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Paludisme : identification d’une machinerie moléculaire essentielle à la transmission par le moustique

Glande salivaire de moustique (noyau des cellules marqué en bleu) infectée par Plasmodium (parasite marqué en rouge). Olivier Silvie/Inserm

Le paludisme reste une cause majeure de mortalité dans le monde, notamment en Afrique. La maladie est due à un parasite du genre Plasmodium transmis à l’homme par un moustique. Le parasite s’accumule dans les glandes salivaires de l’insecte, avant d’être injecté dans la peau à l’occasion d’une piqûre. Au cours des premières heures d’infection, le parasite injecté par le moustique migre de la peau jusqu’au foie, où il se multiplie avant d’infecter les globules rouges dans le sang. Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires d’entrée du parasite dans les glandes salivaires chez le moustique ou dans les cellules du foie chez l’homme étaient mal connus.

En combinant une approche génétique originale à une technique de microscopie électronique tridimensionnelle, une équipe dirigée par Olivier Silvie, et associant des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de Sorbonne Université, au sein du Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses, a identifié un complexe de protéines essentiel à la transmission du paludisme. Ce complexe, appelé AMA1-RON, est nécessaire non seulement pour l’invasion des globules rouges, mais aussi pour l’infection des cellules hépatiques et pour la colonisation des glandes salivaires chez le moustique.

Ce travail, réalisé en collaboration avec la plateforme d’imagerie de l’Institut Jacques Monod, révèle de nouveaux aspects des interactions hôte-parasite au cours du paludisme. Les résultats ouvrent de nouvelles pistes pour le développement de stratégies antipaludiques visant à bloquer la transmission du paludisme. Ils font l’objet d’une publication dans la revue Plos Pathogens.

La souche historique du SARS-CoV-2 décroît alors que progression du variant britannique s’intensifie

 

Cellule infectée par le SARS-CoV-2. © Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, INSERM – Université de Tours.

Face à l’apparition des variants du SARS-COV2, les cartes de progression de l’épidémie de Covid 19 ont été rebattues. D’après les derniers scénarios élaborés par les chercheurs de l’Inserm sous la direction de Vittoria Colizza, le variant « britannique » pourrait devenir dominant en France la dernière semaine de février ou la première semaine de mars, avec de grandes disparités régionales. Pour le moment, le déploiement prévu de la vaccination aurait un impact limité sur ces trajectoires mais le renforcement des « mesures barrières » pourrait permettre de gagner du temps.

Les données relatives aux admissions à l’hôpital montrent qu’après une augmentation de leur nombre de décembre (6 700 hospitalisations hebdomadaires en moyenne) à début janvier (environ 9 000), l’épidémie a plafonné dans la deuxième moitié du mois, après la mise en œuvre du couvre-feu à 18H et le renforcement des mesures de distanciation sociales en France.

Sur la base de la circulation du variant britannique estimée début janvier, les chercheurs de l’Inserm considèrent que ce plateau observé résulte du contrepoids de deux dynamiques opposées : une circulation décroissante de la souche historique (avec des effectifs reproducteurs passant sous la barre du chiffre 1[1]) opposée à l’augmentation exponentielle de celle de la variante. Celle-ci pourrait devenir dominant d’ici la fin du mois de février ou le début du mois de mars.

Un possible ralentissement lié aux vacances scolaires, avec des mesures de distanciation sociale plus contraignantes, ainsi que le renforcement du dispositif tracer-tester-isoler permettrait de gagner du temps supplémentaire avant une résurgence des cas attendue, associée à la diffusion des variants.

[1] (0,95 en France, 0,95 en île de France)

Obésité et « maladie du foie gras » augmentent la vulnérabilité des patients atteints de Covid-19

 

Crédits : Adobe Stock

L’obésité est un facteur de risque de développer une forme grave de Covid-19. Des chercheurs espagnols de l’Université de Saint Jacques de Compostelle ont mené une étude en collaboration avec des chercheurs français de l’Inserm, de l’Université de Lille et du CHU de Lille et des chercheurs allemands de l’Université de Lübeck pour comprendre la vulnérabilité de cette population de patients. Ils ont identifié des biomarqueurs chez les patients obèses atteints de stéatohépatite (ou « maladie du foie gras ») expliquant ce risque plus élevé de maladie sévère. Leurs résultats sont publiés dans le Journal of Hepatology. 

