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L’équipe VirPath du CIRI (Centre International de Recherche en Infectiologie, Unité Inserm 1111 – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1), en collaboration avec le laboratoire du Dr Guy Boivin (chaire de recherche du Canada sur les virus émergents, Centre de Recherche en Infectiologie du Centre Hospitalier Universitaire de Québec et de l’Université Laval), a développé et validé une stratégie innovante qui consiste à identifier et exploiter directement des échantillons infectieux prélevés cliniquement, afin de sélectionner et d’utiliser des médicaments déjà commercialisés pour soigner d’autres virus (on parle alors de « repositionnement de médicaments »). Ce programme a été financé par l’Inserm, la DGOS, l’Agence National de la Recherche, la Région Auvergne Rhône-Alpes, l’Université Claude Bernard et l’Université Laval.
Cette démarche originale et accélérée du patient au laboratoire et du laboratoire au patient est particulièrement bien adaptée aux infections respiratoires aigües, car elle permet l’identification et la validation rapide de nouvelles générations d’antiviraux plus efficaces et traitant un plus grand spectre de maladies. En outre, les avantages règlementaires et financiers de la stratégie de repositionnement de médicaments sont évidents par rapport au processus long et très coûteux du développement classique de nouvelles molécules. La plateforme de « Drug Discovery » de l’équipe a déjà démontré son potentiel (trois brevets internationaux qui protègent huit médicaments repositionnés) avec l’identification du diltiazem (Tildiem®) – initialement utilisé pour des pathologies cardiaques – comme anti-infectieux pour les virus de la grippe.
Sur la base de ces résultats, un essai clinique de phase 2 piloté par Manuel Rosa-Calatrava, chercheur Inserm et Julien Poissy (Unité Inserm 995 « Centre international de recherche sur l’inflammation de Lille ») du CHU Lille, a démarré en janvier 2018. Cet essai national vise à évaluer les effets du diltiazem en combinaison avec un antiviral, l’oseltamivir (Tamiflu®), dans le traitement des infections grippales sévères. L’essai FLUNEXT vise à inclure 300 patients dans dix services de réanimation, sur deux périodes d’épidémie, pour des résultats attendus en 2019.
La validation de cette stratégie et les résultats déjà obtenus ont conduit à la création de la startup Signia Therapeutics. Désormais, le programme de recherche du laboratoire va s’étendre à d’autres pathogènes respiratoires tels que le virus syncytial respiratoire et le métapneumovirus, responsables d’infections respiratoires sévères chez les jeunes enfants et les personnes âgées.
© Inserm/Delapierre, Patrick
En 2013, des chercheurs de l’Inserm et médecins des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg annonçaient avoir réussi à mettre au point un larynx artificiel. Depuis leur 1ère implantation il y 5 ans chez des patients dont l’état de santé avait nécessité l’ablation du larynx, ils ont optimisé l’implant et leur technique chirurgicale.
Aujourd’hui, ils présentent le cas d’un patient qui porte l’implant depuis 18 mois, une prouesse lui permettant de respirer par la bouche et le nez, de retrouver la voix et l’olfaction et de se passer de l’orifice de trachéotomie.
Dans le cas de cancers sévères du larynx, les médecins peuvent décider de pratiquer une laryngectomie totale. Le patient a alors besoin d’une trachéotomie afin de pouvoir respirer correctement par un orifice créé au niveau du cou. Cette intervention n’est pas sans conséquence pour le patient puisque sa qualité de vie en est affectée notamment par la perte de la voix et de l’olfaction. Une longue rééducation permet au patient d’utiliser la voix œsophagienne mais cette technique est éprouvante.
Christian Debry, chercheur à l’Unité Inserm 1121 « Biomatériaux et Bioingénierie » et chef du service ORL et chirurgie cervico-faciale au CHU de Strasbourg Hautepierre et ses collaborateurs se sont attachés à développer pour ces patients un larynx artificiel[1]. 6 patients ont été implantés à ce jour depuis 2012 mais n’ont pu conserver l’implant en raison de leur état de santé fragile. L’an dernier, les chercheurs de l’Inserm ont optimisé les traitements de surface des implants en développant un film antimicrobien pour éviter son rejet.
