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Découverte d’un nouveau mécanisme d’action d’une protéine toxique dans la maladie de Parkinson

Une équipe coordonnée par Antoine Triller, directeur de recherche Inserm, directeur de l’Institut de Biologie de l’Ecole Normale Supérieure, et Ronald Melki, directeur de recherche CNRS (Institut des Neurosciences de Paris-Saclay), vient d’identifier la cible d’une protéine l’alpha-synucléine, qui est pathogène dans la maladie de Parkinson. Cette cible est une pompe sodium/potassium ATP-dépendante. Elle peut potentiellement être utilisée pour la mise au point de traitements symptomatiques de la maladie de Parkinson. Le détail de ces travaux est publié dans The EMBO Journal daté du 31 août 2015.

Triller

L’alpha-synucléine forme des fibrilles (en gris) qui se collent (en rouge) sur la membrane des neurones (en vert). Sur la partie droite de la figure : les fibrilles (en rouge), en s’agrégeant, perturbent le fonctionnement de la pompe (en vert) qui maintient le gradient de sodium (Na+). Cela dépolarise le neurone et augmente l’entrée de calcium (Ca2+) qui est toxique pour le neurone.© Inserm/Antoine Triller

L’alpha-synucléine fait partie (avec les protéines tau et bêta amyloïde pour la maladie d’Alzheimer, ou la protéine prion pour la maladie de Kreutzfeld-Jacob,) des protéines pathogènes qui se propagent de cellules en cellules et qui sont associées aux changements physiopathologiques observés dans les maladies neurodégénératives.

Antoine Triller et ses collègues ont montré que cette protéine s’agrège sur la membrane des neurones, et interagit avec une protéine de surface du neurone, la sous unité α3 de la pompe sodium (Na+)/potassium (K+) ATPase. Cette pompe contrôle les flux d’ions sodium et potassium dans les neurones, et par voie de conséquence, l’activité électrique de ces neurones.

Chez l’homme, des mutations de cette pompe sont responsables de symptômes moteurs de la maladie de Parkinson à début précoce et de l’hémiplégie alternante de l’enfant (HAE). Les chercheurs viennent de démontrer que l’apha-synucléine, qui diffuse entre les cellules, interagit avec la pompe Na+/K+ ATPase dans la membrane. La pompe, lorsqu’elle est liée à l’alpha-synucléine est moins à même d’effectuer son activité de pompage. L’excitabilité neuronale est perturbée. Peu à peu, les signaux entre neurones ne sont pas transmis normalement et les symptômes de la maladie de Parkinson ou de l’HAE apparaissent.

Cette découverte a été rendue possible grâce à la combinaison de techniques de biologie moléculaire et de microscopie super-résolutive permettant le suivi des molécules individuelles. Cette dernière approche a été couronnée en 2014 par le prix Nobel de chimie attribué à Eric Betzig, Stephan W. Hell et William E. Moerner.

« Il s’agit d’un nouveau mécanisme permettant d’expliquer au niveau cellulaire les dysfonctionnements neuronaux dans la maladie de Parkinson, explique Antoine Triller, directeur de recherche Inserm. Ce travail met au jour des processus fondamentaux et initiaux de la maladie et permet d’explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour en contrôler l’extension et la symptomatologie», complète-t-il.

Des spermatozoïdes en perte de vitesse

L’infertilité concerne environ de 7 à 12% des couples dans le monde. Parmi les causes de l’infertilité masculine, il existe plusieurs défauts du sperme dont l’asthénozoospermie. Il s’agit une déficience de la mobilité des spermatozoïdes, essentielle à la rencontre des cellules sexuelles lors de la reproduction. L’asthénozoospermie, détectée chez plus de 40% des hommes infertiles, est souvent associée à une faible production de sperme lors de l’éjaculation masculine et à des anomalies morphologiques (on parle alors d’oligoasthenoteratozoospermie[1]).

Le groupe de recherche dirigé par le Dr Aminata Touré, au sein de l’équipe Inserm U1016 “Génomique, épigénétique et physiopathologie de la reproduction” de l’Institut Cochin (Inserm / CNRS / Université Paris Descartes) a étudié la composante génétique de cette pathologie, très peu connue malgré la forte prévalence associée.

