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L’arthrose est une maladie invalidante aux diverses étiologies, dont la plus récemment décrite est le syndrome métabolique (SMet). Pour la première fois, des chercheurs du laboratoire de recherche « Ingénierie moléculaire et physiopathologie articulaire » (Cnrs/Université de Lorraine) et du laboratoire « Défaillances cardiovasculaires  aiguë et chronique » (Inserm/Université de Lorraine) à Nancy, ont décrit le développement spontané de ce type d’arthropathie dégénérative dans un modèle murin de SMet. Hervé Kempf, Anne Pizard, chercheurs Inserm, et leurs collaborateurs, ont ainsi caractérisé l’existence de lésions arthrosiques de l’articulation tibio-fémorale en présence de désordres métaboliques.

Ce nouveau modèle expérimental d’arthrose métabolique a également permis de démontrer qu’un traitement chronique avec un antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes (ARM), déjà utilisé dans l’insuffisance cardiaque et proposé plus efficace chez les patients obèses, améliore les atteintes articulaires.

Ces travaux font l’objet d’une lettre dans la revue Annals of the Rheumatic Diseases.

Pour les chercheurs, « ces résultats permettent de proposer les ARM comme nouvelle indication thérapeutique potentielle dans l’arthrose métabolique », une hypothèse qu’ils comptent rapidement tester dans une étude clinique.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de demande de brevet par Inserm transfert

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L’obésité à carence en POMC (pro-opiomélanocortine) est une maladie orpheline qui a été décrite chez 50 patients à ce jour, bien qu’on estime qu’elle touche entre 100 à 500 personnes dans le monde. Alors qu’il n’existe actuellement aucun traitement spécifique, une publication du NEJM rapporte les résultats prometteurs d’un essai clinique de phase 2 qui a conduit à une perte de poids considérable chez les patientes. L’étude réunit des équipes cliniques de l’Hôpital de la Charité à Berlin et de l’Hôpital de la Pitié-Salpétrière (ICAN Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP–HP) ), Inserm, Université Pierre et Marie Curie, et une société américaine.

La POMC est une hormone agissant dans le cerveau pour réguler la faim et le poids. Un déficit chez les personnes atteintes entraine dès la petite enfance une obésité sévère associée à des anomalies endocriniennes (déficit en cortisol et en hormones sexuelles), des cheveux roux et une peau très claire.

Dans cette étude, deux patientes ont été traitées à la setmelanotide, un puissant agoniste du récepteur de mélanocortines MC4R impliqué dans la voie sur laquelle agit la POMC. Avec ce traitement (une injection par jour), la première patiente a perdu 51 kg en 42 semaines et la deuxième 20 kg en 12 semaines. Les niveaux d’insuline très élevés avant le traitement ont considérablement diminué, et les cliniciens ont observé une réduction de la faim, provoquant un grand soulagement chez les patientes.

La setmelanotide apparait ainsi comme une thérapie efficace pour diminuer le poids et restaurer un appétit normal chez les personnes atteintes d’un déficit en POMC. Alors que ces patientes poursuivent aujourd’hui leur traitement, les investigateurs prévoient des essais cliniques utilisant la setmelanotide dans le traitement d’autres troubles génétiques associées à l’obésité, comme le syndrome de Prader Willi lié à une activité réduite de la POMC et les anomalies du récepteur de la leptine.

Une nouvelle étude publiée dans la revue Blood montre que les globules rouges peuvent se retourner contre les vaisseaux sanguins en libérant des fragments agressifs qui contribuent au développement de maladies cardiovasculaires.

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Les globules rouges sont environ 5 millions par microlitre de sang. Leur stock est constamment renouvelé et chacun d’entre eux est discrètement éliminé tous les trois mois. Mais des globules rouges anormaux persistent dans le sang au cours de certaines maladies. Ils finissent par rompre et libèrent leur contenu, on parle alors d’hémolyse intravasculaire.

Le globule rouge disparaît il alors ? Pas tout à fait…

Des chercheurs dirigés par Olivier Blanc-Brude, chargé de recherche CNRS au Centre Cardiovasculaire de l’Inserm et à l’Université Paris-Descartes, viennent de montrer qu’au moment précis de l’hémolyse, les globules rouges ne disparaissent pas : Ils libèrent en fait une grande quantité de fragments, dits microparticules. Et ces fragments ne sont pas inoffensifs. Ces observations ont été menées sur des globules rouges de patients atteints de drépanocytose, la maladie génétique la plus fréquente en France. Leur rigidité entraine une hémolyse particulièrement importante et donc plus facile à étudier.

Les globules rouges contiennent de l’hémoglobine, cette protéine qui transporte les gaz du sang et nous permet de respirer. Par conséquence, les fragments de globules rouges en transportent aussi, mais sous une forme dégradée et toxique : le fer auparavant contenu dans l’hémoglobine se retrouve exposé à la surface de ces milliers de microparticules de globules rouges.

