et le risque de rechute de la maladie chez le patient. Les résultats de ces travaux, réalisés sur des cancers colorectaux, sont publiés ce jour dans la version online de Nature Medicine.

Les protéines chaperonnes ou HSPs (Heat Shock Proteins) sont essentielles à la cellule. Elles se comportent, comme des chaperons ou « capuchons moléculaires » pour d’autres protéines cellulaires, intervenant ainsi dans de nombreux processus biologiques. Chez les mammifères, il existe cinq principales familles de protéines HSPs, classées en fonction de leurs poids moléculaires (HSP100, HSP90, HSP70, HSP60 et les petites HSPs). Généralement, ces protéines HSPs sont surexprimées par les cellules tumorales, leur permettant ainsi de s’adapter aux conditions environnementales qu’elles ont à affronter au cours du développement du cancer chez le patient ; l’expression accrue de ces HSPs protègent notamment les cellules tumorales contre la mort cellulaire, notamment lorsque celle-ci est induite par les drogues qui sont administrées aux patients au moment du traitement par chimiothérapie. Plusieurs inhibiteurs de protéines chaperonnes sont actuellement à l’étude dans des essais cliniques chez l’homme visant à la mise au point de nouveaux traitements anti-cancéreux.

En collaboration avec l’équipe de Carmen Garrido, l’équipe d’Alex Duval a identifié la mutation d’un des gènes de la famille HSP, affectant le gèneHSP110. La protéine mutante perd plusieurs domaines protéiques essentiels à son activité. Elle se lie à la protéine HSP110 normale et l’empêche par là même de jouer son rôle de chaperonne dans la cellule. Les cellules tumorales exprimant la protéine mutante sont fragilisées et montrent en particulier une sensibilité accrue aux chimiothérapies prescrites aujourd’hui dans le traitement des patients atteints d’un cancer du côlon.

Sur un plan clinique, les chercheurs ont observé que la protéine mutante était présente à des taux variables chez 100% des patients qui souffraient d’une forme particulière de cancer colorectal (CCR); il s’agit des tumeurs du côlon appelées ‘MSI’ (pour ‘Microsatellite Instability’), qui représentent 20 % environ de l’ensemble des cancers colorectaux chez l’homme. De manière parfaitement concordante avec les résultats acquis in vitro avec des cultures de cellules tumorales, les auteurs observent que les patients qui expriment fortement la protéine mutante dans leur tumeur (35% des malades avec un CCR MSI environ) répondent très favorablement à la chimiothérapie puisqu’ aucune rechute de la maladie n’est observée chez eux. A l’inverse, ceux qui expriment la protéine mutante dans leur cancer mais à des taux plus faibles (65 % des patients avec un CCR MSI) répondent moins favorablement au traitement et présentent des récidives de la maladie. Ces derniers résultats sont particulièrement intéressants sur le plan clinique ; ils attestent en effet que le fait de déterminer le statut d’une tumeur pour HSP110 (forte / faible expression) permet de prédire la réponse au traitement du patient.

Le cancer du côlon est un des cancers les plus fréquents dans le monde. Les patients bénéficiant d’une chimiothérapie sont ceux qui souffrent d’une forme grave et malheureusement fréquente de la maladie. « L’identification du statut d’HSP110 dans la tumeur par des méthodes facilement utilisables en clinique devrait donc permettre d’améliorer leur prise en charge thérapeutique, en renseignant au moment du diagnostic le thérapeute sur le potentiel de résistance de la tumeur à la chimiothérapie », concluent les chercheurs. A plus long terme, la découverte de nouveaux composés qui seraient capables de mimer l’effet chimiosensibilisant de la protéine HSP110 mutante dans la cellule cancéreuse constituerait une avancée significative dans le traitement du cancer.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert.

Première lignée de cellules pancréatiques humaines productrices et sécrétrices d’insuline

Une découverte présentée par Raphaël Scharfmann, biologiste Inserm et publiée dans le numéro de septembre de The Journal of Clinical Investigation.

