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Mois : octobre 2012

Une nouvelle bactérie pour lutter contre l’inflammation intestinale

Posted on by Priscille Rivière

Nathalie Vergnolle, directrice de recherche à l’Inserm, et son équipe du Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier /CNRS), avec Philippe Langella directeur de recherche à l’INRA et son équipe de l’Institut Micalis et en collaboration avec l’Institut Pasteur, vient de réussir à produire des « bactéries bénéfiques » capables de protéger l’organisme des inflammations intestinales. Cette protection est assurée par une protéine humaine, l’Élafine, introduite artificiellement dans des bactéries de produits laitiers (Lactococcus lactis et Lactobacillus casei). Cette découverte pourrait être utile à terme aux personnes souffrant de maladies inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique (ou colite ulcéreuse).
Ces travaux sont publiés dans la revue Science Translational Medicine du 31 octobre 2012.

En France, près de 200 000 personnes souffrent de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, dites MICI (en particulier la maladie de Crohn et les rectocolites hémorragiques). Et l’incidence de ce type de maladie ne fait que s’accroître (8 000 nouveaux cas diagnostiqués par an). Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes parfois sanglantes ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou  sur ces maladies.

Différentes pistes sont explorées pour expliquer l’origine des MICI parmi lesquelles le rôle des facteurs génétiques ou environnementaux. La flore intestinale semble jouer un rôle important mais mal connu dans l’apparition de l’inflammation. La recherche d’un traitement efficace est également au cœur des investigations.

Les chercheurs se sont intéressés à une protéine humaine, connue pour ses propriétés anti-inflammatoires: l’Élafine. Alors que cette protéine est présente naturellement dans l’intestin pour le protéger des agressions, elle disparait chez les patients souffrant de MICI.

Leur hypothèse ? Délivrer l’Élafine humaine directement dans l’intestin pourrait protéger des agressions inflammatoires et restaurer l’équilibre et les fonctions de l’intestin.

Les scientifiques de l’Inserm et de l’Inra ont conçu, à partir de bactéries non pathogènes, naturellement présentes dans l’intestin et dans la nourriture, des bactéries  modifiées pour produire l’Élafine. Pour cela,  le gène de l’Élafine humaine, isolé en collaboration avec une équipe de l’Institut Pasteur, a été introduit chez Lactococcus lactis et Lactobacillus casei, deux bactéries alimentaires présentes dans les produits laitiers.

Des résultats chez la souris…
Lorsqu’elles sont administrées par voie orale à des souris, ces bactéries recombinantes productrices d’Élafine humaine se retrouvent quelques heures plus tard à la surface de l’intestin où elles délivrent la protéine anti-inflammatoire. Dans différents modèles murins d’inflammation intestinale chronique ou aiguë, le traitement oral par ces bactéries produisant l’Élafine, a considérablement protégé l’intestin et diminué les symptômes inflammatoires.

…et chez l’homme
L’Élafine exprimée par ces bactéries protège aussi des lignées cellulaires intestinales humaines en culture des agressions inflammatoires similaires à celles observées dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’Élafine ainsi produite restaure l’équilibre et les fonctions de la muqueuse intestinale en diminuant l’inflammation et en accélérant la guérison des cellules.

Élafine (en vert) libérée par la bactérie recombinante à la surface du colon d'une souris traitée. En rouge, les cellules épithéliales. En bleu, les noyaux cellulaires.

Élafine (en vert) libérée par la bactérie recombinante à la surface du colon d’une souris traitée. En rouge, les cellules épithéliales. En bleu, les noyaux cellulaires.

JP Motta, C. Deraison, N. Vergnolle, Inserm

Les applications cliniques potentielles
Ces résultats pourraient déboucher sur une application clinique où l’Élafine serait délivrée aux patients atteints de MICI par des bactéries bénéfiques (probiotiques), déjà couramment présentes dans l’alimentation (yaourts, fromages), ce qui protégerait ces patients des symptômes inflammatoires. Selon les chercheurs «  Un tel traitement sécurisé pourrait être utilisé, même à long terme, pour le traitement des maladies inflammatoires. ».

Ces travaux ont fait l’objet d’une protection par le brevet et d’une cession de licence exclusive à un partenaire industriel, gérée par Inserm Transfert.

Le gène HOIL1 à l’origine d’une nouvelle maladie rare

Posted on by Priscille Rivière

La chercheuse Capucine Picard, l’équipe de l’unité Inserm 980 « Génétique Humaine et maladies infectieuses » / Université Paris Descartes dirigée par Jean-Laurent Casanova et des chercheurs d’un laboratoire CNRS / Institut Pasteur dirigé par Alain Israël sont parvenus à identifier le rôle du gène HOIL1 dans le cas de l’association paradoxale d’un déficit immunitaire avec une maladie auto-inflammatoire chronique et un déficit musculaire, chez 3 enfants issus de 2 familles différentes. Cette étude marque encore une fois l’influence de la génétique dans la réponse de l’organisme aux agents infectieux. Ces travaux sont publiés en ligne sur le site de la revue Nature Immunology, depuis le 28 octobre 2012.

© Inserm

Cette discipline qu’est la génétique des maladies infectieuses est née du constat qu’il existe une grande variabilité de résistance aux maladies selon les individus, la même pathologie pouvant être mortelle chez les uns, bénigne ou asymptomatique chez les autres. Il a ainsi été démontré que la prédisposition à une infection est due à des particularités génétiques qui se traduisent par des variations des mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire.