Dans cette étude publiée dans The American Journal of Human Genetics, les chercheurs viennent de mettre en évidence, pour plusieurs sujets d’une cohorte initiale de 146 patients présentant une asthénozoospermie, des mutations délétères du gène SLC26A8.

Ce gène code pour un transporteur exclusivement exprimé dans les spermatozoïdes. Les mutations identifiées entraînent des altérations fonctionnelles du transporteur impliqué dans la régulation des échanges du spermatozoïde avec le milieu extérieur. L’altération de ces échanges empêche le spermatozoïde de se mouvoir correctement dans le tractus génital féminin jusqu’à l’ovule. Jusqu’à présent, très peu de gènes, susceptibles de jouer un rôle déterminant dans la mobilité spermatique et son activation, ont été identifiés.

“Nos travaux ouvrent la perspective d’une meilleure connaissance des causes génétiques des asthénozoospermies humaines, souligne Aminata Touré, chargée de recherche responsable de l’étude,  Ils permettront à terme d’offrir un conseil génétique aux couples consultant pour infertilité et désireux d’avoir des enfants par les techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP)” conclut-elle.

Fecondation

Photo de une : ©Fotolia


[1] De oligo= peu    asthéno = peu mobiles et  terato= avec des formes atypiques

Mutation génétique et pronostic de la polykystose rénale

L’équipe de Claude Férec, directeur de l’unité Inserm 1078 “Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies” (Inserm/Université de Bretagne/EFS)  à Brest, a publié dans le Journal of the American Society of Nephrology, les résultats issus d’une cohorte de 700 patients atteints de polykystose rénal de type dominant (ADPKD). Cette maladie, la plus fréquente des maladies héréditaires monogéniques du rein, se manifeste par l’apparition lente et progressive de kystes principalement au niveau des reins.

Les chercheurs  montrent, à partir de la cohorte Genkyst, que le type de mutation qui touche les gènes en cause dans l’apparition de la maladie, est fortement associé à la survie rénale. L’âge médian de l’insuffisance rénale terminale dans la maladie est atteint 12,3 ans plus tôt lorsqu’il s’agit d’une mutation délétère dans le gène PKD1, c’est-à-dire quand tout ou partie de la protéine est manquante. Ce type de mutation bouleverse la lecture du gène, nécessaire au long processus qui aboutit à la synthèse de protéines. L’âge moyen des patients ayant atteint le stade rénal terminal est ainsi de 55,6 ans comparé à 67,9 ans pour ceux qui ne présentent pas ce type de mutation et de 79 ans pour les porteurs de mutation dans le gène PKD2.

L’analyse moléculaire complète des gènes PKD1 et PKD2 en cause a permis à l’équipe de Claude Férec, dans le cadre d’un projet réalisé en collaboration avec l’équipe de Yannick Le Meur, d’identifier une mutation chez 93% des patients de la cohorte.

“Genkyst permet de mieux établir une corrélation entre le génotype et le phénotype des patients et montre pour la première fois que la mutation génétique, dans cette maladie, a un impact majeur sur l’évolution de la fonction rénale,”

 conclut Claude Férec, principal auteur de l’étude.

Photo :

© Inserm / Clémence Darras-Joly

Avancée dans l’ataxie de Friedreich

L’ataxie de Friedreich est une maladie neurodégénérative rare, sévère, et évolutive qui survient au moment de l’adolescence. Les personnes touchées souffrent de problèmes de coordination des mouvements volontaires (ataxie). Cette maladie qui est la plus fréquente des ataxies héréditaires d’origine génétique, trouve son origine dans la mutation du gène de la frataxine qui entraîne une déficience en cette protéine.

L’équipe d’Alexandra Henrion Caude, chargée de recherche à l’Inserm au sein de l’unité mixte de recherche 781 “Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement” (Inserm, Université Paris Descartes) à l’hôpital Necker Enfants Malades, a exploré la possibilité que d’autres éléments du gène pourraient contribuer à cette déficience comme moyen de comprendre la mauvaise corrélation qui existe entre la mutation du gène et les niveaux de protéines frataxine mesurés chez certains patients.