C’est une nouvelle première scientifique ! Des chercheurs de l’Insermet du CNRS viennent de créer des cellules β pancréatiques humaines, ces cellules défectueuses dans les deux types de diabète 1 et 2 et si importantes pour réguler le taux de sucre dans l’organisme. Ces travaux ont été dirigés par Raphael Scharfmann, directeur de recherche Inserm au sein de l’Unité 845 « Centre de recherche Croissance et signalisation » en collaboration avec l’équipe CNRS de Philippe Ravassard du Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/UPMC/Inserm)EndoCells, la start-up née de cette collaboration scientifique a permis la production de ces cellules attendues par les chercheurs du monde entier depuis près de 30 ans. Ces résultats sont publiés dans la revue The Journal of Clinical investigation.

Le pancréas est un organe complexe,à la fois site de production d’hormones et acteur de leur libération dans l’organisme.La partie endocrine (productrice d’hormones) du pancréas est composée entreautres, de cellules alpha, et beta qui produisent respectivement du glucagon et de l’insuline, deux hormones qui régulent le taux de sucre dans l’organisme. Ces cellules sont organisées dans le pancréas en ilots, appelés ilots de Langerhans.

La destruction des cellules β productrices d’insuline conduit au diabète de type 1 tandis que la perturbation du fonctionnement de ces cellules conduit au diabète de type 2.Ces maladies touchent plus trois millions de personnes en France. Depuis 30 ans, les chercheurs du monde entier tentent sans succès de reproduire ces cellules β en laboratoire pour les étudier et comprendre leurs dysfonctionnements.

Dans cette nouvelle étude, Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm en collaboration avec l’équipe de Philippe Ravassard au CNRS a réussi à générer les premières lignées de cellules bêta pancréatiques humaines fonctionnelles productrices et sécrétrices d’insuline.

Un protocole complexe en plusieurs étapes

Dans un premier temps, un vecteur viral comprenant un gène « immortalisant » sous contrôle d’un promoteur spécifique des cellules β est transféré dans un fragment de pancréas fœtal humain. En d’autres termes, ce vecteur viral peut s’intégrer dans l’ADN de très nombreuses cellules (finalement au hasard), mais le gène immortalisant a la spécificité de ne s’exprimer que dans les cellules β. Ce transfert de gènes assure donc un avantage sélectif aux cellules β qui vont alors se multiplier sans jamais mourir.

© Inserm, F. Koulikoff

Le tissu pancréatique est ensuite transplanté dans l’organisme d’une souris immunodéficiente (scid) permettant la différenciation et l’amplification des cellules β matures. Après plusieurs mois, la tumeur formée est retirée et dissociée. Les cellules générées sont amplifiées en culture et des lignées de cellules β stables obtenues.

Grâce à ce protocole innovant, les chercheurs ont réussi à obtenir plusieurs lignées. « Certaines d’entre elles ont des propriétés moléculaires et fonctionnelles très proches d’une cellule β humaine adulte. Ces cellules expriment tous les gènes d’une cellule β. Aucune expression significative des autres hormones du pancréas endocrine ni des marqueurs du pancréas exocrine n’a été retrouvée, explique Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm ».
Pour tester l’efficacité des cellules ainsi obtenues, les chercheurs les ont ensuite greffées à une souris diabétique chez laquelle elles restaurent alors parfaitement le contrôle de la glycémie indique Philippe Ravassard, co auteur de cette étude.

Grâce à cette découverte, de nombreuses équipes de recherche vont maintenant pouvoir travailler avec ces cellulesβ humainestant attendues et tenter de mieux connaitre leurs propriétés et leur dysfonctionnement ou leur destruction observées dans les diabètes de type 2 et 1.

Ces cellules permettront également derechercher de nouvelles molécules régulant la prolifération et la fonction des cellules β humaines ou d’être utilisées comme modèles précliniques de thérapie cellulaire du diabète.

Bien qu’il reste encore quelques étapes à franchir avant de pouvoir faire de ces cellules un véritable traitement pour les diabétiques, ces travaux représentent une base solide pour la définition de nouvelles approches thérapeutiques des diabètes.

L’hémisphère droit : cerveau de l’attention visuospatiale

Chercher un ami dans la foule ou éviter un danger soudain sont deux actions journalières qui reposent sur la qualité de notre attention visuospatiale. Michel Thiebaut de Schotten, chercheur à l’Inserm au centre de recherche en neurosciences de la Pitié Salpêtrière (Inserm, UPMC, CNRS) et ses collaborateurs, décrivent pour la première fois des connections cérébrales qui prédisent le degré de spécialisation de l’hémisphère droit dans le traitement des informations visuelles et spatiales. Ces données permettraient d’anticiper la récupération des fonctions visuospatiales chez les patients atteints de lésions cérébrales. Ces résultats sont accessibles dans une « brief communication » publiée dans la revue Nature Neuroscience.

