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Première cartographie digitale des cellules immunitaires responsables des allergies

mastocytes

Marquage des différentes populations de mastocytes (en vert et rouge), acteurs majeurs des réponses allergiques, au contact des neurones (blanc) dans la peau de souris. © Dr Marie Tauber et Dr Lilian Basso.

Les pathologies allergiques touchent jusqu’à un tiers de la population mondiale et leur prévalence est en constante augmentation. Afin de développer des thérapies plus ciblées et plus efficaces, la recherche se mobilise pour mieux comprendre les mécanismes biologiques et cellulaires qui sont impliqués dans le développement des allergies. Un type de cellules immunitaires, les mastocytes, intéresse particulièrement les scientifiques et médecins, mais peu de données existent à leur sujet à l’heure actuelle. Dans une nouvelle étude, publiée en juillet 2023 dans la revue Journal of Experimental Medicine, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’université Toulouse III – Paul-Sabatier, au sein de l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (Infinity), sont allés plus loin dans la compréhension de ces cellules et ont créé la première cartographie digitale des mastocytes chez l’humain. Ces résultats ouvrent des pistes pour adapter les stratégies thérapeutiques anti-allergies.

Les pathologies allergiques constituent un problème de santé publique majeur, à tel point que l’OMS a classé l’allergie quatrième maladie chronique mondiale. Il est actuellement estimé que 25 à 30 % de la population souffre d’une allergie, qu’elle soit alimentaire, cutanée ou respiratoire, et cette proportion pourrait passer à 50 % d’ici 2050. Mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents aux allergies est une étape clé pour espérer développer des traitements plus ciblés et plus efficaces.

C’est à cet objectif que travaillent le chercheur Inserm Nicolas Gaudenzio et son équipe au sein de l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires. En 2019, les scientifiques avaient publié un premier article dans la revue Nature Immunology, dans lequel ils montraient le rôle crucial joué par des cellules immunitaires appelées « mastocytes » dans l’initiation de l’eczéma. Ces travaux ont donné lieux à de nouvelles thérapies en cours de développement.

Les mastocytes sont encore mal connus des scientifiques. On sait que leurs fonctions vont bien au-delà des problématiques allergiques et qu’ils peuvent avoir des rôles bénéfiques (comme dans la lutte antibactérienne) ou non, selon les pathologies. Des travaux ont par ailleurs permis de les classer en deux grandes familles : les mastocytes « CTMC » retrouvés principalement dans la peau et les mastocytes « MMC » localisés surtout dans la muqueuse intestinale.

Néanmoins, il reste beaucoup à apprendre sur ces cellules qui sont complexes à étudier, notamment parce qu’elles sont difficiles à extraire des tissus.

« Si on veut comprendre comment on peut agir sur les mastocytes et bloquer leur action délétère dans le cadre des pathologies allergiques, nous devons aller plus loin dans notre connaissance de ces cellules. Cela passe par déterminer leur localisation, s’il en existe plusieurs types au-delà de la dichotomie qui a classiquement été décrite, et si elles ont des fonctions différentes selon les tissus où elles se trouvent », souligne Nicolas Gaudenzio.

Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche s’est appuyée sur des technologies plus récentes afin d’étudier plus finement les mastocytes chez la souris et l’humain. Les scientifiques ont utilisé la technique du séquençage en cellule unique : ils ont séquencé l’ARN de cellules individuelles issues de plusieurs organes afin d’en extraire leur « carte d’identité » individuelle.

L’analyse de cellules humaines avec cette méthode dévoile une image beaucoup plus complexe que ce qui avait été décrit jusqu’ici. En effet, les cellules de plus de trente organes humains ont été analysées grâce à des techniques poussées d’exploration de banques de données et de bio-informatique. Les chercheurs ont ainsi identifié non pas deux mais sept sous-types de mastocytes différents, présentant des caractéristiques et des fonctions diverses.

À partir de ces données, l’équipe a été en mesure de créer et de mettre en libre accès la première « cartographie digitale » des mastocytes humains, qui permet à n’importe quel scientifique de voir en un coup d’œil quel sous-type de mastocyte est associé à quel organe et d’en apprendre plus sur sa fonction.

 

mastocytes

Ce schéma représente, de manière simplifiée, la distribution des différents sous-types de mastocytes à travers différents organes du corps.

Cette approche constitue un changement de paradigme majeur puisque la nouvelle cartographie permet, simplement en interrogeant une base de données, de mieux comprendre la diversité naturelle des mastocytes dans les pathologies allergiques et donc d’ouvrir une réflexion sur la nécessité d’adapter les thérapies pour qu’elles ciblent plus finement les sous-types cellulaires impliqués.

« Cette étude est la première pierre d’un vaste édifice qui devrait permettre de transformer les thérapies anti-allergiques et d’aller vers une plus grande personnalisation des traitements, avec plus d’efficacité et moins d’effets indésirables. Nous allons continuer de compléter cette cartographie en étudiant les mastocytes dans différents contextes pathologiques, chez des patients traités ou non, afin qu’elle soit la plus précise possible pour la communauté scientifique et médicale qui travaille sur les allergies », conclut Nicolas Gaudenzio.

Inflammation et cancer : l’identification du rôle du cuivre ouvre la voie à de nouvelles applications thérapeutiques

équipe Curie

L’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. © Institut Curie / BELONCLE Frank

Pour la première fois, des chercheurs de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm dévoilent une chaîne de réactions biochimiques jusque-là inconnue : elle implique le cuivre et conduit à des modifications métaboliques et épigénétiques[1] qui activent l’inflammation et la progression tumorale. Mais ce n’est pas tout : l’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. Publiés dans la revue Nature le 26 avril 2023, ces résultats laissent entrevoir de nouvelles opportunités thérapeutiques dans le contrôle de l’inflammation et du cancer.

L’inflammation est un processus biologique complexe qui permet l’élimination des pathogènes et la réparation des tissus endommagés. Cependant, une dérégulation du système immunitaire peut conduire à une inflammation incontrôlée qui entraîne des lésions et qui contribue à des processus pathologiques. C’est le cas du cancer où le rôle de l’inflammation est avéré dans la progression tumorale. Or, les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’inflammation restent encore mal connus aujourd’hui et, de fait, le développement de nouveaux médicaments représente un défi considérable.