Les 3 enfants, dont 2 suivis dans cette étude et pris en charge à l’hôpital Necker – Enfants malades étaient touchés par 3 pathologies simultanées : des infections invasives bactériennes (pneumocoques ou autres), une maladie auto-inflammatoire (fièvres récurrentes héréditaires) et une amylopectinose (déficit musculaire pouvant atteindre les muscles cardiaques notamment). Le fait que 2 enfants d’une même fratrie soient atteints des mêmes symptômes a attiré l’attention des chercheurs sur l’origine génétique héréditaire de cette maladie.

L’équipe a mené alors des études génétiques poussées leur permettant d’identifier le défaut génétique responsable de ces 3 pathologies observées, à savoir : des mutations du gène HOIL1.

Le défaut complet d’expression de ce gène entraine un fonctionnement défectueux des défenses immunitaires. Néanmoins ce qui rend cette pathologie unique est le fait que selon le type de cellules impliqué dans l’immunité, le défaut génétique ne s’exprime pas de la même manière. D’une part, ce gène muté est responsable d’une trop forte réponse des leucocytes, expliquant la maladie auto-inflammatoire. D’autre part, à l’inverse, ce même défaut génétique provoque un défaut de réponse dans d’autres cellules, expliquant la susceptibilité de ces enfants aux infections bactériennes.

La molécule HOIL1 issue du gène du même nom est responsable d’une instabilité du complexe de molécules LUBAC qui joue un rôle dans la transmission du signal reçu par les cellules immunitaires lors d’une infection. Ces données suggèrent que le défaut génétique de HOIL1 chez l’homme est responsable d’un défaut secondaire du complexe LUBAC, et que LUBAC contrôle la réponse immunitaire différemment selon les types cellulaires.

Ce complexe LUBAC a jusque-là été très étudié chez la souris, mais c’est la première fois que l’on constate chez l’humain cette déficience. Pour le moment, seuls 3 patients en France et en Italie ont été identifiés avec ce  déficit en HOIL-1. La découverte de ce nouveau défaut génétique va peut-être permettre l’identification de nouveaux patients dans d’autres régions du monde.

Du nouveau sur la fonction d’une molécule prometteuse comme cible des traitements anti-cancéreux

Posted on by Priscille Rivière

L’un des défis actuel des traitements contre le cancer est de les adapter au mieux aux  patients : on parle aujourd’hui de traitements personnalisés (qui prennent en compte les profils génétiques, métaboliques). Face à ce besoin croissant de personnalisation, la recherche fondamentale est plus que jamais nécessaire au développement de futurs traitements pertinents. Des chercheurs de l’Inserm et du CNRS au sein de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) et de l’Institut de recherche de l’école de biotechnologie de Strasbourg (Irebs) à Strasbourg se sont intéressés à la PARG, considérée actuellement comme une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des cancers, et ont mis en évidence le rôle de cette molécule dans le contrôle de l’expression des gènes.

Ces résultats sont publiés en ligne le 25 octobre 2012 dans la revue Molecular Cell.

Au cours de leur vie les cellules subissent de nombreux stress. Certains ont pour conséquence d’endommager L’ADN. Les cellules possèdent heureusement plusieurs mécanismes permettant de réparer ces lésions. La cassure des deux brins de l’ADN est l’une des atteintes les plus graves qu’un chromosome puisse subir. La cellule doit absolument réparer cette cassure pour continuer à se diviser. Soit la réparation s’effectue de manière optimale et la cellule reprend son cycle normal de division, soit la lésion n’est pas réparée correctement et va provoquer la mort de la cellule, ou l’apparition d’anomalie pouvant entraîner des cancers.

 

©Inserm

L’un des mécanismes de réparation mis en œuvre est la poly(ADP-ribosyl)ation. Dans ce mécanismes, certaines molécules (les PARP) détectent les cassures de l’ADN et provoquent la synthèse de poly(ADP-riboses) qui se lient aux protéines, initialisant ainsi le système de réparation des lésions. Ce système est donc à la fois salvateur si la réparation se fait correctement mais également néfaste en cas de mauvaise réparation.

Dans le cas d’un cancer, pour être sûr de provoquer la mort de ces cellules, des inhibiteurs de PARP sont actuellement en phase de test clinique comme adjuvants thérapeutiques afin de mieux sensibiliser les cellules cancéreuses à certaines chimiothérapies.

Du côté de la recherche fondamentale, les chercheurs savaient que le mécanisme de la poly(ADP-ribosyl)ation est réversible et finement régulé par la Poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG). PARP et PARG semblent donc constituer un tandem de molécules dédiées au maintien de l’intégrité du génome. Le ciblage de PARG s’avère potentialiser l’action d’agents génotoxiques, faisant de cette molécule une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de certains cancers, au même titre que PARP.

PARG est toutefois une molécule encore peu étudiée mais vu ses liens étroits avec PARP, les chercheurs se sont intéressés de très près à ses fonctions.

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont démontré que PARG, outre son rôle dans la réparation du génome, était impliquée dans la modulation de l’activité transcriptionnelle de la cellule.

Vu l’engouement actuel porté aux inhibiteurs de PARP et de PARG dans le traitement du cancer, il est indispensable de connaître précisément non seulement les fonctions et modes d’action de ces cibles thérapeutiques prometteuses, mais également les conséquences de leur invalidation. Cette étude est la première à mettre en évidence le mécanisme d’action de PARG dans la régulation de l’expression des gènes.

Médicaments psychotropes : consommations et pharmacodépendances

Posted on by Priscille Rivière

Synthèse de l’expertise collective de l’Inserm

Sous le terme de médicaments psychotropes, on désigne les médicaments qui agissent sur l’état du système nerveux central en modifiant certains processus cérébraux. Il s’agit globalement des médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux banals ou graves et dans le cadre du traitement de la douleur.

Du fait de leurs propriétés psychoactives, les médicaments psychotropes peuvent entraîner une dépendance dans un contexte de consommation chronique ou d’abus.