Les mesures comportementales et l’imagerie cérébrale ont démontré que l’attention visuospatiale est une fonction spécialisée dans l’hémisphère cérébral droit chez les êtres humains. Néanmoins, les dommages de l’hémisphère gauche observés chez des patients souffrant d’une négligence visuospatiale suggèrent que cette fonction est bilatérale avec une dominance de l’hémisphère droit qui n’avait jusqu’alors jamais été décrite d’un point de vue anatomique.

Reconstruction en 3 dimensions des connexions cérébrales ainsi découvertes chez l’homme : le faisceau longitudinal supérieur I (en rouge), II (en jaune) et III (en vert).

© Inserm, UPMC, CNRS – M. Thiebaut de Schotten – Reconstruction en 3 dimensions des connexions cérébrales ainsi découvertes chez l’homme : le faisceau longitudinal supérieur I (en rouge), II (en jaune) et III (en vert).

Michel Thiebaut de Schotten, chercheur à l’Inserm et ses collaborateurs, décrivent les premières caractéristiques anatomiques de la dominance de l’hémisphère droit dans l’attention visuospatiale qui repose sur la capacité de répondre à des taches telles que chercher quelqu’un, éviter un danger…Pour ce faire, les chercheurs ont scanné le cerveau de participants sains avec une nouvelle technique d’analyse de l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) qui permet d’explorer les connexions cérébrales. En parallèle, ils ont mesuré le degré de spécialisation de l’hémisphère cérébral droit avec des tests comportementaux.

En combinant ces deux approches, l’équipe de recherche a trouvé des connexions cérébrales dont la taille prédit le degré de spécialisation de l’hémisphère droit pour l’attention visuospatiale. « Nos résultats suggèrent également que, associé à cette spécialisation, le traitement visuospatial se fait à une vitesse différente dans chacun des deux hémisphères cérébraux, explique Michel Thiebaut de Schotten. La taille de ces connexions, ainsi que la vitesse de traitement visuospatial pourraient être des prédicteurs déterminants dans la récupération chez les patients neurolésés souffrant d’une négligence visuospatiale, » conclut-il.

Découverte d’un nouveau gène dont les mutations sont associées à la maladie de Parkinson

Des recherches menées conjointement par l’équipe d’Alain Destée et Marie Christine Chartier-Harlin, au sein de l’Unité Mixte de Recherche Inserm 837 « Centre de recherche Jean Pierre Aubert » (Inserm / Université Lille 2 Droit et Santé/ CHRU) en collaboration avec des chercheurs canadiens ont permis d’identifier une mutation génétique qui est liée à l’apparition d’une forme familiale de la maladie de Parkinson transmise selon le mode autosomique dominant. Les détails de ces travaux sont publiés dans The American Journal of Human Genetics.

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neurodégénérative, après la maladie d’Alzheimer. Les experts estiment que plus de 120 000 Français en sont atteints, près de 10% d’entre eux y étant génétiquement prédisposés. Les symptômes typiques sont un tremblement, une hypokinésie (une diminution des mouvements corporels), et une raideur. La maladie touche plus les hommes que les femmes et sa prévalence augmente avec l’âge.

Dans ce travail, les chercheurs ont tout d’abord montré au sein d’une famille que des marqueurs génétiques d’une région spécifique du chromosome 3 sont transmis en même temps que la maladie sur plusieurs générations, définissant ainsi une liaison génétique. Le séquençage des gènes de cette région a révélé une mutation qui est transmise avec la maladie, mais n’a pas été retrouvée chez plus de 3000 personnes en bonne santé. Par contre, cette mutation ainsi que d’autres (p.A502V, p.G686C, p.S1164R, p.R1197W) ont été retrouvées chez des patients parkinsoniens ayant une histoire familiale comme chez des malades présentant une maladie à corps de Lewy, et ce dans différentes régions du monde (Italie, Irlande, Pologne, Tunisie, Canada, Etats-Unis). La mutation identifiée par les chercheurs de l’Inserm, du CHRU de Lille et de l’Université Lille 2 entraîne un changement du facteur eIF4G1 (eukaryotic translation initiation factor 4-gamma) responsable de l’initiation de la traduction.