« Le patient de 56 ans bénéficie de l’implant optimisé depuis plus de 18 mois. Aujourd’hui, il a retrouvé sa voix et son olfaction, supprimées par l’opération. Il est capable de se passer complétement de l’utilisation de l’orifice de trachéotomie pendant de longues périodes de jour comme de nuit. C’est la première fois qu’un tel concept fait sa preuve. Il persiste encore des troubles de la déglutition mais nous avons franchi une première étape représentant un gain réel en termes de confort et de qualité de vie pour ces patients. Nous avons pour ambition de leur redonner à terme la capacité de se nourrir normalement et qu’ils retrouvent leur socialité lors des moments de repas. Les perspectives d’évolution de cette prothèse restent considérables. » souligne Christian Debry.
[1] avec la société Protip Medical
Pour remplacer les petits vaisseaux sanguins défectueux, les chercheurs visent à fabriquer des matériaux de substitution flexibles et malléables. A l’unité Inserm 1148, l’équipe de Didier Letourneur s’est inspirée de la composition des algues pour concevoir des vaisseaux à base de polysaccharides.
Lire l’intégralité de l’article du magazine Science & Santé N°31 (avril/mai 2016)
Ces vaisseaux synthétiques ont été greffés avec succès chez le rat.
« À trois mois, trois quarts des vaisseaux que nous avons greffés à la place de l’aorte abdominale sont fonctionnels », précise Cédric Chauvierre, physico-chimiste au laboratoire.
Avec 8 % des adolescents touchés selon la Haute Autorité de Santé (HAS), la dépression représente un vrai problème de santé publique. L’adolescence est une période de transition pendant laquelle les jeunes sont souvent sujets à des épisodes de déprime ce qui complique souvent le diagnostic de cette pathologie.
D’après certaines études, les adolescents souffrant de dépression avérée semblent présenter des altérations de zones du cerveau impliquées dans la réponse à la récompense. Cela expliquerait que le manque d’intérêt et la morosité soient des symptômes plus fréquents que la tristesse.
Pour mieux comprendre ce phénomène, des chercheurs de l’Unité Inserm 1 000 «Neuroimagerie et psychiatrie » dirigée par Jean-Luc Martinot, en collaboration avec une équipe du King’s College (Londres), ont étudié par imagerie par résonance magnétique (IRM), dans le cadre de l’étude européenne IMAGEN, plus de 1 500 jeunes (à 14 ans et deux ans plus tard). Les participants étaient répartis en trois groupes : un groupe souffrant de dépression, un second ayant des symptômes de dépression isolés sans diagnostic réel et enfin un groupe de sujets sains.
Chaque participant devait réaliser une tâche permettant d’évaluer la réponse du cerveau à la récompense (gagner des points dans un jeu). Les résultats de l’IRM simultanée confirment l’hypothèse des scientifiques: les adolescents dépressifs ou présentant des symptômes de dépression ponctuels ont une activité réduite d’une zone du cerveau spécifique, le striatum ventral, impliquée dans le circuit de la récompense. La réponse de cette région est d’autant plus faible que la perte d’intérêt de la personne dépressive est importante.
«La faible activité de cette région détectée chez des adolescents sains à 14 ans est corrélée à l’apparition d’une dépression ou de symptômes de dépression à l’âge de 16 ans », explique Jean-Luc Martinot, directeur de recherche Inserm.
Cette étude montre donc que l’altération du fonctionnement du circuit de la récompense constitue un facteur de vulnérabilité de la dépression chez les adolescents. La détection de symptômes de perte d’intérêt chez l’adolescent et leur prise en compte précoces pourraient permettre de prévoir l’apparition de la maladie ou de récidives, et donc d’intervenir précocement et de manière ciblée en amont de celles-ci.