Les médicaments psychotropes sont parfois consommés en dehors de tout contexte médical et peuvent faire l’objet de détournements voire de trafics au même titre que les drogues illicites.

La Mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie (MILDT) a sollicité l’Inserm pour la réalisation d’une expertise collective sur les consommations de médicaments psychotropes, les mésusages et pharmacodépendances associés afin de bénéficier d’un éclairage scientifique sur ces phénomènes assorti de recommandations utiles à l’amélioration des dispositifs réglementaires, de prévention et de soin existant en France.

©M.Depardieu/Inserm

Pour répondre à cette demande, l’Inserm a réuni un groupe pluridisciplinaire de 11 experts dans les champs de l’épidémiologie, la pharmacovigilance, la santé publique, la sociologie, l’anthropologie, la toxicologie, la psychiatrie, la neurobiologie qui ont analysé plus de 1100 publications scientifiques internationales permettant de dresser les principaux constats sur la situation française dans ce domaine.

Vous trouverez dans ce dossier de presse les chiffres sur la consommation des médicaments psychotropes en France, le positionnement de la France par rapport à ses voisins européens et les principales recommandations du groupe d’experts.

Principales classes de médicaments psychotropes

Classe de médicaments psychotropesFamille (exemples)Molécule (exemples)
Anxiolytiques ou tranquillisantsBenzodiazépinesDiazépam, bromazépam
 AntihistaminiquesHydroxyzine
 CarbamatesMéprobamate
Hypnotiques ou somnifèresBenzodiazépinesFlunitrazépam, nitrazépam
 Apparentés des benzodiazépinesZolpidem, zopiclone
Neuroleptiques ou antipsychotiquesNeuroleptiques typiquesChlorpromazine, halopéridol
 Neuroleptiques atypiquesOlanzapine, rispéridone
AntidépresseursInhibiteurs de la recapture de la sérotonineFluoxétine
 Inhibiteurs de la recapture de la noradrénalineTrimipramine, miansérine
 Inhibiteurs du catabolisme de la sérotonine (IMAO)Moclobémide
Thymorégulateurs Carbonate de lithium
PsychostimulantsSympathomimétiquesMéthylphénidate
Analgésiques opiacésAlcaloïdes de l’opiumSulfate de morphine
Médicaments de substitution aux opiacésMorphinomimétiquesBuprénorphine haut dosage (BHD), méthadone

Qu’est-ce que l’expertise collective de l’Inserm ?

L’expertise collective est une mission de l’Inserm depuis 1994. Plus de soixante dix expertises collectives ont été réalisées dans de nombreux domaines de la santé. L’Expertise collective Inserm apporte un éclairage scientifique sur un sujet donné dans le domaine de la santé à partir de l’analyse critique et de la synthèse de la littérature scientifique internationale. Elle est réalisée à la demande d’institutions souhaitant disposer des données récentes issues de la recherche, utiles à leurs processus décisionnels en matière de politique publique. L’expertise doit être considérée comme une étape initiale nécessaire pour aboutir, à terme, aux prises de décision. Pour répondre à la question posée, l’Inserm réunit un groupe pluridisciplinaire d’experts reconnus composé de scientifiques et de médecins. Ces experts rassemblent, analysent les publications scientifiques et en font une synthèse. Des «lignes forces» sont dégagées et des recommandations parfois élaborées. Les conclusions apportées par les travaux d’expertise collective contribuent au débat des professionnels concernés et au débat de société.

TIM et TAM, 2 portes d’entrée du virus de la Dengue dans la cellule

Posted on by Priscille Rivière

Une étude conduite par l’équipe d’Ali Amara au sein de l’Unité mixte Inserm/CNRS-Université Paris Diderot « Pathologie et virologie moléculaire », à l’Hôpital Saint-Louis, à Paris, en collaboration avec des équipes de l’Institut Pasteur Paris et du Salk Institute à San Diego a permis d’identifier deux familles de récepteurs qui jouent un rôle important dans l’entrée du virus de la dengue dans les cellules. En montrant qu’il est possible d’inhiber in vitro l’infection virale en bloquant la liaison du virus sur ces récepteurs, les chercheurs ouvrent la voie à la possibilité d’une nouvelle stratégie antivirale. Ces travaux, sont publiés online sur le site de la revue Cell Host & Microbe le 18 octobre 2012.

Le virus de la dengue (VD), qui circule sous quatre formes différentes (quatre sérotypes), est transmis à l’homme par des moustiques. Il constitue un problème majeur de santé publique. Dans le monde, deux milliards de personnes sont exposées au risque d’infection et 50 millions de cas de dengue sont recensés par l’OMS chaque année. L’infection souvent asymptomatique ou s’apparentant à un état grippal peut conduire, dans ses formes sévères, à des fièvres hémorragiques fatales. Il n’existe pas actuellement de vaccin préventif ou de traitements antiviraux efficaces contre les quatre sérotypes du VD. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques reste donc un enjeu important.

L’équipe dirigée par Ali Amara a réalisé un criblage génétique pour identifier des récepteurs cellulaires utilisés par le VD pour pénétrer dans les cellules cibles[1].Les chercheurs ont déterminé le rôle important que jouent les récepteurs TIM (TIM-1, 3, 4) et TAM (AXL et TYRO-3) dans le processus d’entrée des quatre sérotypes du VD.

Exemple de reconnaissance directe et indirecte du virus de la dengue par les récepteurs TIM et TAM

©Cell Host & Microbe – Ali Amara

En effet, l’équipe d’Ali Amara a réussi à montrer que l’expression de ces 2 familles de récepteurs rend les cellules  plus facilement infectables. De plus, les chercheurs ont observé que des anticorps ou des RNA interférents ciblant les molécules TIM et TAM réduisaient considérablement l’infection des cellules cibles par le VD.