Bien que ces mutations du gène EIF4G1 soient rares, leur découverte est importante, car elle implique pour la première fois, le système d’initiation de traduction des ARN en protéines dans le développement d’un syndrome parkinsonien et pourrait aider à relier les formes héréditaires de la maladie et celles induites par des facteurs environnementaux voire peut être par des virus, dans une voie métabolique convergente.

« Grâce à cette découverte, les chercheurs pourront mieux analyser les voies métaboliques de la maladie de Parkinson au niveau moléculaire et ainsi mieux comprendre cette maladie. De plus, cette découverte apporte de nouveaux outils aux chercheurs. Ils pourront développer de nouveaux modèles et tester de potentielles thérapies ayant pour but de ralentir, voire arrêter cette maladie » explique Marie-Christine Chartier-Harlin qui a conduit les recherches à l’Inserm.

Vous êtes concernés au sein de votre famille par la maladie de Parkinson ?
Les familles qui présentent plusieurs membres atteints constituent une opportunité importante et rare pour l’identification de ces prédispositions génétiques à la maladie de Parkinson. Si vous désirez participer à ce type de recherche, vous pouvez contacter mme Séverine Bleuse du service de Neurologie et de Pathologie du Mouvement du Pr Destée, Hôpital R Salengro, CHRU, 59037 Lille cedex, France, Tel standard : 03 20 44 59 62, puis demander le TSI : 31 265

Dépression : un marqueur sanguin pour détecter la prédisposition

Lorsque des rats sont soumis à un stress intense, seuls ceux présentant une altération durable de la structure des neurones dans certaines régions du cerveau développent des symptômes dépressifs à la suite d’un nouvel épisode stressant. Ce résultat vient d’être mis en évidence par l’équipe, dirigée par Jean-Jacques Benoliel du Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (UPMC Inserm U975 CNRS) à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Leur étude a également permis de caractériser chez le rat un marqueur biologique fiable permettant de détecter la vulnérabilité à la dépression.

Ces résultats viennent d’être publiés dans The Journal of Neuroscience. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour reconnaître et prévenir la prédisposition à la dépression dans une population à risque.

La prédisposition à la dépression peut être d’origine génétique ou acquise, comme par exemple à la suite d’un stress intense (perte d’un proche, divorce) ou d’un stress continu (sur le lieu de travail par exemple). Chez certains sujets, ce n’est qu’à la suite d’un autre épisode stressant (même peu intense) que la dépression peut se déclencher. Ainsi, le premier stress laisserait une trace dans le cerveau, en modifiant les réseaux de neurones de façon durable. Ces individus sont considérés à risque, c’est-à-dire qu’ils présentent une forte probabilité de développer une dépression suite à un autre stress.

Parvenir à reconnaître ces populations à risque nécessite de caractériser la vulnérabilité à la dépression. Pour l’étudier, l’équipe de Jean-Jacques Benoliel s’est appuyée sur un modèle reproduisant un stress social intense chez le rat. Ce protocole induit une modification de la structure des neurones de certaines régions du cerveau, en particulier dans l’hippocampe, une zone impliquée dans de nombreux processus d’apprentissage et de mémorisation. En même temps, le taux de BDNF, une molécule impliquée dans la croissance des cellules, était fortement diminué dans cette région mais également dans le sang.

Après quelques semaines, la moitié des animaux stressés avaient retrouvé leur état normal, tandis que l’autre moitié avait conservé les modifications neuronales et un faible taux de BDNF. A la suite d’un nouveau stress de plus faible intensité, les symptômes dépressifs ne sont apparus que chez ce second groupe, l’identifiant comme population vulnérable. Les chercheurs ont alors caractérisé la mesure du taux de BDNF dans le sang comme marqueur biologique de la prédisposition à la dépression.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives visant à identifier au sein d’une population à risque les sujets prédisposés à développer une dépression. L’objectif est de permettre une thérapie, pharmacologique et/ou comportementale, précoce visant à prévenir le développement de la maladie.

Les métaux lourds au secours de l’immunité

Un nouveau mécanisme de défense naturelle contre les infections vient d’être mis en évidence par une équipe internationale menée par des chercheurs du CNRS, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Université Paul Sabatier – Toulouse III (1). Le zinc, métal lourd toxique à forte dose, est utilisé par les cellules du système immunitaire pour éliminer les microbes tels que le bacille de la tuberculose ou E. coli.Publiée dans la revue Cell Host & Microbe le 14 septembre 2011, cette découverte permet d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques et de tester de nouveaux candidats-vaccins.