La stéatohépatite non alcoolique ou « maladie du foie gras » non alcoolique se caractérise par une inflammation et par une fibrose hépatique (tissu cicatriciel remplacant les cellules hépatiques endommagées). Cette pathologie est parfois associée à l’obésité, maladie chronique touchant 1,9 milliard de personnes dans le monde.

Alors que la pandémie de Covid-19 continue de frapper toutes les régions du monde, les patients présentant une obésité et une stéatohépatite non alcoolique associée sont particulièrement à risque.

Ces nouveaux travaux ont permis de mettre en évidence chez ces personnes une expression plus élevée de l’ACE2, le récepteur cellulaire du virus, et l’enzyme Tmprss2 qui facilite l’union des membranes du virus et de la cellule.

« Ces patients sont dotés d’un mécanisme très efficace permettant l’entrée du virus, ce qui accroit leur vulnérabilité en cas d’infection », indique le chercheur espagnol Ruben Nogueiras qui a coordonné l’étude. Curieusement, ces observations ne s’appliquent pas aux patients obèses présentant une stéatose simple (un stade plus léger que la stéatohépatite) ou aux patients obèses atteints de diabète de type 2.

Fruit d’une collaboration internationale, ces travaux ont été pilotés par le Centre de Recherche de Médecine Moléculaire et de Maladie Chronique (CIMUS) de l’Université de Saint Jacques de Compostelle (Espagne), en collaboration avec des chercheurs du réseau espagnol étudiant la physiopathologie de l’obésité et de la nutrition (CIBERobn) des chercheurs de Lille (Université de Lille, Inserm, CHU de Lille) dont le directeur de recherche Inserm Vincent Prévot, et de Lühbeck (Allemagne). Ces recherches ont été financées par le Conseil Européen de la Recherche (ERC Synergy-2019-WATCH-810331).

Comment modéliser l’impact de la réouverture des écoles sur l’épidémie de Covid-19?

L’équipe de la directrice de recherche Inserm Vittoria Colizza à l’Institut Pierre Louis d’Épidémiologie et de Santé Publique (Inserm/Sorbonne Université) publie un nouveau rapport pour modéliser l’impact potentiel de la réouverture des écoles en Ile-de-France sur la progression de l’épidémie. S’appuyant sur des données démographiques et de mobilité des populations, sur les connaissances actuelles sur le rôle des enfants dans l’épidémie, et sur la capacité d’accueil des services hospitaliers de réanimation de la région, les chercheurs ont ainsi tenté d’évaluer les conséquences d’une réouverture progressive, partielle ou totale de chaque type d’école (maternelle, école primaire, collège et lycée) et le risque de saturation des hôpitaux, en tenant compte des incertitudes sur le risque de transmission du virus selon l’âge.

 

 

Leurs travaux suggèrent qu’une ouverture des écoles maternelles et primaires à partir du 11 mai, qu’elle soit progressive ou non, ne conduirait pas à une saturation des services de réanimation. L’occupation de ces services n’atteindrait en effet au maximum que 65% de leur capacité (estimée ici à 1,500 lits suite à la première vague épidémique).

Afin de minimiser son impact, cette réouverture doit néanmoins s’accompagner de mesures de distanciation sociale ainsi que de tests conduits à grande échelle, avec un suivi et une mise en isolation des individus infectés et des cas contacts.

Selon le rapport, une réouverture des collèges et des lycées devrait intervenir plus tardivement afin d’éviter une saturation du système hospitalier en Ile-de-France. A noter que le modèle ne prend pas en compte les possibles effets du port de masques à l’école, les données sur la capacité de cette intervention à réduire la transmission du virus étant encore limitées.

Les conséquences neurologiques du virus Zika enfin dévoilées

©Fotolia

L’infection virale Zika est toujours un problème de santé publique mondial. Son agent pathogène est le virus Zika transmis par les moustiques du genre Aedes. Depuis 2007, de nombreuses épidémies ont été recensées en Asie et en Afrique, et plus récemment en Amérique centrale et en Amérique du Sud. Si le virus est bien connu par les chercheurs et médecins, la fréquence d’apparition des complications neurologiques, leurs tableaux cliniques et leurs pronostics restent encore très énigmatiques. Dans une étude publiée dans Neurology, des équipes de chercheurs français*ont réussi à lever le voile sur les effets à long terme de ce virus. 