En 2020 déjà, le Dr Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS et chef de l’équipe « Chemical Biology » à l’Institut Curie (Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer) au laboratoire Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie/ CNRS/ Inserm), avait apporté un éclairage nouveau sur un récepteur membranaire appelé CD44, qui marque la réponse immunitaire, l’inflammation et le cancer en particulier. Le chercheur et son équipe avaient ainsi montré que CD44 permettait le transport du fer dans la cellule[2], déclenchant alors une série de réactions conduisant à l’activation de gènes impliqués dans le processus métastatique.

« Il s’agit là d’un phénomène de plasticité cellulaire que nous avons continué d’étudier avec l’implication d’autres métaux aussi internalisés grâce à CD44, en particulier le cuivre », explique le chercheur.

 

Le cuivre à l’origine de modifications épigénétiques

Cancer cuivre

Aujourd’hui, avec ses collègues[3], le Dr Rodriguez vient de franchir une nouvelle étape. Les chercheurs ont en effet réussi à identifier une voie de signalisation impliquant le cuivre et conduisant à l’expression des gènes de l’inflammation dans les macrophages, des cellules qui sont présentes dans tous les tissus et qui jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire innée.

Une fois internalisé dans les macrophages, le cuivre pénètre dans les mitochondries (les organites responsables de la respiration cellulaire), où il catalyse l’oxydation du NADH en NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide, une molécule nécessaire à l’activité de certaines enzymes). L’augmentation de NAD+ dans les cellules permet l’activation d’autres enzymes, impliquées dans la production de métabolites essentiels à la régulation épigénétique. Ces métabolites permettent alors l’activation des gènes impliqués dans l’inflammation.

 

Inflammation et cancer : des mécanismes moléculaires communs

Les scientifiques ne se sont pas contentés de cette découverte : ils ont également conçu des molécules capables de se lier au cuivre, inspirées de la metformine[4]. En les testant sur des modèles d’inflammation aigüe d’origine virale ou bacterienne, ils ont identifié qu’une molécule de synthèse dimère de la metformine, LCC-12 (aussi nommée Supformine), réduisait l’activation des macrophages et atténuait l’inflammation.

« Nos travaux nous ont permis de développer un prototype de médicament qui inactive le cuivre dans la machinerie métabolique de la cellule, bloquant ainsi l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation », décrypte le Dr Rodriguez.

Pour finir, ils ont appliqué cette stratégie thérapeutique sur des cellules cancéreuses engagées dans une transition épithélio-mésenchymateuse[5]. Là encore, la Supformine a mis un frein au mécanisme cellulaire et donc à la transformation des cellules.

« Les gènes activés au sein des cellules cancéreuses ne sont pas les mêmes que ceux impliqués dans les cellules immunitaires, mais la réaction en chaîne qui conduit aux modifications épigénétiques est identique », explique le Dr Rodriguez.

Ces résultats mettent ainsi en évidence le rôle du cuivre des cellules cancéreuses et leur capacité à adopter un caractère métastatique.

Le Dr Raphaël Rodriguez conclut : « Notre étude révèle finalement que les processus inflammatoires et cancéreux dépendent de mécanismes moléculaires semblables et pourraient donc bénéficier dans le futur de thérapies innovantes similaires, telles que celle testée avec le Supformine »

 

L’explication en vidéo du Dr Raphaël Rodriguez :

 

[1] L’épigénétique étudie les mécanismes intervenant dans la régulation des gènes, essentielle à l’action des cellules et au maintien de leur identité. Contrairement aux mutations génétiques qui sont figées, les modifications épigénétiques sur l’ADN ou les histones sont réversibles.

[2] Lire le communiqué de presse « Cancer : un nouveau mécanisme de régulation de l’activité cellulaire impliquant le fer » : https://curie.fr/sites/default/files/medias/documents/2020-08/CPCNRS-CD44ferCancer-FR-emb.pdf

[3] L’étude a été menée à l’Institut Curie, au sein de l’unité Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie, CNRS, Inserm), en collaboration avec l’UVSQ, l’hôpital Raymond Poincaré (AP-HP), Gustave Roussy, l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay), Multimodal Imaging Center (Centre d’imagerie multimodale, CNRS/Institut Curie/Inserm/Université Paris-Saclay), Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/CHU de Lille/Université de Lille), Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III) ainsi que des chercheurs britanniques et australiens.

[4] Le Metformin est un traitement utilisé contre le diabète de type 2, capable de former un complexe bi-moléculaire avec le cuivre.

[5] La transition épithélio-mésanchymateuse (TEM) est la première étape permettant aux cellules cancéreuses de métastaser.

Maîtriser la peur : le cervelet, partenaire inattendu des troubles de l’humeur

Les Axones du cervelet (en bleu) se retrouvent autour de neurones du thalamus qui vont vers le cortex préfrontal (vert) mais pas autour de ceux qui vont vers l’amygdale (rouge), autre région impliquée dans le contrôle des émotions. ©Equipe Neurophysiologie des Circuits Cérébraux, Inserm/CNRS/ENS-PSL

Les travaux d’une équipe pilotée par Clément Léna et Daniela Popa, directeurs de recherche Inserm à l’Institut de Biologie de l’ENS, parus dans Nature Communications révèlent l’importance du cervelet dans les émotions. Cette région du cerveau, surtout connue pour son rôle dans le contrôle moteur, agit aussi sur une aire du cortex préfrontal impliquée dans les émotions, et par ce biais régule l’extinction des souvenirs aversifs. Ce travail ouvre la voie à une meilleure compréhension de la régulation des émotions dans les troubles de l’humeur, mais aussi dans diverses conditions pathologiques comme par exemple l’anoxie périnatale, les tumeurs cérébrales ou encore les effets de l’alcool.

Pour survivre ou simplement optimiser son existence, mieux vaut être capable de reconnaître les risques et ajuster sa conduite en conséquence. Par des mécanismes associatifs, le cerveau apprend à identifier les indices annonciateurs du danger. Ces associations doivent être continuellement mises à jour, notamment pour reconnaître l’innocuité d’indices perçus jusque-là comme menaçants mais ne s’avérant plus associés à un danger.