Les TIM et TAM appartiennent à deux familles distinctes de récepteurs transmembranaires qui interagissent directement (TIM) ou indirectement (TAM) avec la phosphatidylserine, un signal de type « mange moi » permettant la phagocytose et l’élimination des cellules apoptotiques. De façon inattendue, les travaux des chercheurs de l’Inserm ont montré que la phosphatidylserine était abondamment exprimée à la surface des particules virales, et que sa reconnaissance par les récepteurs TIM et TAM est essentielle à l’infection des cellules cibles.


Répresentation schématique du signal de type « mange moi » permettant la phagocytose et l’élimination des cellules apoptotiques

©Cell Host & Microbe – Ali Amara

Ces résultats contribuent à élucider la première étape clé du cycle infectieux du VD, et mettent en évidence un nouveau mécanisme d’entrée du VD par mimétisme des fonctions biologiques impliquées dans l’élimination des cellules apoptotiques. La découverte de ces nouveaux récepteurs ouvre également la voie à de nouvelles stratégies antivirales ciblées sur le blocage de la liaison du VD sur les TIM et TAM.

Ces travaux de recherche ont fait l’objet d’une protection par dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert. 

[1] A ce jour, uniquement les récepteurs DC-SIGN et son homologue L-SIGN sont connus pour exercer un rôle actif dans le processus d’entrée du VD dans les cellules cibles

Amazing Science*, une exposition « pulp » et scientifique

Posted on by Priscille Rivière

*Amazing Science : science étonnante, inouïe, stupéfiante, incroyable, ahurissante, épatante, fascinante…

En clin d’œil à la culture SF des magazines américains des années 30, l’Inserm et le CEA proposent à travers l’exposition Amazing Science une exploration en territoire inconnu, à la frontière entre la culture pulp, de la science-fiction et de la recherche scientifique.

Présentée pour la première fois à l’édition 2012 des Utopiales de Nantes, cette nouvelle exposition invite le public à plonger dans les mystères du vivant, de la matière ou de l’univers. Découvrir et comprendre en se divertissant, expliquer et transmettre en se métamorphosant : tel est le double défi que se propose de relever l’exposition Amazing Science.

Réinventer les Amazing Stories

L’Inserm et le CEA poursuivent à travers l’exposition Amazing Science l’aventure des Amazing Stories, ce magazine américain de science-fiction paru en 1926. À l’époque, la publication dirigée par Hugo Gernsback enchantait ses lecteurs avec des « romances scientifiques » accompagnées d’un graphisme choc, aux couleurs vives, aux typographies frappantes et aux perspectives mystérieuses.

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Inaugurée le 7 novembre 2012, l’exposition Amazing Science    présentera un détournement des couvertures de ces magazines. La science-fiction du XXe siècle se trouve réinventée par la science du XXIe siècle. L’écrivain Claude Ecken, auteur de science-fiction, scénariste de BD, critique littéraire, animateur et lecteur public[1], prendra part à ce détournement en faisant revivre ces « romances scientifiques » par de courtes nouvelles de science-fiction formant un parcours littéraire de 26 tableaux.

Science et culture pulp

Comme le rappelle Marc Atallah, Directeur de la Maison d’Ailleurs, « le terme « pulp » (ou « pulp magazine ») regroupe l’ensemble de ces publications bon marché, imprimées sur du papier de mauvaise qualité aux Etats-Unis durant la première moitié du XXe siècle. »

L’exposition réinvestit l’esthétique « pulp » en mêlant la recherche scientifique, la création littéraire et la culture populaire.

De l’infiniment petit à l’infiniment grand, les domaines les plus avancés de la science sont aujourd’hui le territoire de rencontres inattendues avec le réel et l’imaginaire. Chaque panneau de l’exposition assemble des visuels scientifiques autour d’une thématique spécifique  de recherche.

« L’exposition Amazing Science a pour ambition de faire découvrir la recherche scientifique en cassant – par des codes culturels originaux – l’image d’une science parfois peu accessible et en investissant les territoires de l’imaginaire populaire », explique Claire Lissalde, chef de projet et responsable du pôle audiovisuel de l’Inserm.

L’Inserm inaugure le 7 novembre 2012 un musée virtuel pour valoriser sur le web cette exposition

À l’occasion de l’exposition « Amazing Science *» une exposition Pulp et scientifique, clin d’œil à la culture SF, coproduite par l’Inserm et le CEA et visible pour la 1ère fois à Nantes au festival de Science Fiction, un dispositif digital d’un nouveau genre est mis en place pour valoriser le contenu de cette exposition : un musée entièrement virtuel. Ce musée d’un nouveau genre sera inauguré le 7 novembre 2012 et accueillera à terme les précédentes expositions produites par l’Inserm.

Ce musée virtuel, situé dans un vaisseau spatial modélisé en 3D présentera l’ensemble des contenus de l’exposition « Amazing Science » à travers un parcours ludique, immersif et interactif. Depuis son ordinateur, sa tablette ou son smartphone, le visiteur aura accès aux salles de ce musée particulier. Il pourra alors admirer les tableaux, lire et entendre les textes et les contenus multimédias. Et retrouver des références à des classiques des films de science-fiction insérées dans les différentes salles.

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En attendant l’ouverture du musée, découvrez cet univers grâce à la bande annonce
Présentée pour la première fois à l’édition 2012 des Utopiales de Nantes, « Amazing Science  » invite le public à plonger dans les mystères du vivant, de la matière ou de l’univers. Ce musée permet de la voir ou de la revoir à tout moment !

Pour faire de la science un véritable objet culturel, le musée ouvrira de nouvelles salles dans les prochains mois.