 L’infection par le virus Zika est responsable de graves maladies neurologiques, appelés neuroZika. De nombreuses études ont tenté de répertorier les conséquences neurologiques dues à l’infection au virus. Mais la plupart de ces études étaient limitées car elles ne s’intéressaient qu’aux patients adultes hospitalisés et se focalisaient sur le syndrome de Guillain-Barré ou sur des manifestations neuroinflammatoires aigues. En outre, des preuves biologiques d’infection par le virus Zika ont été rapportées de manière incohérente, en l’absence de pronostic.

Afin de rendre compte du spectre complet et du pronostic de neuroZika et d’identifier les facteurs prédictifs de mauvais pronostic, des équipes de recherche de l’Institut Pasteur à Paris, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Guadeloupe, du Centre hospitalier universitaire de Guadeloupe, du Centre hospitalier universitaire de Martinique, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et du CNRS, a mené une vaste étude d’observation basée sur la population lors de l’épidémie de 2016 aux Antilles françaises.

Pour ce faire, des neurologues, neurobiologistes et infectiologues se sont associés pour étudier le cas des malades du Zika. Ces chercheurs ont étudié tous les malades du Zika qui se sont présentés à l’hôpital et avaient consultés des médecins pour des symptômes neurologiques. Parmi ceux-ci, 87 patients, dont 6 enfants, avait un neuroZika.

La majorité des cas de neuroZika (54 patients) avaient des atteintes du système nerveux périphérique (nerfs). Dix-neuf autres avaient une atteinte du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) et quatorze patients présentaient un tableau neurologique mixte, à la fois central et périphérique.

Un quart des patients avec neuroZika ont eu une ventilation assistée en Service de Réanimation. Tous ces cas montraient des traces d’acides nucléiques du virus Zika dans l’urine, le sang ou le liquide céphalo-rachidien. Un quart des cas avec neuroZika présentaient des séquelles entrainant une grave invalidité. Ces séquelles pouvaient être prédites par la détection des acides nucléiques du virus Zika dans l’urine, le sang ou le liquide céphalorachidien.

« Ces résultats révèlent que le spectre du neuroZika revêt une grande diversité de manifestations cliniques. Ils soulignent aussi l’importance de la détection des acides nucléiques du virus pour mieux prendre en charge les malades qui pourraient présenter des graves séquelles à long terme » souligne Françoise Lazarini, chercheuse au sein de l’Unité de perception et mémoire olfactive dans le département des Neurosciences de l’Institut Pasteur.

Les séquelles à long terme sont donc fréquentes chez NeuroZika et le statut du virus à l’admission du patient peut informer du pronostic. Ces éléments doivent être pris en compte pour adapter le diagnostic et la prise en charge des malades avec neuroZika

*CHU de la Martinique, Faculté de Médecine de l’Université des Antilles, CIC Antilles Guyane, Inserm, Institut Pasteur, CNRS, AP-HP, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Sorbonne Université, ICM

Repositionnement de médicaments contre la grippe : un essai clinique de phase 2 pour FLUNEXT

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L’équipe VirPath du CIRI (Centre International de Recherche en Infectiologie, Unité Inserm 1111 – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1), en collaboration avec le laboratoire du Dr Guy Boivin (chaire de recherche du Canada sur les virus émergents, Centre de Recherche en Infectiologie du Centre Hospitalier Universitaire de Québec et de l’Université Laval), a développé et validé une stratégie innovante qui consiste à identifier et exploiter directement des échantillons infectieux prélevés cliniquement, afin de sélectionner et d’utiliser des médicaments déjà commercialisés pour soigner d’autres virus (on parle alors de « repositionnement de médicaments »). Ce programme a été financé par l’Inserm, la DGOS, l’Agence National de la Recherche, la Région Auvergne Rhône-Alpes, l’Université Claude Bernard et l’Université Laval.

Cette démarche originale et accélérée du patient au laboratoire et du laboratoire au patient est particulièrement bien adaptée aux infections respiratoires aigües, car elle permet l’identification et la validation rapide de nouvelles générations d’antiviraux plus efficaces et traitant un plus grand spectre de maladies. En outre, les avantages règlementaires et financiers de la stratégie de repositionnement de médicaments sont évidents par rapport au processus long et très coûteux du développement classique de nouvelles molécules. La plateforme de « Drug Discovery » de l’équipe a déjà démontré son potentiel (trois brevets internationaux qui protègent huit médicaments repositionnés) avec l’identification du diltiazem (Tildiem®) – initialement utilisé pour des pathologies cardiaques – comme anti-infectieux pour les virus de la grippe.

