Certaines cellules de notre corps ont besoin d’augmenter régulièrement leur surface pour pouvoir exercer leurs fonctions. C’est le cas des neurones dont la surface de la membrane cellulaire augmente de 20% par jour au cours du développement. Lorsque les neurones sont matures, leur surface membranaire atteint 250000 µm² ce qui donne un total de 25000 m², soit 4 terrains de football pour tous les neurones du cerveau, salors qu’elle est initialement de ~1256 μm², soit une augmentation de 200 fois. 

Dans une étude publiée dans la revue Nature Cell Biology le 6 avril 2014, Thierry Galli, directeur de recherche Inserm et ses collaborateurs [1] révèlent un nouveau mécanisme qui participe à la croissance de la membrane des cellules.

Jusqu’à présent, on savait que des vésicules de sécrétion venaient ajouter de la membrane à la membrane cellulaire existante, la faisant ainsi croître. Cette sécrétion implique des protéines spécifiques appelées « SNARE », dont la découverte a valu à Thomas Südhof,  James E Rothman, et Randy Schekman le prix Nobel de Physiologie et Médecine en 2013.

L’équipe de recherche de l’Inserm s’est alors penchée sur les protéines SNARE chez la souris en étudiant les extrémités des neurones en croissance, les axones. Les chercheurs ont identifié une protéine particulière « Sec22 », initialement identifiée chez la levure par Randy Schekman.

« Il s’avère que la protéine « Sec22″ participe activement à la croissance cellulaire en formant des ponts au sein de la cellule dont on pense qu’ils permettent l’acheminement de la matière nécessaire à la croissance de sa membrane », explique Thierry Galli, directeur de recherche Inserm.

Ces ponts entre le réticulum endoplasmique et la membrane plasmique sans fusion des membranes favoriseraient le passage des lipides synthétisés dans le réticulum endoplasmique vers la surface cellulaire.

« Il est tout fait envisageable que ce nouveau mécanisme pour la croissance cellulaire prévale dans les cellules qui se divisent rapidement comme les cellules cancéreuses. » conclut-il.

Transports vésiculaires spécifiques dans les neurones d’hippocampe de rat après 3 jours de culture. (En rouge, protéines SNARE)
© Inserm/Burgo, Andrea

Grâce à un simple cheveu, des chercheurs de l’Inserm (dirigés par Daniel Aberdam, Unité Inserm 976 «Dermato-Oncologie, immunologie et cellules souches») en collaboration avec une équipe israélienne du Technion ont réussi à mettre au point un modèle original de cellules souches iPS[1] pour mieux comprendre la schizophrénie. Ce « retour en arrière » du cheveu à la cellule souche, a permis de conserver l’empreinte éventuelle des défauts cellulaires des patients schizophrènes et de remonter à leurs origines. Lorsque ces cellules iPS sont ensuite retransformées en neurones, un défaut très précoce de maturation et de connexion entre les neurones notamment dopaminergiques associé à une perturbation mitochondriale a été mis en évidence.

La schizophrénie est une pathologie mentale multifactorielle qui altère en autres la fonction et l’interconnexion des neurones dopaminergiques et glutaminergiques, ainsi que leur activité mitochondriale. Une des hypothèses dominantes suggère qu’un des facteurs déclenchant de la schizophrénie serait un trouble maternel (stress, infection) au cours du premier trimestre de la grossesse, lors de la formation du neuroectoderme, tissu embryonnaire à l’origine des cellules du cerveau et de la peau.

Pour vérifier ces deux hypothèses et mettre au point un modèle cellulaire capable de cribler de nouvelles molécules médicamenteuses, l’idée des chercheurs a été de transformer des cellules de cheveux de patients en cellules pluripotentes induites ou iPSC (c’est-à-dire des cellules immatures capables de redonner n’importe quelle sorte de cellules de l’organisme en culture), puis de les différencier en neurones.

L’hypothèse était que les cellules de cheveux ont une même origine neuroectodermale que les neurones et qu’ainsi d’éventuels défauts acquis au cours du développement du neuroectoderme seraient préservés.

Pour cela, des cellules de cheveux de trois patients atteints de schizophrénie et de deux patients sains ont été reprogrammées en souches pluripotentes induites.

« Le cheveu a été choisi pour sa facilité de prélèvement et parce que les kératinocytes folliculaires présentent une origine commune avec les neurones. » précise Daniel Aberdam

Une fois ces cellules IPS obtenues, les chercheurs les ont donc poussées à devenir soit des neurones spécialisés dans la transmission des informations via la dopamine soit via le glutamate. D’après leurs observations, les neurones dopaminergiques ont montré une capacité sévèrement détériorée à terminer leur différenciation, tandis que les cellules glutaminergiques n’ont pas pu arriver à maturité.

De plus, les chercheurs montrent que la sensibilité des mitochondries à la dopamine est perturbée chez les patients, ce qui entraîne une fonction respiratoire altérée des neurones dopaminergiques et glutaminergiques.

Ces données montrent que le modèle cellulaire, même s’il ne mime pas la complexité cérébrale,  reproduit certains défauts observés sur des échantillons de patients et peut servir au criblage de molécules thérapeutiques dans la schizophrénie.