L’intégralité du musée virtuel sera accessible à l’adresse suivante : www.musee.inserm.fr, le 7 novembre 2012.

Amazing Science, une exposition conçue et réalisée par les directions de la communication de l’Inserm et du CEA

Photos scientifiques de la banque d’images Serimedis* de l’Inserm et de la photothèque du CEA.

*Serimedis est une banque d’images de l’Inserm ouverte à tous les publics et accessible en ligne sur le site: www.serimedis.fr. Le catalogue contient plus de 14000 photographies et 1500 vidéos.

Chef de projet, Claire Lissalde, responsable du pôle audiovisuel de l’Inserm
Coordination pour le CEA, Florence Klotz
Sur une idée originale d’Eric Dehausse, iconographe de l’Inserm
Relecture, Maryse Cournut de l’Inserm
Nouvelles écrites par Claude Ecken
Direction artistique, Alexandre Cheyrou
Rédaction scientifique, Charles Muller

[1] Mission Caladan (Editions Le Pommier 2010)
Au réveil il était midi (L’Atalante 2012)
Femtopetas (A paraitre chez Bélial)

Optimiser les soins intensifs aux prématurés : une démarche collaborative européenne

Posted on by Priscille Rivière

« Des soins intensifs périnatals efficaces en Europe : traduire les connaissances en pratiques fondées sur les preuves » tel est le thème réunissant les 12 institutions partenaires d’EPICE – Effective Perinatal Intensive Care in Europe – projet européen financé par le 7ème Programme-Cadre « Santé » et coordonné par l’Inserm. Ce rendez-vous organisé à Paris, la semaine prochaine, sera l’occasion de la présentation de l’étude de cohorte de plus de 8 000 nourrissons prématurés. Retour sur les premiers résultats issus de ce projet démarré en 2011.

Vers des changements de pratiques dans les unités de néonatalogie

Le projet EPICE, démarré il y a 18 mois, vise à recueillir des données issues de 19 régions européennes (en orange sur la carte) et à analyser les facteurs qui favorisent l’utilisation de pratiques médicales fondées sur les preuves scientifiques pour la prise en charge des grands prématurés.

©EPICE

 « La nécessité de mettre en place un projet de recherche européen est née du constat que les taux de mortalité et de morbidité chez les grands prématurés varient d’un facteur supérieur à deux selon les régions européennes » explique Jennifer Zeitlin, coordinatrice du projet EPICE et chargée de recherche à l’Inserm (Unité 953 « Recherche épidémiologique en santé périnatale et santé des femmes et des enfants »).

Les enfants grands prématurés nés avant 32 semaines d’âge gestationnel (8ème mois de grossesse) représentent 1 à 2% de la totalité des naissances. Ces enfants ont un risque plus élevé de mortalité et de troubles neurologiques à long terme que les enfants nés à terme.

Le projet EPICE a donc pour objectif d’améliorer la survie et la santé à long terme des grands prématurés en s’assurant que les connaissances médicales soient traduites en soins périnatals efficaces. Le projet EPICE cherche à aller au-delà des connaissances actuelles en fournissant des stratégies d’intervention pour obtenir un changement des pratiques médicales qui sont fondées sur les preuves dans la prise en charge des grands prématurés.

Il en découlera également une base méthodologique et conceptuelle pour les futurs travaux scientifiques sur l’efficacité des stratégies d’intervention.

Un mode opératoire utilisant la médecine fondée sur les preuves

Promouvoir l’utilisation des recommandations cliniques fondées sur les preuves est une approche prometteuse et efficace pour améliorer la qualité des soins. Les chercheurs du projet EPICE étudient un large éventail d’interventions afin de mesurer leur utilisation et les facteurs favorisant leur diffusion dans la pratique clinique courante.

« Le but est d’apprendre de l’expérience des unités néonatales les plus performantes d’Europe et d’utiliser ces connaissances pour améliorer les soins offerts aux grands prématurés »

explique Jennifer Zeitlin.

19 interventions médicales pertinentes ont été choisies en fonction de leur importance clinique, de la solidité des preuves, de la faisabilité de la collecte de données. Les interventions étudiées concernent par exemple :

– l’utilisation des corticostéroïdes prénatals pour la maturation des poumons avant un accouchement très prématuré,

– le transfert des femmes enceintes dans des centres spécialisés incluant une réanimation néonatale (maternités de niveau 3) avant l’accouchement,

– la limitation du recours aux corticostéroïdes postnatals.

– la promotion de l’allaitement.

Depuis mars 2011, deux études épidémiologiques sont menées en parallèle : la première est la création d’une cohorte de plus de 8 000 nourrissons grands prématurés (entre 180 et 1500 inclusions par pays) et la seconde recense les protocoles et l’organisation des soins dans les maternités et les unités de néonatologie qui prennent en charge ces mêmes enfants.

– La cohorte fournira des données sur la prise en charge des enfants grands prématurés et les pathologies qu’ils ont présentées, de la naissance à la sortie de l’hôpital. Ce recueil sera complété par des informations sur leur santé et leur développement à 2 ans, recueillies auprès des familles par questionnaire.

– Les questionnaires auprès des équipes médicales dans 261 maternités et unités néonatales recueillent des données sur les caractéristiques des unités, leur organisation et les politiques d’utilisation de certaines interventions et procédures.

L’équipe multidisciplinaire du projet apporte à la fois une expertise en obstétrique, en médicine néonatale, en épidémiologie et en recherche sur les services de santé. Ainsi, le projet renforce la coopération et l’excellence en Europe en rassemblant des initiatives de recherche nationales.

En quoi la médecine fondée sur les preuves est-elle nécessaire ?