Un défaut dans les processus de neutralisation de tels indices exposerait à accumuler seulement les associations négatives en conduisant, par exemple, à maintenir indéfiniment des réponses émotionnelles intenses à un traumatisme passé. Cependant, plutôt que d’oublier ces indices devenus négligeables, une des méthodes employées par le cerveau est de confier au cortex préfrontal le soin de réprimer leur signification aversive, grâce à un véritable apprentissage de l’innocuité, aussi appelé extinction.

En étudiant le cerveau des souris, l’équipe composée de chercheurs et chercheuses de l’ENS-PSL et de l’Inserm a montré que la zone du cortex préfrontal en charge de cette fonction reçoit des informations en provenance du cervelet (via un relai dans le thalamus, cf. figure). Les chercheurs sont parvenus à effectuer une inactivation ciblée de cette projection en y introduisant des récepteurs inhibiteurs artificiels. Ils ont observé que lorsque ce circuit est inactivé, la réponse de peur à un stimulus qui ne représente plus un danger se prolonge anormalement, ce qui indique un déficit d’apprentissage.

Les enregistrements de l’activité dans ce circuit cérébral ont alors révélé que le cervelet participe à l’apprentissage de la répression des souvenirs négatifs en stoppant des activités rythmiques cérébrales associées à l’état de peur.

Ces travaux complètent une étude précédente de la même équipe, qui avait démontré que l’intensité de l’association « indices – dangers » était également sous contrôle du cervelet, par des projections vers une autre région du cerveau que le cortex préfrontal.

Alors que le cervelet est très connu pour son rôle dans le système moteur (les effets moteurs de l’alcool sont par exemple à peu près entièrement dus à un effet sur le cervelet), ces démonstrations d’une régulation par le cervelet de la formation et de l’extinction de la mémoire émotionnelle sont importantes. Elles montrent que cette structure agit sur les processus clés de la régulation des émotions générées par nos expériences passées. Ce travail ouvre notamment la voie à une meilleure compréhension de la régulation des émotions dans les troubles de l’humeur, mais aussi dans diverses conditions pathologiques, liées par exemple à la sensibilité du cervelet à l’anoxie périnatale, aux tumeurs cérébrales ou aux effets de l’alcool.

Comment le microbiote stimule la croissance

Visualisation du microbiote intestinal humain (rouge) au sein de la couche de mucus (verte) située à la surface de l’intestin. © Benoit Chassaing/Institut Cochin

Le microbiote intestinal est aujourd’hui considéré comme un organe à part entière. Une équipe pilotée par des scientifiques du CNRS et de l’ENS de Lyon, en collaboration avec l’Université Claude Bernard Lyon 1, l’Inserm, et l’Inrae ont travaillés sur ce sujet dans une publication à paraître dans la revue Science. Les scientifiques ont découvert, chez l’animal, comment une bactérie du microbiote pouvait stimuler la croissance juvénile dans des conditions nutritionnelles appauvries.

L’activité du microbiote est essentielle à une vie en bonne santé mais elle reste encore mal comprise. Dans de précédentes études, l’équipe de recherche avait révélé que le microbiote intestinal joue un rôle important dans la croissance des jeunes individus chez des espèces aussi distantes que l’insecte drosophile ou la souris domestique.

En particulier, une souche de la bactérie Lactiplantibacillus plantarum (LpWJL) est particulièrement efficace pour stimuler la croissance juvénile de ces animaux dans des conditions nutritionnelles appauvries. Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche internationale1 dirigée par des scientifiques de l’Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (CNRS/ENS de Lyon) a identifié l’un des mécanismes par lequel cette bactérie agit sur la croissance de souriceaux en sous-nutrition après le sevrage2.

L’administration quotidienne par voie orale de la bactérie LpWJL à ces souriceaux stimule localement la maturation de l’épithélium intestinal ce qui soutient la production d’hormones (insuline et IGF-13) essentielles à une croissance saine.

Les scientifiques ont identifié une molécule produite par la bactérie et un composant majeur des parois cellulaires bactériennes : le muramyldipeptide. Cette molécule est suffisante pour stimuler la production d’insuline et d’IGF-1 en se fixant à NOD2, un récepteur présent sur les cellules de l’épithélium intestinal chez la souris.

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La bactérie LpWJL améliore la croissance de souris sous-alimentées via la reconnaissance du muramyldipeptide de sa paroi et la signalisation intestinale NOD2. © Amélie Joly

 

Ces résultats établissent que le muramyldipeptide et son récepteur NOD2 contribuent à atténuer des retards de croissance liés à une sous-nutrition chronique.

Ces travaux permettent d’envisager chez les enfants en sous-nutrition chronique des interventions bactériennes couplées à des interventions nutritionnelles afin d’améliorer leur dynamique de reprise de croissance. Enfin, ils offrent aussi des perspectives d’études sur d’autres populations nécessitant une nutrition optimisée telle que les personnes âgées ou les sportifs de haut-niveau.

 

1 En France, ont également participé des scientifiques du laboratoire Microbiologie intégrative et moléculaire (CNRS/Institut Pasteur), de l’Institut Micalis (Inrae/Agroparistech/Université Paris-Saclay), du laboratoire Physiologie cellulaire (Inserm/Université de Lille), du laboratoire Carmen (Inserm/Inrae/ Université Lyon Claude Bernard Lyon 1), du Service de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatriques des Hospices civils de Lyon. A l’étranger, ces recherches ont impliqué des scientifiques de l’Académie des sciences de République tchèque et de l’European Molecular Biology Laboratory (Allemagne).

2 Phase de développement post-natal correspondant à la fin de l’alimentation par le lait maternel et au début de l’alimentation autonome.

3 Le facteur de croissance IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1), produit principalement par le foie, présente une structure chimique proche de celle de l’insuline mais des fonctions distinctes. L’IGF-1 stimule la croissance tissulaire et squelettique et l’insuline régule le métabolisme énergétique nécessaire à la croissance.