Les chercheurs ont découvert, dans une étude publiée récemment dans la revue Plos One et réalisée en synergie avec l’association française Ataxie de Freidreich (AFAF), des variations génétiques du gène de la frataxine spécifiques aux patients. Ils montrent l’implication de microARN, en particulier miR-124, dans la régulation de l’expression de la protéine frataxine.  Pour parvenir à ce résultat, les chercheurs ont analysé les données d’une cohorte de patients atteints de l’ataxie de Friedreich comparées aux données génétiques de personnes non atteintes. Ils ont confirmé leurs résultats via l’analyse d’une deuxième cohorte réunionnaise, dont les données sont particulièrement riches pour les généticiens du fait de l’isolat géographique.

D’après les auteurs de l’étude, ces résultats permettront de préciser davantage le profil génétique des patients pour en améliorer diagnostic et pronostic. Ils suggèrent surtout que l’inhibition de certains microARN, notamment miR-124, pourrait constituer une piste pour le développement de thérapies afin de restaurer la protéine déficiente en cause dans cette maladie grave.

Cette étude a fait l’objet d’une demande de dépôt de brevet par Inserm Transfert.

L’Association française de l’ataxie de Friedreich, l’AFAF,  existe depuis plus de 30 ans. Elle rassemble plus de 800 adhérents dont 500 personnes ataxiques. Leurs trois objectifs principaux sont  stimuler la recherche en partenariat avec des équipes de recherche et le Conseil scientifique car il n’existe à ce jour aucun traitement curatif, améliorer la prise en charge des patients ataxiques par l’information des soignants en collaboration avec le Conseil médical  et paramédical, et soutenir les patients et familles par des rencontres,  des liens, en particulier  un service de soutien psychologique. Plus d’infos sur le site de l’association)

L’origine de la cécité identifiée pour certaines formes de surdité-cécité

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Institut de la Vision, de l’Inserm et de l’Université Pierre et Marie Curie ont élucidé l’origine de la cécité qui survient dans le syndrome de Usher de type I (cause la plus fréquente de surdité-cécité chez l’homme). Les scientifiques ont également démontré pourquoi le rongeur, seul modèle animal disponible aujourd’hui pour cette pathologie, n’est pas atteint par la cécité observée chez l’homme. Ces travaux impliquent l’orientation des futures recherches vers la production d’un modèle animal chez le primate. Ce dernier permettra ensuite de progresser vers une approche thérapeutique de la cécité chez les patients atteints du syndrome de Usher de type I. Ces recherches font l’objet d’une publication le 8 octobre dans le Journal of Cell Biology.

Le syndrome de Usher est une maladie génétique qui engendre une surdité congénitale ainsi qu’une déficience visuelle progressive occasionnée par une rétinite pigmentaire . La prévalence du syndrome de Usher est estimée à 1/30 000. Actuellement, il existe une bonne prise en charge des patients concernant les troubles auditifs. En revanche, aucun traitement ne permet aujourd’hui de stopper l’issue de la rétinite pigmentaire.

Les travaux du Pr Christine Petit , chef de l’Unité de recherche « Génétique et physiologie de l’audition » de l’Institut Pasteur, en collaboration avec le Dr Aziz El-Amraoui (Institut Pasteur) et le Pr José-Alain Sahel (Institut de la Vision), relancent l’espoir : les chercheurs viennent de découvrir l’origine de la rétinite pigmentaire chez les patients atteints du syndrome de Usher de type I. Il s’agit d’un défaut dans l’organisation d’édifices cellulaires indispensables au maintien de la vision, les processus caliciels. Ce défaut est causé par le dysfonctionnement d’une ou de plusieurs protéines, identifiées au nombre de 5 par les chercheurs et qui assurent la cohésion des processus caliciels. La structure des processus caliciels a pu être observée en haute résolution grâce à l’utilisation de techniques de microscopie électronique (cf photographie).

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Copyright Institut Pasteur / Cataldo Schietroma et Vincent Michel

la structure des processus caliciels (en vert) révélée au microscope électronique

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