L’une des stratégies bien connues de notre système immunitaire pour détruire les microbes consiste à les priver de nutriments essentiels comme les métaux lourds, notamment le fer. Pour la première fois, une étude internationale menée par les chercheurs de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Paul Sabatier – Toulouse III), du Centre d’immunologie de Marseille Luminy (CNRS/Inserm/Université de la Méditerranée) et de l’Institut Pasteur, révèle que l’inverse est également vrai : les cellules immunitaires sont capables de mobiliser des réserves de métaux lourds, en particulier de zinc, pour intoxiquer les microbes. Ce phénomène vient d’être mis en évidence pour Mycobacterium tuberculosis, l’agent de la tuberculose chez l’homme qui fait près de 2 millions de morts par an dans le monde ainsi que pour Escherichia coli dont certaines souches sont responsables d’infections graves du système digestif et urinaire. Dans les cellules du système immunitaire (les macrophages -2) ayant ingéré M. tuberculosis ou E. coli, les chercheurs ont constaté une accumulation rapide et persistante de zinc. Ils ont également observé la production de nombreuses protéines à la surface des microbes dont la fonction est de « pomper », c’est-à-dire d’éliminer les métaux lourds à l’extérieur de ces organismes. Dans les macrophages, les microbes sont donc exposés à des quantités potentiellement toxiques de zinc et ils tentent de se protéger contre une intoxication en

Cette figure représente un bacille tuberculeux (M. tuberculosis) dans un macrophage. Le compartiment dans lequel réside le bacille (vacuole appelée phagosome) est riche en zinc, que l'on voit sous forme de petits dépôts noirs (sulfate de zinc) en microscopie électronique après traitement spécifique. Copyright Chantal de Chastellier

© Chantal de Chastellier

Cette figure représente un bacille tuberculeux (M. tuberculosis) dans un macrophage. Le compartiment dans lequel réside le bacille (vacuole appelée phagosome) est riche en zinc, que l’on voit sous forme de petits dépôts noirs (sulfate de zinc) en microscopie électronique après traitement spécifique.

synthétisant ces pompes. Preuve en est qu’en inactivant par génie génétique ces pompes, M. tuberculosis et E. coli deviennent encore plus sensibles à la destruction par les macrophages.

Le zinc, bien que toxique quand il est ingéré en trop grande quantité, est donc bénéfique pour le système immunitaire, en particulier parce qu’il est utilisé par les macrophages pour intoxiquer les microbes. Des mécanismes équivalents pourraient exister pour d’autres métaux lourds comme le cuivre. Ces résultats ont des implications cliniques très concrètes. Ils permettent notamment de reposer la question de la complémentation nutritionnelle dans le traitement des malades (ex. par le zinc). Ils pourraient aussi être à l’origine de nouveaux antibiotiques qui bloqueraient l’action des pompes microbiennes à métaux ou de nouvelles souches vaccinales atténuées qui sont actuellement déjà testées comme candidats vaccins.

Note

(1) Ces chercheurs travaillent à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Paul Sabatier – Toulouse III), au Centre d’immunologie de Marseille Luminy (CNRS/Inserm/Université de la Méditerranée) et au sein de l’Unité de génétique mycobactérienne de l’Institut Pasteur.
(2) Un macrophage est une cellule du système immunitaire. Il est localisé dans les tissus pouvant être soumis à des infections ou à une accumulation de débris à éliminer (foie, poumons, ganglions lymphatiques, rate…) et possède notamment une fonction de phagocytose, à savoir la capacité d’ingérer des bactéries, levures, débris cellulaires… (la vésicule intracellulaire formée lors de la phagocytose est appelée phagosome et sera dirigée vers le lysosome pour sa dégradation complète).

Premier modèle humain pour la maladie neurodégénérative de Sanfilippo

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec le Centre de Biologie Cellulaire de Lyon, ont obtenu pour la première fois un modèle humain de neurone pour la maladie pédiatrique de Sanfilippo, un trouble neurodégénératif incurable. Ce modèle est un outil de choix pour étudier les mécanismes cellulaires à l’origine de la maladie et ainsi identifier des axes thérapeutiques. Le procédé employé, qui fait intervenir des cellules souches, pourra aussi être appliqué pour modéliser d’autres maladies, en particulier neurodégénératives. Ce travail fait l’objet d’une publication dans la revue Human Molecular Genetics.