Un facteur sanguin impliqué dans la dépression

Petit groupe de cellules souches nerveuses isolées chez la souris et cultivées in vitro observées au microscope confocal. (LaminB1 en vert, Sox2 en rouge) © Unité Perception et mémoire – Institut Pasteur

Le processus de vieillissement est souvent lié à l’apparition de troubles cognitifs, d’états dépressifs ou encore de perte de mémoire. Des scientifiques de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm ont découvert que l’administration de la protéine GDF11, déjà connue pour régénérer les cellules nerveuses murines, améliore les capacités cognitives et par ailleurs diminue les états dépressifs chez des souris âgées. Ils ont également mis en évidence le mécanisme d’action de cette protéine dans différents modèles murins. Les scientifiques ont ensuite approfondi ces résultats sur la dépression, et ont montré que chez l’humain, le taux de GDF11 est inversement lié aux épisodes dépressifs. Les résultats de cette étude sont parus dans la revue Nature Aging le 2 février 2023.

Le processus de vieillissement est souvent lié à l’apparition de troubles neurologiques : déclin cognitif, perte de mémoire ou encore troubles de l’humeur comme la dépression. Des études précédentes ont montré que le facteur de croissance « GDF11 », une protéine présente dans le sang, avait un effet bénéfique sur les perceptions olfactives et sur le processus de génération de nouvelles cellules dans le cerveau de souris âgées. Le mécanisme d’action de GDF11 dans le cerveau restait encore inconnu.

Des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm ont découvert que l’administration sur le long terme de la protéine GDF11 à des souris âgées, améliore leurs capacités de mémorisation et atténue significativement les troubles du comportement liés à un état dépressif, leur permettant de retrouver un comportement similaire à des souris plus jeunes.

Les scientifiques ont poursuivi leur étude dans différents modèles murins âgés ou bien présentant des troubles du comportement lié à un état dépressif ainsi que dans des cultures de neurones in vitro, ce qui leur a permis d’identifier le mécanisme d’action moléculaire de GDF11. Ils ont en effet découvert que l’administration de GDF11 active au niveau du cerveau le processus naturel de nettoyage intracellulaire, appelé « autophagie », et l’élimination des cellules sénescentes. La protéine GDF11 augmente ainsi le renouvellement de cellules dans l’hippocampe de manière indirecte et restaure l’activité neuronale.

Afin de mieux comprendre le lien entre les troubles dépressifs et la protéine GDF11 chez l’humain, les scientifiques de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm, en collaboration avec des scientifiques de l’université McMaster, ont quantifié la protéine dans le sérum sanguin d’une cohorte internationale de jeunes patients atteints de troubles dépressifs. Ils ont observé que les taux de GDF11 sont significativement plus bas chez ces patients. Par ailleurs, en mesurant les taux de cette protéine à différents stades, les scientifiques ont observé une fluctuation du taux en fonction de l’état dépressif.

« Ce travail apporte des preuves cliniques reliant les niveaux faibles sanguins de GDF11 aux troubles de l’humeur chez des patients atteints de dépression » indique Lida Katsimpardi, chercheuse dans l’unité Perception et mémoire à l’Institut Pasteur, affiliée à l’Inserm au sein de l’Institut Necker Enfants Malades et co-dernière auteure de l’étude. « A l’avenir, cette molécule pourrait être utilisée pour diagnostiquer, tel un biomarqueur, des épisodes dépressifs. Elle pourrait également servir de molécule thérapeutique pour le traitement des dysfonctions cognitives et affectives. » conclue-t-elle.

Protéger le microbiote de l’effet néfaste des additifs alimentaires grâce à une bactérie

microbiote colon

Section montrant l’interaction du microbiote et de l’épithélium intestinal au niveau du colon. En bleu, le mucus sécrété par l’épithélium intestinal pour se protéger contre le microbiote. En rose, les noyaux des cellules de l’épithélium. © Noëmie Daniel/Inserm

Les émulsifiants sont des additifs alimentaires utilisés pour améliorer la texture et prolonger la durée de conservation des aliments. On les retrouve dans de nombreux plats transformés (crèmes glacées, gâteaux emballés, sauces…), bien que leurs effets néfastes sur l’équilibre intestinal aient été démontrés. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Université Paris Cité à l’Institut Cochin à Paris ont aspiré à contrecarrer les effets délétères induits par la consommation d’émulsifiants en fortifiant l’épithélium intestinal via son repeuplement par une bactérie naturellement présente dans l’intestin : Akkermansia muciniphila. Ajouter cette bactérie au microbiote intestinal permettrait d’empêcher les dommages causés par la consommation d’agents émulsifiants. Ces données, publiées dans le journal Gut, confirment le potentiel grandissant d’Akkermansia muciniphila en tant que probiotique.

Des millions de personnes consomment des agents émulsifiants quotidiennement. Ces produits figurent parmi la liste des additifs alimentaires les plus largement utilisés par l’industrie agroalimentaire. Et pour cause, ils permettent d’améliorer la texture des aliments et de prolonger leur durée de conservation. Par exemple, des émulsifiants comme la lécithine et les polysorbates garantissent la texture onctueuse des crèmes glacées industrielles et évitent qu’elles ne fondent trop rapidement une fois servies.

De précédents travaux menés par l’équipe de Benoît Chassaing, chercheur Inserm à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université Paris Cité), ont montré que la consommation de certains agents émulsifiants entraînait l’altération du microbiote intestinal[1] et son interaction avec l’appareil digestif. Ces altérations du microbiote conduisent à une inflammation intestinale chronique et à des dérégulations métaboliques. Plus précisément, ces recherches ont montré que la consommation d’émulsifiants alimentaires induisait la capacité de certains éléments du microbiote à rentrer en contact étroit avec l’épithélium – la première ligne de défense de l’appareil digestif qui normalement est stérile.

 Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont voulu contrecarrer les effets délétères induits par la consommation d’émulsifiants en fortifiant l’épithélium intestinal. Pour cela, ils se sont intéressés plus spécifiquement à la bactérie Akkermansia muciniphila, qui, naturellement présente dans l’intestin, a déjà révélé avoir un impact sur les interactions du microbiote avec le reste de l’organisme.

Par ailleurs, on sait que la quantité de cette bactérie se retrouve diminuée suite à la consommation d’agents émulsifiants.