Tâches de naissance, tâches café au lait, si dans la plupart des cas elles sont bénignes (plus de 10 % de la population en possède une ou deux), la présence de plus de 5 d’entre elles chez l’enfant peut cacher une maladie héréditaire : la neurofibromatose de type 1 (NF1).
C’est une des maladies génétiques les plus fréquentes (1 cas sur 3 000). Jusqu’ici les mécanismes moléculaires associés à l’altération de la pigmentation de la peau étaient mal compris notamment car il n’existe que peu de modèles appropriés développés en laboratoire.
Des chercheurs de l’Inserm au sein de l’ISTEM (Institut des cellules Souches pour le Traitement et l’étude des maladies monogéniques) ont développé un modèle reproduisant in vitro l’hyperpigmentation associée à la neurofibromatose de type 1 à partir de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de la mutation en cause dans cette maladie[1].
Grâce à la mise en place d’un protocole de différenciation de ces cellules en mélanocytes (les cellules de la peau capables de produire la mélanine qui la colore), les chercheurs ont pu trouver la cause de l’ l’hyperpigmentation généralisée et de la formation des tâches « café au lait ». La perte d’expression de la neurofibromine dans ces mélanocytes NF1 entraine des dérégulations en cascade. D’abord celles des voies de signalisation AMPc et ERK, puis celle du facteur de transcription MITF et enfin, en bout de course, l’augmentation de l’expression des enzymes impliquées dans la fabrication de la mélanine.
Pour y remédier, les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de ces différentes voies de signalisation et ont pu restaurer des cellules normalement colorées.
Ce défaut d’hyperpigmentation pourrait être rétabli par de simples petites molécules (tel que l’acide kojique déjà contenu dans des crèmes ou lotions dermatologiques permettant la dépigmentation de la peau) démontrant le potentiel des cellules souches pluripotentes comme modèle d’étude pour les troubles de pigmentation.
Les chercheurs envisagent maintenant d’identifier et de caractériser les mécanismes moléculaires associés à d’autres atteintes pigmentaires pour trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques, qui se résument aujourd’hui à l’utilisation de modèles murins pour lesquels les mélanocytes n’ont pas la même localisation que chez l’homme.
[1] Ces cellules souches représentent une source illimitée de cellules susceptibles d’être différenciées théoriquement dans l’ensemble des types cellulaires de l’organisme permettant ainsi de mettre en évidence des phénotypes pathologiques.
Mélanocytes (cellules productrices de mélanine) © Inserm/Baldeschi, Christine
L’un des défis majeurs des neurosciences modernes consiste à définir le schéma complexe des connexions neurales qui sous-tendent les processus cognitifs (lire, écrire, parler, compter…) et le comportement. L’organisation de ces connexions cérébrales a été étudiée en détail chez de nombreuses espèces animales, y compris les singes. Jusqu’à présent, les chercheurs n’étaient pas en mesure de vérifier l’existence de ces connexions chez les êtres humains.
Cet Atlas (Atlas of Human Brain Connections) réalisé par Marco Catani and Michel Thiebaut de Schotten, chercheur à l’Inserm, repose sur les nouvelles méthodes de tractographie de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en diffusion (DWI) pour fournir un aperçu complet des connexions du cerveau humain.
L’atlas offre un aperçu historique des grandes découvertes en neuroanatomie, depuis sa naissance il y a plus de 2000 ans, jusqu’aux récentes avancées scientifiques. Il décrit des connexions importantes de la substance blanche, leur fonction, et leurs syndromes cliniques associés. Les « cartes composites » de l’atlas sont une source d’information qui peut être utilisée pour l’enseignement anatomique, clinique et à des fins de recherche.
En examinant à la fois les principes de base de la neuroanatomie, ses racines historiques, et ses récentes découvertes dans le domaine de la tractographie des IRM DWI, ce livre est un ouvrage de référence pour les cliniciens expérimentés et les chercheurs travaillant dans le domaine de la neurologie, la psychiatrie, la neurochirurgie, la neuroradiologie et la neuropsychologie.