La médecine fondée sur les preuves (« evidence-based medicine ») améliore la qualité des soins. Elle est définie en fonction de la robustesse des preuves vis-à-vis des bienfaits d’une pratique, de ses avantages et des éventuels risques des traitements. Elle permet aux professionnels de santé de choisir des traitements et des pratiques ayant fait preuve de leur efficacité clinique.

* Pour en savoir plus

EPICE www.epiceproject.eu 

Des soins intensifs périnatals efficaces en Europe : traduire les connaissances en médecine fondée sur les preuves

Le projet EPICE est consacré aux pratiques médicales apportées aux grands prématurés nés avant 32 semaines de gestation, dans onze pays européens. Le but du projet est d’évaluer les pratiques et d’en tirer des améliorations de soins, car ces enfants courent un plus grand risque de mortalité et de troubles neurologiques à long terme que les enfants nés à terme.

EPICE a démarré en 2011 et est soutenu par l’Union Européenne (PC7) pendant 5 ans. Il est coordonné par l’Inserm, comme 27 autres projets « santé » européens. Le projet implique 12 partenaires et 6 partenaires associés, basés dans 11 pays européens :

Les 12 partenaires :

Inserm (coordinateur), France
SPE, Belgique
Hvidore Hospital, Danemark
Universitas Tartuensis, Estonie
Philipps Universität Marburg, Allemagne
Bambino Gesu Ospedale Pediatrico, Italie
Laziosanita Agenzia Di Sanita Pubblica, Italie
Radboud University Nijmegen Medical Centre, Pays Bas
Poznan University of Medical Sciences, Pologne
U.Porto, Portugal
University of Leicester, Royaume-Uni
Karolinska Institutet, Suède

EPICE en France

Le projet EPICE en France fait partie de l’étude nationale EPIPAGE 2 (étude épidémiologique sur les petits âges gestationnels) qui constitue une cohorte des enfants grands prématurés mise en place en 2011 dans les 22 régions de France métropolitaine et les DOM. L’étude permettra de suivre plus de 4 000 enfants prématurés jusqu’à l’âge de 11-12 ans. Trois régions françaises, l’Ile-de-France, le Nord-Pas-de-Calais et la Bourgogne, participent à l’EPICE.

Ce projet est mené par l’unité Inserm 953 (« Recherche épidémiologique en santé périnatale et dans té des femmes et des enfants ») en collaboration avec l’équipe 2, de l’UMRS 1027, dirigée par le Dr Catherine Arnaud (Epidémiologie périnatale, handicap de l’enfant et santé des adolescents),  et les équipes cliniques et de recherche des régions participantes.

Pour plus d’information sur cette étude : www.epipage2.inserm.fr (investigateur principal : Pierre-Yves Ancel, Inserm U953)

Inserm 

Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la recherche et du ministère de la Santé.

Ses chercheurs ont pour vocation l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares, à travers leurs travaux de recherches biologiques, médicales et en santé des populations.

Avec un budget 2011 de 905 M€, l’Inserm soutient quelque 300 laboratoires répartis sur le territoire français. L’ensemble des équipes regroupe près de 13 000 chercheurs, ingénieurs, techniciens, gestionnaires…

L’Inserm est membre de l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé, fondée en avril 2009 avec le CNRS, le CEA, l’Inra, l’Inria, l’IRD, l’Institut Pasteur, la Conférence des Présidents d’Université (CPU) et la Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires. Cette alliance s’inscrit dans la politique de réforme du système de recherche visant à mieux coordonner le rôle des différents acteurs et à renforcer la position de la recherche française dans ce secteur par une programmation concertée.

L’Inserm est le premier porteur de projets européens « Santé » avec 28 projets coordonnés par l’institut dans le cadre PC7.

Infertilité : comment restaurer l’ovulation ?

Posted on by Priscille Rivière

Il est bien établi que l’allaitement chez la femme entraîne à la fois une augmentation de la sécrétion de l’hormone prolactine et inhibe les capacités d’une femme à ovuler. Ceci empêche la survenue d’une nouvelle grossesse trop précoce ce qui a fait que l’allaitement a été utilisé comme méthode contraceptive par le passé. A côté de cet état physiologique, il existe de nombreuses situations pathologiques où la prolactine augmente. L’une des plus fréquentes sont des tumeurs qui entrainent une trop forte sécrétion de cette hormone. Chez ces femmes existe une infertilité chronique par anovulation. Les travaux des chercheurs de l’Inserm (Unité 693 «Récepteurs stéroïdiens : physiopathologie endocrinienne et métabolique ») ont permis de découvrir le mécanisme intime des altérations de l’hyperprolactinémie sur la reproduction chez la souris.
Ces travaux sont publiés dans JCI

Les hyperprolactinémies sont une cause majeure d’anovulation, et responsables de troubles des règles et d’infertilité.

Toutefois, les mécanismes à l’origine de cette pathologie n’étaient pas finement connus. On savait seulement que l’élévation de la prolactine entrainait chez la femme une perturbation d’une des hormones les plus importantes dans la reproduction et la fertilité : la GnRH[1].

Cet effet inhibiteur de la prolactine sur les neurones à GnRH n’était pas compris car ces neurones dans leur grande majorité n’exprimaient pas le récepteur de la prolactine.

Les chercheurs ont alors émis une autre hypothèse : celle d’une action indirecte via d’autres molécules.

L’équipe de Jacques Young et de Nadine Binart à l’unité Inserm 693 « Récepteurs stéroïdiens : physiopathologie endocrinienne et métabolique »  à l’hôpital de Bicêtre a mis en évidence un effet indirect de la prolactine sur la GnRH. Ils ont démontré, en utilisant un modèle de souris de la maladie, que la prolactine inhibe en fait la sécrétion de neurones situés en amont des neurones à GnRH et essentiels à leur fonctionnement. Ces neurones, sécrètent un neuro-hormone appelée kisspeptine.