Des groupes de souris ont ainsi reçu des agents émulsifiants par le biais de leur alimentation, supplémentée ou non avec une dose quotidienne d’Akkermansia muciniphila. Les scientifiques ont observé que, tandis que la consommation d’agents émulsifiants alimentaires était suffisante pour induire une inflammation chronique associée à des altérations du métabolisme et à une hyperglycémie, les souris recevant Akkermansia muciniphila étaient totalement protégées contre de tels effets. L’administration d’Akkermansia muciniphila a aussi été suffisante pour prévenir l’ensemble des altérations moléculaires normalement induites par la consommation d’agents émulsifiants, et notamment le rapprochement des bactéries de la paroi de l’épithélium.

« Ce travail conforte la notion que l’utilisation d’Akkermansia muciniphila en tant que probiotique pourrait être une approche pour maintenir la santé métabolique et intestinale contre les stress modernes tels que les agents émulsifiants qui promeuvent l’inflammation intestinale chronique, et les conséquences néfastes qui en résultent. De plus, cela suggère que la colonisation intestinale par Akkermansia muciniphila pourrait prédire la propension individuelle à développer des désordres intestinaux et métaboliques suivant la consommation d’émulsifiants : plus la présence de la bactérie est importante, plus l’individu serait protégé des effets néfastes des additifs alimentaires sur le microbiote », explique Benoît Chassaing, dernier auteur de l’étude.

[1] Ensemble des micro-organismes – bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes, dits commensaux – qui vivent dans l’intestin.

Une nouvelle perspective thérapeutique de la prééclampsie

Les cellules d’origine placentaire sont marquées en bleu (noyaux), et les espèces réactives de l’oxygène produites par les mitochondries sont marquées en rouge par fluorescence. Le niveau de ces espèces est altéré lors de la prééclampsie. © Laurent Chatre, Institut Pasteur / CNRS

La prééclampsie est une maladie qui affecte le placenta lors de la grossesse, et qui est dangereuse à la fois pour le fœtus et pour la mère. Des chercheurs et chercheuses de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS proposent une nouvelle thérapie, testée chez deux modèles rongeurs, qui corrige les défauts identifiés dans ces cellules du placenta et restaure le poids placentaire et le poids fœtal. Le traitement a permis de corriger au niveau maternel la pression artérielle ainsi que l’excès de protéines dans les urines et les anomalies cardiovasculaires qui caractérisent la prééclampsie. Ces travaux ont été publiés le 30 juillet dans la revue Redox Biology.

Avec environ 2 à 8 % des femmes enceintes qui en souffrent dans le monde, la prééclampsie est une dysfonction du placenta au cours de la grossesse. Cette pathologie peut avoir des complications mortelles, avec plus de 50 000 morts maternelles par an, et indirectement plus d’un million de morts fœtales ou périnatales dans le monde. Hypertension artérielle, protéinurie (présence importante de protéines dans les urines), anomalie de la coagulation dans le placenta, anomalies cardiovasculaires chez la mère et retard de croissance fœtale sont des symptômes clés de la prééclampsie. La prééclampsie a aussi des effets sur le long terme chez la mère, plusieurs années après la grossesse, au niveau cardiovasculaire, rénal, cérébral et hépatique. Le traitement actuellement recommandé pour la prééclampsie, avec toutes ses limites, est la prise préventive d’aspirine par les patientes à risque. Ce traitement a pour effet de faire baisser l’état pro-coagulant dans le placenta et de soulager partiellement le réseau vasculaire.

La prééclampsie est caractérisée par un placenta défectueux, à cause de trophoblastes dysfonctionnels. Les trophoblastes sont des cellules spécifiques du placenta qui contribuent à organiser et gérer le réseau vasculaire au bénéfice de l’apport en oxygène, nutriments, et autres éléments essentiels à la croissance fœtale. Au niveau moléculaire, la prééclampsie se caractérise par une aggravation incontrôlée du stress oxydatif avec la production en excès de différentes espèces réactives, dont celles de l’oxygène et de l’azote. Il existe une composante génétique : le premier gène identifié impliqué dans les formes familiales de prééclampsie est celui du facteur de transcription STOX1, qui contrôle l’expression de milliers de gènes, en particulier ceux qui interviennent dans la production du monoxyde d’azote (NO). Dans un modèle de souris transgénique, la forte accumulation de STOX1 dans le placenta induit un syndrome prééclamptique. Le monoxyde d’azote, puissant agent vasodilatateur qui permet de dilater les vaisseaux sanguins afin de favoriser les afflux vers le placenta, est mobilisé vers la production de molécules potentiellement toxiques (stress nitrosatif) dans la prééclampsie, et vient à manquer au réseau vasculaire placentaire, ce qui a pour effet d’impacter le fonctionnement des trophoblastes, le réseau vasculaire, ainsi que de déstabiliser d’autres espèces réactives. Un cercle vicieux s’installe alors et provoque un stress oxydatif/nitrosatif incontrôlable aux multiples complications affectant aussi les cellules des vaisseaux sanguins maternels, avec des conséquences éventuellement mortelles.

Le NO est produit par une famille d’enzymes, les oxyde nitrique synthases (NOS). Trouver un moyen de restaurer la production de NO dans le placenta à travers les NOS pourrait constituer une nouvelle thérapie pour traiter efficacement la prééclampsie. Un moyen a été proposé grâce au fruit d’une collaboration de plusieurs années entre l’équipe du Dr. Daniel Vaiman (Institut Cochin, Inserm/CNRS/Université Paris Cité) et l’équipe du Dr. Miria Ricchetti (Département de biologie du développement et cellules souches, Institut Pasteur/CNRS), avec le Dr. Laurent Chatre*, ainsi qu’une équipe américaine du Mississipi. Ces travaux se sont basés à la fois sur des trophoblastes surexprimant STOX1, ainsi que sur deux modèles rongeurs de prééclampsie, l’un qui mime les formes précoces via la surexpression placentaire de STOX1, et l’autre mimant les formes tardives de prééclampsie par occlusion partielle de l’aorte abdominale basse. Ces travaux ont mis en évidence une cascade d’évènements qui a finalement permis de proposer une nouvelle thérapie. Le traitement des trophoblastes avec le BH4 (ou tétrahydrobioptérine, un cofacteur qui stabilise l’enzyme NOS produisant le NO) a permis de corriger les défauts identifiés dans ces cellules. Plus important encore, l’administration de BH4 sur les deux modèles précliniques de rongeurs a permis de restaurer le poids placentaire et le poids fœtal. Enfin, sur le modèle préclinique précoce STOX1 avec une importante hypertension artérielle et protéinurie, le traitement BH4 a permis de corriger au niveau maternel la pression artérielle, l’excès de protéines dans les urines et les anomalies cardiovasculaires. Les résultats suggèrent même que le traitement serait efficace pour contrer les effets à long terme de la prééclampsie sur les mères (anomalies vasculaires cérébrales, rénales, cardiaques, hépatiques).