Sur la base de ces résultats, un essai clinique de phase 2 piloté par Manuel Rosa-Calatrava, chercheur Inserm et Julien Poissy (Unité Inserm 995 « Centre international de recherche sur l’inflammation de Lille ») du CHU Lille, a démarré en janvier 2018. Cet essai national vise à évaluer les effets du diltiazem en combinaison avec un antiviral, l’oseltamivir (Tamiflu®), dans le traitement des infections grippales sévères. L’essai FLUNEXT vise à inclure 300 patients dans dix services de réanimation, sur deux périodes d’épidémie, pour des résultats attendus en 2019.

La validation de cette stratégie et les résultats déjà obtenus ont conduit à la création de la startup Signia Therapeutics. Désormais, le programme de recherche du laboratoire va s’étendre à d’autres pathogènes respiratoires tels que le virus syncytial respiratoire et le métapneumovirus, responsables d’infections respiratoires sévères chez les jeunes enfants et les personnes âgées.

Pour en savoir plus sur l’équipe VirPath et le CIRI :

Le site du laboratoire VirPath

Le site du CIRI

Paludisme : avancée dans la compréhension des mécanismes d’entrée du parasite dans les cellules du foie.

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Modèle 3D d’une protéine de Plasmodium impliquée dans l’entrée dans les cellules du foie. ©O. Silvie

Le paludisme reste une cause majeure de mortalité dans le monde, notamment en Afrique. La maladie est due à un parasite du genre Plasmodium transmis à l’homme par un moustique. Au cours des premières heures d’infection, le parasite injecté par le moustique, migre de la peau jusqu’au foie, où il se multiplie avant d’infecter les globules rouges dans le sang.

Jusqu’à présent, les mécanismes d’entrée du parasite dans les cellules du foie étaient mal connus. En utilisant des modèles de culture cellulaire, l’équipe d’Olivier Silvie, chercheur Inserm (Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris) a montré que les deux espèces responsables de paludisme chez l’homme, Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax, utilisent des voies d’entrée distinctes pour infecter les cellules du foie.

À l’aide d’approches génétiques dans un modèle murin, les chercheurs ont identifié une protéine clef du parasite qui détermine la voie d’entrée utilisée. Ce travail, fruit d’une collaboration entre des équipes de l’Inserm et d’Universités de Paris, Strasbourg, et Oxford-Mahidol, révèle de nouveaux aspects des interactions hôte-parasite.

Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes pour le développement de stratégies antipaludiques visant à bloquer les étapes précoces de l’infection.

Le virus Zika infecte la rétine humaine

Deux équipes de l’Inserm associant l’Unité 1058 ” Pathogenèse et contrôle des infections chroniques” ((Inserm/Université de Montpellier/EFS) et l’Unité 1051 ” Institut des Neurosciences de Montpellier “, viennent de démontrer que le virus Zika peut infecter l’’épithélium pigmentaire de la rétine humaine et serait ainsi potentiellement capable de provoquer des atteintes rétiniennes. Cette étude est publiée dans Journal of Virology.

L’infection par le virus Zika peut se traduire par plusieurs type de symptômes, en particulier des atteintes neurologiques de type syndrome de Guillain-Barré chez l’adulte et des microcéphalies chez le nouveau-né et le nourrisson. Cependant, plusieurs études suggèrent que l’œil pourrait être une des cibles privilégiées du virus et des atteintes oculaires ont été récemment décrites chez des personnes infectées.

Deux équipes Inserm viennent de démontrer pour la première fois que l’épithélium pigmentaire de la rétine humaine est permissif à l’infection par le virus Zika. En utilisant un modèle de l’épithélium pigmentaire rétinien humain dérivé de cellules souches pluripotentes induites, ces équipes ont pu montrer que le virus se réplique de manière très efficace dans ce type cellulaire. De plus, l’infection perturbe l’intégrité de l’épithélium, ce qui pourrait avoir des conséquences importantes chez les individus infectés, aussi bien au niveau de la fonction visuelle qu’au niveau de la dissémination du virus.

Cette étude souligne donc l’intérêt primordial de mieux caractériser les atteintes oculaires observées chez certains individus ayant souffert d’une infection par le virus Zika.