C’est cette particularité qui rend les microparticules dangereuses.

En effet, les particules de globules rouges font office de transporteurs et viennent plaquer les substances toxiques contre les cellules qui tapissent les vaisseaux. Ce transfert d’hème et de fer des globules rouges vers la paroi vasculaire perturbe la dilatation, limitant l’afflux de sang vers les tissus qui en ont besoin. Cela entraine aussi un stress oxydatif et favorise l’obstruction des vaisseaux sanguins.

Chez les patients touchés par la drépanocytose, les fragments de globules rouges seraient en partie responsables des très douloureuses crises vaso-occlusives. Ces microparticules participent probablement aussi aux multiples lésions causées par un manque chronique d’oxygénation, comme dans les reins.

Ces nouvelles thérapies pourraient cibler divers composants des microparticules de globules rouges, comme des éléments de membrane, tels que la phosphatidylsérine, ou l’hème libre. L’hémopexine est une molécule présente naturellement dans le sang et dont le rôle est de se lier à l’hème libre pour l’évacuer. Elle pourrait constituer une opportunité thérapeutique, un supplément en hémopexine permettrait de neutraliser l’hème libre porté par les microparticules de globules rouges.

Ces résultats font l’objet d’un dépôt de demande de brevet auprès d’Inserm Transfert.

Les carotides sont des artères essentielles à l’approvisionnement sanguin du cerveau. Dans un travail publié en ligne dans la revue Alzheimer’s & Dementia, les chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec ceux impliqués dans l’étude des Trois Cités (3C), se sont intéressés aux relations entre l’athérosclérose et le risque de démence chez le sujet âgé.

L’athérosclérose se caractérise par le dépôt d’une plaque essentiellement composée de lipides (on parle d’athérome) sur la paroi des artères. Ces plaques peuvent se révéler particulièrement instables et entrainer un accident vasculaire cérébral en se détachant. De précédents travaux ont montré un lien entre les facteurs de risque cardiovasculaire et la survenue de démences. L’athérosclérose, reflet de l’exposition à ces facteurs tout au long de la vie, peut être mesurée de manière non invasive par une échographie des artères carotides, permettant de déceler notamment la présence de plaques d’athérome.

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Dans cette étude, les chercheurs des équipes « Epidémiologie Cardiovasculaire et Mort Subite »[1] et « Hormones et Maladies Cardiovasculaires »[2], ont analysé les données de la cohorte multicentrique française des Trois Cités (3C). Les associations entre l’athérosclérose carotidienne et la survenue de démences après 7 ans de suivi ont été mesurées chez 6025 hommes et femmes âgés de 65 à 86 ans, initialement non déments et non-institutionnalisés.

« Les sujets présentant des plaques carotidiennes à l’inclusion avaient un risque de démences près de 2 fois plus élevé que les participants indemnes d’athérome carotidien » explique Matthieu Plichart, coauteur de ces travaux.

L’étude aborde pour la première fois la question de l’utilité de la mesure de l’athérosclérose carotidienne. Les chercheurs suggèrent que la prise en compte des plaques carotidiennes pourrait être utile pour la prédiction au niveau individuel du risque de développer ces démences de type « mixtes/vasculaires », c’est-à-dire issues de l’association de lésions vasculaires cérébrales et de lésions neurodégénératives. Il s’agit de la deuxième cause de démences, la première étant la maladie d’Alzheimer, un processus neurodégénératif pur.

Lors d’un jeûne, pour faire face à la baisse des nutriments, les cellules dégradent leurs propres composants : c’est l’autophagie.

L’équipe de Roméo Ricci de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) a montré que, lors d’un jeûne, les cellules pancréatiques bêta, responsables de la sécrétion d’insuline, ne pallient pas les carences en nutriments avec le mécanisme d’autophagie « classique », qui est alors totalement supprimé, mais par la dégradation des vésicules de sécrétion de l’insuline.

© IGBMC. Lorsque la protéine kinase PKD1 agit (A), l’insuline, produite par l’appareil de Golgi des cellules bêta, est libérée par les granules (en jaune, dans le schéma et l’image de microscopie électronique en cartouche).  Lors du jeûne (B) et l’inactivation de PKD1, les granules d’insuline des cellules bêta fusionnent avec les lysosomes (en mauve) contenant les enzymes requis pour la dégradation de l’insuline ; parallèlement l’activation de mTOR supprime l’autophagie.

