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Nouvelles pistes thérapeutiques pour améliorer le traitement du cancer de l’ovaire

© Cellule cancéreuse réalisée en 3D, Fotalia

En étudiant pour la première fois les effets de la chimiothérapie sur certaines cellules du micro-environnement tumoral[1], une équipe de l’Institut Curie et de l’Inserm menée par le Dr Fatima Mechta-Grigoriou franchit une étape dans la compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie chez des patientes atteintes de cancer de l’ovaire. En effet, les scientifiques sont parvenus à identifier une population de fibroblastes (cellules de soutien) capable d’inhiber l’action antitumorale de certaines cellules immunitaires même après le traitement. Publiés dans Nature Communications, ces résultats ouvrent la voie à de potentielles applications thérapeutiques anti-cancéreuses.

Environ 70% des cancers de l’ovaire sont dits « séreux de haut grade »[2] et présentent un pronostic sévère. Optimiser les traitements et développer de nouvelles stratégies constituent donc des enjeux de scientifiques et médicaux majeurs. Aujourd’hui, les scientifiques s’intéressent à une population cellulaire spécifique : les fibroblastes, des cellules hétérogènes présentes dans l’ensemble de l’organisme au niveau des tissus conjonctifs (qui assurent la cohésion des autres tissus de l’organisme). Les fibroblastes associés au cancer (CAF) participent au maintien du microenvironnement tumoral, considéré comme un moteur important dans le développement de la maladie (par exemple en favorisant la propagation de métastases). Comprendre le rôle et l’évolution des CAF pendant la maladie et son traitement est donc essentiel pour trouver des approches thérapeutiques plus efficaces contre le cancer.

 

L’effet de la chimiothérapie sur les fibroblastes associés au cancer

Au sein de l’unité Cancer, hétérogénéité, instabilité et plasticité (Inserm, Institut Curie), l’équipe dirigée par le Dr Fatima Mechta-Grigoriou[3], a évalué l’effet d’un traitement par chimiothérapie sur quatre populations de CAF préalablement identifiées dans les cancers ovariens séreux de haut grade. Les chercheuses et chercheurs ont réussi à distinguer plusieurs catégories de CAF : certains, bénéfiques, bloqueraient le développement tumoral, tandis que d’autres, néfastes, participeraient à la croissance du cancer. Les scientifiques ont observé qu’une importante proportion de CAF néfastes est inactivée à la suite d’un traitement par chimiothérapie. Cependant, une proportion variable de ces CAF néfastes reste activée en dépit de la chimiothérapie, avec un impact sur l’efficacité du traitement.

 

Les CAF et le système immunitaire

L’équipe a voulu aller plus loin et s’est intéressée à l’interaction entre ces CAF néfastes et le système immunitaire. Ses résultats révèlent que la population de CAF néfastes bloque l’activité antitumorale de cellules immunitaires essentielles : les lymphocytes T CD8+. Ainsi, cibler ces CAF néfastes résiduels, en combinaison avec la chimiothérapie, pourrait améliorer le pronostic des patientes atteintes de cancer de l’ovaire.

« Ces résultats suggèrent qu’une approche thérapeutique ciblant spécifiquement ces CAF néfastes résiduels, en complément d’une chimiothérapie, pourrait augmenter l’activité antitumorale des lymphocytes T CD8+ et améliorer le traitement du cancer et le pronostic des patientes » explique le Dr Fatima Mechta-Grigoriou. « A l’Institut Curie, nous menons actuellement le projet de Recherche Hospitalo-Universitaire CASSIOPEIA qui porte sur ces mêmes populations de CAF pour lutter contre les métastases et la résistance au traitement dans les cancers du sein triple négatif. »

cancer -CAF néfastes (ANTXR1, en rouge) et de protéines intracellulaires YAP1

Marquage des populations de CAF néfastes (ANTXR1, en rouge) et de protéines intracellulaires YAP1 (en vert) dans des cellules avant et après traitements. Après la chimiothérapie, on observe la présence résiduelle de YAP1 en vert qui pourrait être ciblée pour augmenter l’efficacité de la chimiothérapie. Barres d’échelle, 50 μm

 

Les fibroblastes au-delà du cancer

Des résultats publiés récemment[4] par la même équipe ont également mis en évidence un rôle des fibroblastes dans le développement des maladies rénales chroniques, cause majeure de mortalité dans le monde. En s’accumulant, ces fibroblastes induisent des dysfonctionnements rénaux. Les scientifiques ont ainsi montré que la présence au diagnostic de fibroblastes particuliers était prédictive d’un pronostic défavorable chez le patient.

« Les diverses populations de fibroblastes sont impliquées à différents stades du développement pathologique dans le cancer, mais apparaissent aussi de façon nouvelle et intrigante dans d’autres pathologies, ce qui élargit considérablement notre domaine de recherche », conclut le Dr Fatima Mechta-Grigoriou.

On définit par microenvironnement tumoral, l’ensemble des cellules ou constituants biologiques (vaisseaux sanguins, cellules immunitaires, fibroblastes, molécules de signalisation, matrice extracellulaire) qui sont situés autour des cellules cancéreuses et qui interagissent fortement avec elles.