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L’intégrité de l’épithélium pigmentaire rétinien est affectée suite à l’infection par le virus Zika.

Photo de microscopie à fluorescence montrant des défauts d’adhésion cellulaire dans un épithélium infecté. Les jonctions cellulaires (marquage  vert) sont perturbées quand les cellules sont infectées par Zika (marquage  magenta). Les noyaux sont visualisés en bleu. La barre d’échelle correspond à 10 mm.

La narcolepsie-cataplexie, une maladie du sommeil, aurait une origine auto-immune

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La narcolepsie-cataplexie est un trouble du sommeil rare et grave caractérisé par une somnolence diurne excessive et la perte soudaine de tonus musculaire. Elle est due à la perte d’une population neuronale dite orexinergique, localisée dans l’hypothalamus latéral. Ces  neurones secrètent un neurotransmetteur, l’orexine, qui stimule l’appétit et l’état d’éveil. L’étiologie de la maladie reste méconnue bien que les facteurs génétiques et environnementaux associés à la narcolepsie ainsi que les données sérologiques, convergent vers une probable origine auto-immune.

Afin d’étudier l’étiologie auto-immune potentielle, des chercheurs de l’Inserm à l’Unité 1043 “Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan” (Inserm/Université de Toulouse/CNRS) ont développé un modèle de souris simulant la narcolepsie. Ainsi, ils ont généré des souris exprimant un auto-antigène, l’hémagglutinine (HA) spécifiquement dans les neurones orexinergiques (appelé Orex-HA). Des cellules T effectrices spécifiques de cet auto-antigène leurs ont été injectées.

Les cellules T CD4 infiltrent l’hypothalamus et déclenchent une inflammation locale mais ne provoquent pas la destruction des neurones orexinergiques, contrairement aux cellules T cytotoxiques CD8. Cette perte neuronale entraîne chez ces souris une cataplexie et des troubles du sommeil, mimant une narcolepsie humaine.

 

“Ces résultats suggèrent que l’immunothérapie pourrait être utilisée dans le traitement de la narcolepsie-cataplexie et identifie une cible cellulaire potentielle à cette stratégie thérapeutique” conclut Roland Liblau qui a mené ces travaux.

Septicémie : le rein protégé par les globules blancs

La septicémie est une réaction inflammatoire généralisée secondaire à une infection. Les bactéries se déchargent dans le sang et entrainent de la fièvre, l’augmentation du rythme cardiaque, une chute de la tension artérielle, une fréquence respiratoire élevée et une fatigue prononcée de l’organisme. La septicémie est associée à une mortalité importante car elle touche l’ensemble des organes. En France, on estime qu’il y a environ 70 000 cas de septicémie par an, près de 30 000 morts, pour un coût total de 2,8 milliard d’euros.

Les lésions du rein induites par la septicémie ont été étudiées par les docteurs Benjamin Chousterman et Alexandre Boissonnas, dans un travail réalisé au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses à Paris (Inserm/UPMC/CNRS) dirigé par Christophe Combadière, directeur de recherche à l’Inserm – en partenariat avec le Pr Didier Payen (Service de Réanimation, Hôpital Lariboisière).

L’équipe de recherche montre dans un article publié dans le Journal of the American Society of Nephrology que certains globules blancs activés lors de la réponse immunitaire, les monocytes, exercent un effet protecteur sur le tissu rénal chez des souris modèles de septicémie.

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Infiltration monocytaire dans le modèle de septicémie murin. ©Inserm/Christophe Combadière

En détails, l’effet protecteur serait induit par l’adhésion des monocytes au lieu de l’infection, ici le tissu rénal. C’est l’activation du récepteur “CX3CR1” des monocytes par des signaux d’alarme – les “cytokines” produites sur le lieu de l’infection – qui renforcerait cette adhésion. Une analyse fine des variants du gène CX3CR1 chez des patients en septicémie montre que la présence de l’allèle I249 améliore l’adhésion des monocytes. Chez ces patients, les chercheurs ont constaté que le nombre de cas présentant une insuffisance rénale aigüe était plus faible.

Le récepteur CX3CR1 constituerait une cible de choix pour des thérapies visant à prévenir les défaillances d’organes au cours d’une septicémie. Les résultats mettent également en exergue les fonctions protectrices des monocytes, jusqu’à présent peu étudiées.

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