La maladie de Sanfilippo, ou mucopolysaccharidose de type III, est la conséquence d’une accumulation de molécules appelées mucopolysaccharides dans plusieurs tissus de l’organisme. En raison d’une mutation génétique, le corps ne parvient plus à les éliminer et leur présence devient toxique, en particulier pour le cerveau. Les enfants atteints accusent un retard mental important qui se manifeste vers 3 ou 4 ans et meurent prématurément avant l’âge de 30 ans. Malheureusement, aucun traitement ne guérit le syndrome de Sanfilippo.

Jusqu’à présent, pour étudier la pathologie, seuls des modèles murins de neurones étaient disponibles : l’accès aux neurones des malades était impossible. L’équipe de Delphine Bohl, chercheuse au sein de l’unité mixte Institut Pasteur et Inserm Rétrovirus & Transfert Génétique, a obtenu pour la première fois un modèle humain de neurone pour la maladie de Sanfilippo. Ce dernier constitue un outil précieux pour lever les zones d’ombres qui subsistent sur les mécanismes qui conduisent aux troubles, mais aussi pour tester d’éventuels traitements.

Cellules souches pluripotentes induites (appelée iPS) préparées à partir de fibroblastes d’un volontaire sain (A) et d’un patient atteint de la maladie de Sanfilippo B (B).

Pour obtenir ce modèle, Delphine Bohl et ses collègues ont travaillé à partir de cellules de peau prélevées chez des patients atteints par la maladie de Sanfilippo. Dans un premier temps, ces cellules ont été reprogrammées en cellules souches dites « pluripotentes induites », capables de se différencier en n’importe quel type cellulaire de l’organisme. Les cellules souches ainsi obtenues ont ensuite été poussées à se différencier en neurones. Par la suite, les chercheurs ont montré que ces neurones développaient les défauts cellulaires caractéristiques de la maladie de Sanfilippo. Aujourd’hui, ces cellules malades constituent le premier modèle de neurone humain pour ce trouble neurodégénératif, et sont un outil puissant pour en étudier la physiopathologie chez l’enfant.

Le procédé utilisé par les chercheurs est exploitable pour la création de modèles expérimentaux humains d’autres maladies du cerveau. Actuellement, l’équipe de Delphine Bohl travaille au développement d’un modèle humain pour la Sclérose Latérale Amyotrophique, une autre maladie neurodégénérative

Cancers du sein – Découverte d’un marqueur du risque de métastases pulmonaires

Le taux d’expression du gène Kindlin-1 indique si les femmes atteintes de cancers du sein présentent un risque de développer des métastases pulmonaires. C’est la découverte que vient de publier l’équipe de Rosette Lidereau (1) dans Journal of National Cancer Institut du 7 septembre 2011. En plus de ses qualités diagnostiques, Kindlin-1 possède bon nombre de caractéristiques pour devenir une cible thérapeutique. Il régule en effet l’une des voies de signalisation – la voie du facteur de croissance TGFβ – déréglée dans les cellules tumorales. En agissant sur Kindlin-1, les chercheurs espèrent pouvoir bloquer la prolifération des cellules tumorales et ainsi contenir le pouvoir agressif des tumeurs à fort risque de dissémination pulmonaire.

L’un des défis majeurs de la cancérologie est aujourd’hui d’anticiper puis de traiter les métastases chez les patients. Tant que la tumeur est localisée, les traitements par chirurgie et radiothérapie permettent de l’éliminer. En revanche quand la tumeur a commencé à disséminer, et surtout à former des métastases, la prise en charge devient beaucoup plus lourde et complexe.

Avant que des métastases apparaissent, les cellules tumorales ayant quitté la tumeur initiale doivent parcourir un long chemin et franchir de nombreuses étapes : invasion des tissus proches de la tumeur, utilisation d’une voie de circulation (sanguine ou lymphatique), survie en dehors du site tumoral initial, et enfin développement dans un nouvel organe. Selon la nature de la tumeur initiale, les cellules tumorales iront préférentiellement s’installer dans des sites spécifiques : os, cerveau, poumon…

Pour franchir chacune de ces étapes, les cellules tumorales se modifient au niveau moléculaire et acquièrent de nouvelles propriétés, d’où l’idée d’identifier des caractéristiques liées à cette transformation.