La Kisspeptine, clé de l’infertilité ?

Chez ces souris, l’hyperprolactinémie inhibe directement la sécrétion de kisspeptine et par ce fait empêche la sécrétion de GnRH et la cyclicité ovarienne. L’administration de kisspeptine permet quant à elle de rétablir la libération de GnRH et le fonctionnement cyclique des ovaires et l’ovulation malgré l’hyperprolactinémie.

Retentissement de l’hyperprolactinémie sur le cycle ovulatoire

Retentissement de l’hyperprolactinémie sur le cycle ovulatoire

©J Young/Inserm

Il s’agit là à la fois d’une découverte physiopathologique expliquant pour la première fois le lien entre l’infertilité et l’hyperprolactinémie et d’autre part une approche permettant une ouverture thérapeutique originale.

Des études sont en cours pour valider le concept chez la femme ce qui permettra de proposer une alternative thérapeutique quand il existe une résistance aux médicaments actuels.

Woman holding a positive pregnancy test against white background

©fotolia

[1] La GnRH est une l’hormone hypothalamique secrétée de façon pulsatile. Elle régule ce que l’on appelle les gonadotrophines hypophysaires LH et FSH qui permettent un fonctionnement cyclique ovarien.

Un test automatisé pour évaluer la migration cellulaire et l’efficacité de nouvelles molécules anticancéreuses

Posted on by Priscille Rivière

Des physiciens et des biologistes du CNRS, de l’UPMC, de l’Inserm et de l’Institut Curie viennent de mettre au point une méthodologie pour automatiser l’analyse de la migration cellulaire. Les biologistes développent en effet de nombreuses molécules pour enrayer la progression tumorale. Ensuite pour les évaluer, ils observent leurs effets sur des populations de cellules. Une opération jusqu’à présent manuelle, fastidieuse, longue et source d’erreurs.

Avec cette nouvelle méthodologie, empruntée à la physique et présentée dans Nature Methods du 14 octobre 2012, les physiciens proposent en libre accès à la communauté scientifique, un test fiable, facile, rapide et plus pointu afin d’accélérer la découverte de nouvelles molécules empêchant l’envahissement tumoral.

A l’heure où la biologie génère des masses de données de plus en plus importantes en raison du passage au haut débit des techniques d’analyse, le développement d’outils fiables et rapides pour décrypter ces résultats est primordial. L’équipe de Pascal Silberzan[1], en collaboration avec l’équipe de Jacques Camonis[2], vient de mettre au point un logiciel totalement innovant pour analyser la migration cellulaire. Un sujet crucial puisque c’est ainsi que l’efficacité de certains traitements contre le cancer est évaluée au niveau cellulaire. En effet, l’un des défis de la cancérologie reste de découvrir des molécules qui bloquent la progression tumorale. D’où la recherche de substances chimiques pouvant arrêter la migration cellulaire.

Pour tester l’efficacité d’une molécule donnée, les chercheurs étudient son action sur un ensemble de cellules. Comment ? En filmant en présence de cette molécule, la recolonisation d’une surface par migration cellulaire suite à une « blessure », une sorte de coupure effectuée au sein d’un film de cellules. Le problème majeur de cette méthode est que les chercheurs doivent analyser manuellement des centaines de films et y suivre des dizaines de cellules pour identifier les molécules les plus actives. Un travail fastidieux, long et source d’erreurs. S’inspirant de l’hydrodynamique, l’équipe de Pascal Silberzan, physicien d’origine, vient de mettre au point une méthodologie fiable, quantitative et objective pour analyser ces films de manière automatisé. « Avec cette méthode, les cellules sont désormais toutes prises en compte lors de l’analyse des films, explique Jacques Camonis, alors que manuellement, il n’était possible de suivre que les cellules se trouvant au « bord » de la blessure ». Comparé avec les techniques manuelles, ce logiciel – que les chercheurs ont choisi de mettre en libre accès pour l’ensemble de la communauté scientifique – apporte gain de temps, fiabilité mais aussi des données plus complètes.

« Cette idée est née d’une discussion avec le biologiste Jacques Camonis » raconte Pascal Silberzan.

« L’exposé des techniques d’analyse que son équipe utilisait nous a incités à transposer des méthodes d’analyses radicalement différentes utilisées habituellement en physique des fluides ». Il ne restait plus qu’à les développer et les valider pour les besoins des biologistes. C’est désormais chose faite.

La solution à un problème de biologie est donc venue de la physique, d’où l’importance de la multidisciplinarité inscrite historiquement dans la culture de l’Institut Curie. Dans la lourde tâche consistant à mieux comprendre le développement tumoral, les biologistes sont épaulés par des physiciens, des chimistes, des mathématiciens. Le croisement des compétences permet à la fois de mettre au point les outils nécessaires au décryptage des processus tumoraux en produisant des méthodes d’analyse novatrices.

Comment les cellules migrent pour combler une brèche 

Pour évaluer les capacités migratoires des cellules, les chercheurs les observent lorsqu’elles recolonisent une brèche qu’ils ont eux-mêmes créée. Ici, chaque image a été prise à 5h d’intervalle. C’est à partir de ces films que les chercheurs étudient l’efficacité des molécules anticancéreuses sur la migration des cellules.