Ces travaux sont la première pierre vers le développement d’une thérapie de la prééclampsie. En effet, ces travaux ont aussi montré, avec des analyses génétiques (transcriptomiques) des placentas traités avec le BH4, que le BH4 corrige l’expression de nombreux gènes perturbés par l’excès de STOX1, et ce de manière différente des dérégulations induites par l’aspirine dans le placenta. En conclusion, il est proposé que le traitement combinant le BH4 et l’aspirine pourrait être une solution thérapeutique ultime pour de nombreux cas de prééclampsie. Cette hypothèse reste à valider par des études cliniques.

*Auparavant chercheur CNRS à l’Institut Pasteur, Dr. Laurent Chatre est depuis septembre 2018 chercheur CNRS dans le laboratoire Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (CNRS/Université de Caen Normandie).

Nouvelle étape pour comprendre l’impact de l’acide valproïque sur le développement du système nerveux

Organoïdes cérébraux humains en culture. L’organoïde de droite a été exposé à l’acide valproïque en culture, tandis que l’organoïde de gauche ne l’a pas été. La coloration pour le marqueur de sénescence (couleur bleue) montre que l’acide valproïque induit la sénescence cellulaire dans l’organoïde traité. © Muriel RHINN

 

L’acide valproïque est un médicament utilisé pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires et d’autres maladies psychiatriques. Si la prise de ce traitement par les femmes enceintes a été associée à des troubles du développement et de la cognition chez les enfants exposés au cours de la grossesse, les mécanismes par lesquels il provoque ces problèmes demeurent mal compris. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) ont mené des expériences sur des organoïdes cérébraux humains et dans des modèles animaux, pour y voir plus clair. Leurs résultats suggèrent que l’acide valproïque induit une sénescence cellulaire[1] excessive dans les cellules souches du cerveau embryonnaire, et que cela explique en partie certains défauts du développement neural ainsi que certaines caractéristiques physiologiques de l’exposition au médicament, comme la microcéphalie. Ces travaux de recherche sont publiés dans le journal Plos Biology.

L’acide valproïque (VPA) est un médicament largement prescrit pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ainsi que d’autres maladies. Cependant, ce traitement est tératogène s’il est pris pendant la grossesse : les futures mères courent un risque considérablement accru de donner naissance à des enfants présentant certains défauts de développement (troubles neurodéveloppementaux, déficiences cognitives ou encore malformations congénitales). En 2018, l’Agence européenne de médecine a recommandé que l’acide valproïque ne soit plus prescrit aux femmes enceintes. 

On estime toutefois qu’actuellement, en France, entre 17 000 et 30 000 enfants souffrent d’un certain niveau de déficience cognitive ou de troubles du spectre autistique (TSA) suite à l’exposition in utero à ce médicament. Indépendamment de ces troubles, certains bébés exposés développent aussi des malformations congénitales, comme par exemple la microcéphalie[2] ou encore le spina bifida[3]. Entre 2000 et 4000 enfants seraient concernés par ce type de problèmes.

Alors que ces données sont bien connues et confirmées par de nombreuses études, les mécanismes sous-jacents qui expliquent l’impact de l’acide valproïque sur le développement sont encore mal documentés. Il apparaît nécessaire d’étudier comment le VPA provoque ces anomalies au niveau cellulaire et moléculaire.

 

Sénescence dans le cerveau

Le chercheur Inserm Bill Keyes et son équipe à l’IGBMC (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) ont découvert que l’acide valproïque active un processus de sénescence cellulaire qui entraîne un arrêt du développement des cellules du cerveau au stade embryonnaire. Souvent une réponse au vieillissement, ou aux maladies liées à l’âge, la sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

Pour parvenir à ces résultats, les scientifiques ont d’abord étudié des embryons de souris exposés à l’acide valproïque. Ils ont identifié une forte sénescence dans les cellules neuroépithéliales, les précurseurs embryonnaires du cerveau, qui a pour conséquence une diminution du nombre de neurones à l’origine d’une altération du développement cérébral.

Ensuite, ils ont observé des résultats similaires dans des cellules neuroépithéliales humaines grâce à l’utilisation d’organoïdes, des structures utilisées pour simuler le développement du cerveau humain.

La sénescence pendant le développement

Bill Keyes et son équipe étudient depuis plusieurs années la sénescence. Ce processus biologique est habituellement plutôt associé au vieillissement et aux maladies liées à l’âge. Cependant, les recherches de l’équipe ont montré il y a 10 ans que la sénescence pouvait dans certains cas toucher certaines cellules au moment du développement embryonnaire, avec des effets bénéfiques.

L’hypothèse des scientifiques est la suivante : initiée au mauvais moment du développement, la sénescence peut en revanche être associée à des troubles cognitifs ou du développement neural. Leur étude sur l’acide valproïque a été menée dans ce contexte, alors que leurs travaux du laboratoire visent à mieux comprendre les liens entre le développement et la sénescence.

 

Identifier une protéine clé

Pour aller plus loin et mieux comprendre comment ce processus de sénescence délétère se met en place, les scientifiques ont mené des études génétiques sur les souris et ont ainsi montré l’implication d’une protéine appelée p19Arf.

Ils ont aussi mis en évidence que le déclenchement de cette sénescence dans les cellules neuroépithéliales, sous le contrôle de p19Arf, est associé à des défauts de développement du système nerveux et à la microcéphalie mais pas à d’autres anomalies qui sont parfois causées par le médicament, comme le spina bifida.

« Nous montrons que l’acide valproïque provoque une sénescence abusive dans le cerveau. Ces résultats permettent de mieux comprendre une des manières dont l’acide valproïque agit sur le système nerveux au moment du développement embryonnaire et cause certains des défauts qui peuvent être observés chez les bébés exposés. Cependant d’autres études permettront d’approfondir ce travail pour identifier d’autres mécanismes impliqués », souligne Bill Keyes, chercheur Inserm, dernier auteur de l’étude.