Dans le cas d’un diabète de type 2, la sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques bêta devrait être augmentée pour faire face aux taux de glucose trop élevés. Cependant, dans cette maladie, le corps réagit comme en période de jeûne. Le mécanisme découvert par l’équipe de Roméo Ricci s’opposant à la sécrétion d’insuline et à l’autophagie pourrait être impliqué dans le dysfonctionnement de la cellule pancréatique bêta lors d’un diabète de type 2. Ces résultats sont publiés le 20 février 2015 dans Science.

Un des enjeux majeurs de la science thérapeutique est d’optimiser la distribution des médicaments précisément au niveau des organes atteints. Il faut pour cela trouver des moyens de transport ciblés.

Dans un nouveau travail publié dans The American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, l’équipe d’Olivier Meilhac (Unité Inserm 1148 « Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle », en collaboration avec l’Unité 1152 « Physiopathologie et épidémiologie des maladies respiratoires ») s’est intéressée à la capacité de transport des HDL (high density lipoproteins appelées communément « bon cholestérol »). Ces nanoparticules naturelles transportent le cholestérol mais peuvent aussi être enrichies de médicaments ou autres molécules protectrices. Leur étude montre qu’injectées par voie intra-veineuse, les HDL permettent de véhiculer vers les poumons une molécule thérapeutique, l’alpha-1-antitrypsine, pour réduire l’emphysème pulmonaire.

L’emphysème pulmonaire se caractérise par une destruction progressive des alvéoles pulmonaires, aboutissant à l’insuffisance respiratoire. En cause : des cellules inflammatoires qui sécrètent une enzyme, l’élastase, qui participe au développement de ces lésions. Ce mécanisme est particulièrement impliqué chez les patients atteints d’un déficit génétique en une autre enzyme, l’alpha-1-antitrypsine (AAT), qui inhibe naturellement l’élastase. Cette maladie génétique fréquente touche 1 personne sur 3000 et est responsable d’environ 1% des cas d’emphysème.

Le traitement proposé actuellement aux patients atteints d’emphysème par déficit en AAT consiste à administrer par voie intraveineuse l’AAT avec la problématique évoquée plus haut, à savoir : comment atteindre les poumons efficacement ? Ces travaux montrent que chez la souris, les HDL enrichies en AAT améliorent sa délivrance dans les poumons, où elle peut limiter les dégâts de l’élastase, par rapport au traitement conventionnel.

L’emphysème pulmonaire est présent à des degrés divers chez les malades atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), une pathologie très fréquente (5-10% de la population adulte) et sévère (16 000 morts par an), qui touche en particulier les fumeurs. Les chercheurs estiment que ces « HDL thérapeutiques » pourraient être une piste intéressante pour améliorer le traitement de la BPCO.

La mesure du taux de cholestérol dans l’organisme, lors d’analyses médicales, est devenue courante dans le cadre de la prévention des maladies cardiovasculaires. En réalité ce taux de cholestérol résulte d’un équilibre dans l’organisme entre le « bon » (HDL) cholestérol et le « mauvais » (LDL) cholestérol. Dès lors que cet équilibre est menacé et que la balance penche trop du côté du « mauvais cholestérol », le risque de maladie cardiovasculaire augmente. Inversement, un taux de HDL-cholestérol élevé aurait un effet protecteur contre les maladies cardiovasculaires.

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Toutefois, alors que les chercheurs croyaient bien connaître les particules HDL, il s’agit en fait d’un mélange hétérogène de particules extrêmement complexes et difficile à étudier.

Des travaux très récents s’accordent à dire qu’il ne s’agit pas d’avoir un taux de HDL-cholestérol élevé pour être protégé des maladies cardiovasculaires, il faut encore que les particules HDL soient fonctionnelles et donc capables d’exercer leurs actions protectrices pour l’organisme, (élimination du cholestérol excédentaire, propriétés anti-inflammatoire, anti-oxydante, anti-thrombotique et cytoprotectrice). Par exemple, chez les patients diabétiques, les particules HDL sont dysfonctionnelles car  leur composition est altérée par rapport à celle d’individus sains.

Des chercheurs de l’Inserm (UMR Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier 1048 «   Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires » et 1027 «  Épidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps ») relatent dans The journal of lipid research la découverte d’un nouveau marqueur sanguin (IF1) associé au HDL-cholestérol et qui rendrait compte de la bonne « fonctionnalité » des particules HDL.

L’analyse menée sur 648 patients atteints d’une maladie cardiovasculaire (âgés de 45 à 74 ans) et 669 personnes contrôles démontre que la détection d’IF1 dans le sang serait révélatrice de la présence de particules HDL fonctionnelles. Son dosage permettrait d’améliorer le diagnostic précoce des maladies cardiovasculaires et ainsi optimiser les stratégies thérapeutiques existantes ou futures visant à augmenter le bon cholestérol.

Ce travail a fait l’objet d’un brevet international en 2013 concernant le diagnostic précoce des maladies cardiovasculaire (brevet déposé par INSERM-transfert).