Dans ses précédents travaux, l’équipe de Rosette Lidereau (Inserm 735, laboratoire d’Oncogénétique de l’Institut Curie (Saint-Cloud)) avait identifié une signature composée de 6 gènes, caractéristique des cancers du sein ayant une forte propension à former des métastases dans les poumons. Parmi ces gènes, pourquoi kindlin-1 est-il devenu l’objet de toutes leurs attentions ? « Tout simplement parce qu’il existe un lien réel entre l’expression du gène Kindlin-1 et le développement de métastases pulmonaires chez les patientes atteintes de cancers du sein » explique Keltouma Driouch qui pilote cette étude.

Kindlin-1 pourrait donc servir de marqueur pour identifier les femmes atteintes de cancers du sein et présentant un risque de développer des métastases pulmonaires.

Mais les potentialités de cette découverte ne s’arrêtent pas là. « En éteignant ce gène dans des modèles animaux, nous avons pu bloquer la croissance tumorale et le développement des métastases pulmonaires » ajoute la chercheuse. L’équipe s’est alors penchée sur ses effets au niveau cellulaire. La modification de l’expression de kindlin-1 perturbe la motilité des cellules et donc leur capacité invasive.
« Tout laisse à penser que Kindlin-1 est à la croisée des chemins de plusieurs voies de signalisation et notamment celle régulant le facteur de croissance TGFβ, participant à la transformation tumorale et à son développement » ajoute-t-elle.

Dans les cellules normales, le facteur de croissance TGF-β peut arrêter le cycle cellulaire, stopper la prolifération et induire la mort de la cellule, si celle-ci représente un danger pour ses consoeurs ou l’organisme. Dans les cellules tumorales, les dysfonctionnements de la voie de signalisation font que le facteur TGF-β ne contrôle plus la cellule.

Kindlin-1, en tant que régulateur de la voie de signalisation TGFβ, représente une cible possible pour rétablir son fonctionnement et ainsi bloquer la prolifération des cellules. Au-delà de son rôle diagnostique pour les métastases pulmonaires chez les patients atteints de cancer du sein, Kindlin-1 ouvre une piste potentielle vers une nouvelle thérapie ciblée.

Les traitements « anti-signalisation »
Ces dernières années, le traitement des cancers a connu une évolution majeure avec l’arrivée des traitements dits ciblés. Ils agissent en bloquant l’une des voies de signalisation que les cellules tumorales utilisent pour s’implanter durablement dans les tissus. Ces voies de signalisation commandent la prolifération des cellules, leur mort… à savoir des caractéristiques déréglées dans les cellules tumorales. Il en existe plusieurs, qui sont toutes autant de cibles potentielles pour de futurs traitements. Les premiers traitements « anti-signalisation » ont déjà vu le jour. On peut citer par exemple Herceptin®, Imatinib®, et leur liste augmente rapidement. Ciblant préférentiellement les cellules tumorales, ces traitements sont souvent mieux tolérés que la chimiothérapie conventionnelle. C’est en complétant les connaissances sur la cellule tumorale et ses dérèglements que de nouvelles thérapies ciblées pourront à l’avenir être mises au point.

Inserm Transfert a déposé une demande de brevet sur ces travaux en copropriété avec l’Institut Curie.

Leader dans la prise en charge des cancers du sein, avec près de 6 500 nouvelles patientes chaque année, l’Institut Curie dispose des atouts indispensables pour combattre ce problème de santé publique majeur : recherches de pointe, essais cliniques, soins innovants, prise en charge individualisée et accompagnement à toutes les étapes.
Chercheurs et médecins travaillent chaque jour ensemble pour faire progresser les connaissances, améliorer la précision du diagnostic et proposer des traitements plus ciblés, moins toxiques et donc mieux tolérés.
L’Institut Curie mène pour cela plus de 30 programmes de recherche innovants sur les cancers du sein. Les équipes de l’Institut Curie s’attaquent à tous les aspects de la pathologie mammaire, en incluant les multiples points de vue : génétique, épigénétique, épidémiologique, diagnostique, pronostique, thérapeutique…

Note
(1) Inserm 735, laboratoire d’Oncogénétique de l’Institut Curie (Saint-Cloud)

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