Taille d’une image : 1.68 mm

©Maxime Deforet, Maria Carla Parrini / Institut Curie

[1] Pascal Silberzan est directeur de recherche CNRS et chef d’équipe dans l’unité PhysicoChimie Curie – Institut Curie/CNRS UMR 168/UPMC

[2] Jacques Camonis est directeur de recherche Inserm et chef d’équipe dans l’unité Génétique et biologie des cancers – Institut Curie / Inserm U830

Mise au point de deux tests de diagnostic rapide de résistance aux antibiotiques

Posted on by Priscille Rivière

Deux tests de diagnostic rapide de multirésistance aux antibiotiques de spectre large viennent d’être mise au point par l’Unité Inserm 914 « Résistances émergentes aux antibiotiques » (hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre) dirigée par le Pr Patrice Nordmann. Ces tests permettent en moins de 2 heures d’identifier certaines bactéries qui résistent aux antibiotiques les plus fréquentes et les plus importants en clinique.  Les bactéries cibles sont en particulier les entérobactéries (comme E. coli) responsables d’infections. Une utilisation à l’échelle mondiale de ces tests extrêmement performants (excellente sensibilité et spécificité) permettra une adaptation individuelle des traitements antibiotiques et un meilleur contrôle de la diffusion des résistances aux antibiotiques notamment en milieu hospitalier.

Ces travaux ont été publiés en septembre dans deux revues internationales : Emerging Infectious diseases  et  The Journal of Clinical Microbiology.

Ces tests diagnostiques vont permettre une identification rapide de certains bactéries résistantes aux antibiotiques et donc :

  • d’adapter au mieux les traitements pour les patients infectés
  • d’éviter l’usage inapproprié de certains antibiotiques et donc d’éviter l’usage trop fréquent de certains antibiotiques à spectre large
  • d’isoler les malades porteurs de ces bactéries résistantes pour éviter le développement d’épidémies hospitalières

Les bactéries semblent toujours plus nombreuses à émerger, responsables d’épidémies qui dépassent les frontières. Les chercheurs s’accordent sur le fait que ce n’est pas leur nombre qui est en cause mais bien leur résistance de plus en plus forte aux antibiotiques. La situation est particulièrement dramatique pour certaines espèces de bactéries, les bacilles à Gram négatif comme les entérobactéries[1].

Une situation inquiétante pour les infections banales comme pour les traitements plus lourds

Alors que certains antibiotiques comme les céphalosporines à large spectre et les carbapénèmes étaient réservés aux situations les plus graves, ils peuvent être désormais totalement inactifs à l’encontre de certaines souches bactériennes pour lesquelles il n’y a, par conséquent, plus d’antibiotique efficace. De ce fait, on voit déjà survenir des échecs thérapeutiques au cours de traitements d’infections de ville assez banales, comme des infections urinaires ou des infections intra-abdominales. Ces échecs menacent la vie des patients.

On estime à 25 000 le nombre de morts, chaque année, associé à des multirésistances aux antibiotiques en Europe.

© Fotolia

Le développement de ces résistances aux antibiotiques risque de surcroit  de compromettre tout un pan de la médecine actuelle qui nécessite l’usage d’antibiotiques efficaces (greffes, chirurgie lourde, réanimation…).

L’importation non détectée de souches multirésistantes en provenance de pays étrangers risque d’autre part d’accélérer considérablement la diffusion de ces phénomènes de multirésistances.

Deux tests ultra rapides : du rouge au jaune

Pour tenter de freiner ces résistances de plus en plus importantes, les chercheurs de l’Inserm ont mis au point un système de détection rapide des deux enzymes responsables  de la résistance des bactéries à deux classes d’antibiotiques très fréquentes : les céphalosporines de spectre large et les carbapénèmes.

Dans ces tests, la présence d’une enzyme signe la présence d’une bactérie résistante.

Ces tests (Carba NP test et ESBL NDP test) sont fondés sur les propriétés d’acidification générés par l’activité des enzymes (ß-lactamases et les carbapénèmases) en présence de l’antibiotique. Si l’une de ces enzymes est présente, le milieu s’acidifie et l’indicateur d’acidité (pH) vire de la couleur rouge à jaune

(Figure, le Carba NP test)

A l’heure actuelle, ces tests peuvent être réalisés à partir de bactéries isolées dans les urines lors d’une infection déclarée ou à partir des bactéries présentes dans les selles. Le résultat est obtenu en moins de 2 h (versus de 24 à 72 h actuellement avec d’autres techniques). Ces tests sont par ailleurs d’une extrême sensibilité et d’une haute fiabilité (100%. Ils sont totalement inoffensifs car réalisés sur les bactéries isolées des patients ou sur les produits biologiques (urines…).

Patrice Nordmann, directeur de recherche Inserm et principal auteur de ce travail précise qu’

« une évaluation de ces tests est en cours pour apprécier leur sensibilité directement à partir de sites infectés comme le sang ou les urines. »

L’invention de ces deux tests est une contribution importante à lutte contre l’émergence des résistances aux antibiotiques. Ces tests vont permettre, de façon simple et peu onéreuse une détection très rapide des résistances aux antibiotiques les plus importantes actuellement en médecine humaine et contribueront à en limiter leur diffusion internationale.

Pour Patrice Nordmann « On peut ainsi espérer, notamment dans de nombreux pays occidentaux n’étant pas encore en situation d’endémie pour ces multi résistances (France notamment) de réussir à préserver dans une certaine mesure l’efficacité des céphalosporines de spectre large et des carbapénèmes, antibiotiques dits de dernier recours.»

Appliqués au lit du malade ces tests permettront une optimisation de l’antibiothérapie et ceci en particulier dans les pays en voie de développement où les taux de résistance sont très élevés.

Ces tests ont fait l’objet de deux dépôts de brevets internationaux auprès d’Inserm Transfert.

[1] Les entérobactéries dont fait partie E. coli sont des hôtes habituels de l’intestin de l’homme. Du fait de la proximité des appareils urinaires et digestifs ; les infections urinaires et digestives à ces germes  sont les plus fréquentes.

 

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