L’équipe souhaite à présent continuer à étudier la sénescence dans d’autres modèles pour comprendre le rôle de ce processus dans d’autres troubles du développement. « La découverte que l’activation atypique de la sénescence dans l’embryon peut perturber le développement soulève la possibilité qu’elle puisse également contribuer à des défauts dans des contextes de développement au-delà de ceux que nous avons étudiés ici », conclut Muriel Rhinn, première auteure de l’étude et chercheuse CNRS.

[1] La sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

[2] Malformation congénitale où la tête du bébé est plus petite en comparaison avec celles des bébés du même sexe et du même âge.

[3] Anomalie de la fermeture du tube neural qui aurait dû avoir lieu normalement entre le 21ème et le 28ème jour de grossesse.

Infertilité : nouvelles pistes pour comprendre les effets délétères de la chimiothérapie

immunomarquage

Image représentative d’un immunomarquage sur une coupe de testicule de souris. Le marquage rouge permet de visualiser les cellules germinales indifférenciées et le marquage vert correspond à la détection de la protéine GFP reflétant l’expression du récepteur TGR5 dans ce modèle d’étude. ©David Volle/Inserm

L’infertilité est un problème de santé publique affectant des millions de couples en France. Parmi les causes possibles, la chimiothérapie a été pointée du doigt comme ayant des effets particulièrement délétères sur la fertilité des femmes comme sur celle des hommes. Comprendre les mécanismes à l’origine de ces effets négatifs est une priorité afin de mieux les prévenir et de restaurer la fertilité chez les survivants du cancer. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’université Clermont Auvergne se sont intéressés à un récepteur que l’on retrouve sur les cellules germinales masculine à l’origine des gamètes. L’objectif : mieux comprendre son rôle dans l’infertilité causée par une exposition à la chimiothérapie. Les résultats, publiés dans le journal Advanced Science, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de l’infertilité masculine et au développement de traitements pour réduire les risques de stérilité en cas de chimiothérapie.

Près de 3,3 millions de Français sont directement touchés par l’infertilité. Celle-ci peut concerner aussi bien les hommes que les femmes et n’a cessé d’augmenter ces dernières années. Il s’agit aujourd’hui d’un problème de santé publique majeur[1].

Si les causes de l’infertilité sont nombreuses, il est actuellement bien établi que les traitements contre le cancer, et notamment la chimiothérapie, peuvent avoir des effets particulièrement délétères sur la fertilité masculine et féminine. Alors que les thérapies anticancéreuses ont connu des améliorations ces dernières années, il devient urgent de se pencher sur cette problématique, car un nombre croissant de survivants du cancer va être concerné par des problèmes d’infertilité.

Depuis près de 15 ans, le chercheur Inserm David Volle et son équipe au sein du laboratoire Génétique, reproduction et développement (Inserm/CNRS/Université Clermont Auvergne) tentent de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents de l’infertilité. Une partie de leurs travaux s’intéresse à l’impact de la chimiothérapie sur la fertilité masculine, avec l’objectif à plus long terme d’identifier des pistes pour contrer les effets néfastes de ce traitement.

Dans leur nouvelle étude, les chercheurs et chercheuses se sont intéressés à des récepteurs présents à la membrane des cellules, appelés TGR5, pour comprendre leur rôle dans les effets délétères de la chimiothérapie.

Les récepteurs TGR5 sont très étudiés dans le contexte des maladies métaboliques comme le diabète et l’obésité. Ils sont en effet activés par les acides biliaires, des molécules produites au niveau du foie qui régulent certaines fonctions physiologiques, dont la glycémie et la dépense énergétique.

De précédents travaux de l’équipe avaient toutefois montré que ces récepteurs sont aussi présents au niveau des cellules germinales, les cellules à l’origine des gamètes. Dans des modèles de souris mimant une maladie hépatique, avec des taux d’acides biliaires élevés, les scientifiques avaient constaté que les récepteurs TGR5 sur les cellules germinales étaient activés, ce qui était associé à une augmentation de la stérilité chez les animaux.

Mort des cellules germinales

Pour aller plus loin et comprendre l’impact des TGR5 sur la fertilité dans le contexte de la chimiothérapie, les scientifiques ont ici exposé des souris à un agent de chimiothérapie appelé busulfan. Ils ont alors montré que la chimiothérapie induit la mort d’une partie des cellules germinales chez des souris saines, affectant ainsi leur fertilité. « Le fait que ce soit les cellules germinales, encore indifférenciées, qui soient touchées est particulièrement problématique car l’on touche à la réserve des cellules produisant les gamètes. Cela peut réduire leur renouvellement et contribuer à l’infertilité post-chimiothérapie », souligne David Volle.

En revanche, chez des souris qui ont été génétiquement modifiées pour que les récepteurs TGR5 soient absents, les effets de la chimiothérapie sur les cellules germinales sont atténués. Cela se traduit par un retour accéléré de la fertilité chez ces souris traitées au busulfan par rapport aux souris témoins.

« Notre étude a donc permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans les impacts délétères des chimiothérapies sur les cellules germinales et la fertilité. En effet, ces résultats démontrent que les récepteurs TGR5 jouent un rôle important dans les effets délétères de la chimiothérapie sur l’infertilité », ajoute David Volle.

A plus long terme, l’objectif serait de développer des méthodes pour moduler l’activation des récepteurs TGR5 de manière ciblée au sein des cellules germinales, afin de protéger ces dernières et de restaurer la fertilité après la chimiothérapie.

L’idée serait aussi d’évaluer si ces données peuvent être extrapolées dans d’autres contextes pathologiques où l’activité des récepteurs TGR5 pourrait être modulée telles que l’obésité ou le diabète, des pathologies connues pour altérer la fertilité.

Par ailleurs, en parallèle de ces travaux, l’équipe a constaté que même lorsque la fertilité était maintenue chez les souris exposées à la chimiothérapie, la qualité des gamètes était affectée. Les scientifiques s’attachent donc désormais à comprendre les impacts sur les cellules germinales tant au niveau quantitatif que qualitatif pour limiter les troubles de la fertilité, mais également les conséquences à plus long terme sur la descendance des animaux.

 

[1] La publication d’un rapport demandé par le ministre de la Santé et le secrétaire d’Etat chargé de l’Enfance et des Famille, en Février 2022 dessine les contours d’une stratégie nationale de lutte contre l’infertilité : https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport_sur_les_causes_d_infertilite.pdf

Comprendre la capacité du poisson-zèbre à reconstituer sa nageoire ouvre des pistes pour les progrès de la médecine régénérative

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Le poisson-zèbre, aussi appelé Danio rerio, est une espèce tropicale couramment utilisée dans les laboratoires de recherche en tant qu’organisme modèle. © Adobe Stock

 

Dans le règne animal, plusieurs espèces partagent l’extraordinaire capacité de régénérer leurs membres ou leurs appendices suite à une amputation. Parmi elles, le poisson-zèbre est particulièrement étudié dans les laboratoires de recherche, en raison de sa capacité à régénérer sa nageoire caudale. Ce phénomène est rendu possible par la formation d’un blastème, une structure transitoire composée de cellules indifférenciées, qui amorce et contrôle la régénération du tissu. Mieux comprendre les cellules qui composent le blastème et décrypter leurs interactions, c’est ouvrir la voie à une meilleure compréhension des processus de régénération, avec l’ambition de développer des applications cliniques dans le domaine de la médecine régénérative. Dans une étude publiée dans Nature Communications, des scientifiques de l’Inserm et de l’Université de Montpellier ont fait un pas en avant vers cet objectif, en identifiant au sein du blastème, la population cellulaire qui orchestre le processus de régénération chez le poisson-zèbre.

Le poisson-zèbre, aussi appelé Danio rerio, est une espèce tropicale couramment utilisée dans les laboratoires de recherche en tant qu’organisme modèle, depuis la fin des années 1990. Il présente en effet de nombreux intérêts pour les scientifiques, tels que la transparence de l’embryon et son développement externe, plus facile à observer que celui des mammifères. Par ailleurs, 70% des gènes présents chez l’Homme trouvent un homologue chez le poisson-zèbre. Cette conservation génétique avec les autres vertébrés fait du Danio rerio, un modèle de choix pour décrypter plusieurs processus biologiques majeurs et leur conservation au fil de l’évolution.

De manière surprenante, le poisson-zèbre est aussi capable de régénérer sa nageoire caudale lorsque celle-ci a été amputée, grâce à la formation transitoire d’une masse de cellules appelée « blastème ».

Au stade larvaire, cette structure assure la régénération de l’appendice sectionné en seulement trois jours : de quoi susciter l’intérêt de la communauté scientifique, car la compréhension des mécanismes qui sont associés à ce processus pourrait ouvrir la voie à des applications multiples dans le domaine de la médecine régénérative.

Cependant, seules quelques cellules du blastème avaient été décrites jusqu’ici et les mécanismes biologiques sous-jacents demeuraient mal documentés. Dans leurs précédents travaux, Farida Djouad, directrice de recherche à l’Inserm, et son équipe avaient mis en évidence le rôle inédit des macrophages, cellules du système immunitaire, lors de la formation du blastème des poissons-zèbres. L’équipe avait ainsi prouvé que les macrophages orchestrent les processus inflammatoires nécessaires à la prolifération des cellules du blastème et à la régénération de la nageoire caudale.

 

Identifier la cellule chef d’orchestre de la régénération

Dans leur nouvelle étude, ces chercheurs ont été plus loin dans l’exploration du blastème et ont révélé l’implication majeure d’une nouvelle population cellulaire, les cellules dérivées de la crête neurale[1]. Ces cellules sont présentes chez tous les vertébrés, y compris chez l’espèce humaine, et jouent notamment un rôle clé dans le développement de l’embryon.

Les scientifiques ont déployé plusieurs approches méthodologiques pour observer et suivre le devenir des cellules du blastème. En combinant notamment l’imagerie confocale en temps réel et la technologie de séquençage de cellule unique (single cell RNA-seq)[2] sur des larves de poisson-zèbre, l’équipe de Montpellier est parvenue à démontrer que les cellules dérivées de la crête neurale orchestrent le processus de régénération de la nageoire, en dialoguant avec les macrophages et avec les autres cellules du blastème afin de contrôler et de réguler leur réponse. Ce dialogue se fait notamment via un facteur clé appelé NRG1 (Neuregulin 1).

Interactions entre les macrophages (en rouge) et les cellules de la crête neurale (en vert) au cours de la régénération de la nageoire caudale de la larve de zebrafish. © Farida Djouad

L’ensemble de ces données permet d’aller plus loin dans la compréhension des processus de régénération et de leur activation chez le poisson-zèbre. En s’appuyant sur ces résultats, l’objectif suivant sera de comprendre pourquoi les mammifères, qui pourtant possèdent aussi des macrophages et des cellules dérivées de la crête neurale, ne parviennent pas à régénérer leurs appendices comme le poisson-zèbre.

« Nous continuons ces travaux sur d’autres modèles de vertébrés, notamment la souris, afin de mieux comprendre à quel moment du développement embryonnaire les mammifères perdent cette capacité de régénération, et pour quelle raison, tout en focalisant notre intérêt sur le rôle des cellules dérivées de la crête neurale », explique Farida Djouad.

 « Les travaux menés sur plusieurs modèles animaux capables de régénération ont pour but d’identifier « LA » cellule chef d’orchestre, commune à tous les processus de régénération. Une meilleure compréhension de son rôle, et surtout des facteurs qu’elle sécrète pourrait ouvrir la voie à de nouvelles pistes pour promouvoir la régénération de certains tissus dans le traitement de maladies dégénératives comme l’arthrose par exemple ».

 

[1] La crête neurale des vertébrés est une structure embryonnaire transitoire, impliquée dans le développement, capable de produire nombre de tissus de la face et du crâne, en particulier le squelette cartilagineux et ostéo-membraneux, les méninges, les parois vasculaires du système carotidien externe et interne, le derme… Source : Académie de médecine

[2] Le séquençage de cellule unique s’appuie sur un ensemble de méthodes de biologie moléculaire pour analyser l’information génétique (ADN, ARN, épigénome…) à l’échelle d’une seule cellule.

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