 

[1] On définit par microenvironnement tumoral, l’ensemble des cellules ou constituants biologiques (vaisseaux sanguins, cellules immunitaires, fibroblastes, molécules de signalisation, matrice extracellulaire) qui sont situés autour des cellules cancéreuses et qui interagissent fortement avec elles.

[2] Le cancer de l’ovaire séreux de haut grade est un sous-type qui se développe à partir des cellules épithéliales.

[3] L’équipe Stress et cancer à l’Institut Curie est dirigée par le Dr Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche de classe exceptionnelle à l’Inserm.

[4] Cohen et al., 2024, WNT-dependent interaction between inflammatory fibroblasts and FOLR2+ macrophages promotes fibrosis in chronic kidney disease, Nature Communications, 2024 Jan 25;15(1):743. doi: 10.1038/s41467-024-44886-z.

Un organoïde neuronal équipé d’un environnement immunitaire

organoïde neuronal _ CP Gustave RousyOrganoïde neuronal avec environnement immunitaire grossi deux fois à gauche, 20 fois à droite : en vert les macrophages, en rouge et bleu les cellules neuronales progénitrices (microscopie à fluorescence) © Gustave Roussy

Des chercheurs français, singapouriens et anglais, menés par le Pr Florent Ginhoux, directeur d’une équipe de recherche à Gustave Roussy/Inserm, ont réussi à mettre en évidence dans un organoïde neuronal le rôle de l’environnement immunitaire du cerveau dans sa formation et son développement. La mise au point de ces structures en trois dimensions intégrant cellules neuronales et environnement immunitaire, est, à ce jour, un des modèles in vitro qui reflète de manière la plus complète le cerveau humain. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.

À Gustave Roussy, ces organoïdes sont utilisés pour modéliser le développement des cancers du cerveau de l’enfant, pour en comprendre les mécanismes et découvrir de nouvelles pistes de traitement.

« Si l’on sait que les cellules microgliales, cellules immunitaires issues de l’évolution (différenciation) de macrophages primitifs présents dans le cerveau embryonnaire, contribuent à de multiples aspects du développement et du fonctionnement du cerveau, leur rôle précis reste mal connu et peu étudié », déclare le Pr Florent Ginhoux, directeur d’une équipe de recherche à Gustave Roussy/Inserm et chercheur au Singapore Immunology Network A*STAR (SIgN) au moment des travaux. L’utilisation d’organoïdes neuronaux pour étudier leurs fonctions est une des voies aujourd’hui privilégiée par la recherche.

Un organoïde est une structure en 3D cultivée au laboratoire qui reproduit certaines caractéristiques morphologiques et fonctionnelles d’un organe ou d’un tissu du corps humain. En recherche, ces pseudo-organes issus de cultures cellulaires sont un nouveau modèle biologique en plein développement dans différents domaines, notamment en neurologie ; la plupart des études portant sur la formation des neurones (neurogenèse) étant réalisée à partir de modèles animaux.

Avec une structure en 3D, le fonctionnement et les propriétés de ces organoïdes se rapprochent de ceux d’un véritable organe sans pour autant être aussi abouti. Ils mesurent un millimètre et n’ont pas de pensées, de conscience ou d’émotion. En générant des organoïdes neuronaux à partir de cellules souches pluripotentes humaines induites dites « cellules iPS » (cellules spécialisées qui sont déprogrammées pour être reprogrammées différemment), il est possible de modéliser certaines caractéristiques clés du développement précoce du cerveau humain. « Cependant, les approches actuelles n’intègrent pas les cellules microgliales », précise le Pr Florent Ginhoux.

L’équipe internationale de chercheurs dirigée par le Pr Florent Ginhoux, a réussi à produire un nouveau type de modèle : des organoïdes neuronaux pourvus de microglie en cultivant ensemble des organoïdes, et des macrophages de type primitif, tous générés à partir d’une même culture de cellules souches induites iPS.

Les organoïdes et les macrophages de type primitifs sont d’abord préparés séparément. Il faut environ 25 jours pour les obtenir. Les macrophages sont ensuite mis au contact des organoïdes pendant 15 à 20 jours supplémentaires.

Dans le modèle que les chercheurs ont développé, les macrophages ont colonisé les organoïdes. Dans cet environnement 3D, en contact avec les cellules neuronales immatures, ils se sont différenciés en de cellules microgliales exprimant les gènes et les fonctions propres à ce type cellulaire. Ces cellules microgliales se sont révélées capables de contrôler la différenciation de précurseurs de neurones (dites cellules progénitrices neuronales), limitant ainsi leur multiplication (prolifération), tout en favorisant la création de synapses (synaptogenèse) et la croissance des axones (axonogenèse), deux éléments clés de la transmission du message nerveux de neurone à neurone.

Une découverte dans la découverte

L’équipe du Pr Florent Ginhoux a également observé que les cellules microgliales des organoïdes contiennent des niveaux élevés de périlipine 2, une molécule appartenant à une famille de protéines qui enrobent les lipides – dont le cholestérol – dans des gouttelettes, ce qui permet leur stockage dans les cellules et leur exportation hors de ces dernières. Armées de ces gouttelettes chargées en périlipine 2, les cellules microgliales facilitent le transport du cholestérol vers les organoïdes. Les cellules progénitrices neuronales qui absorbent ce cholestérol subissent alors une véritable reprogrammation métabolique durant leur processus de différenciation en cellules nerveuses.

L’approche développée par le Pr Florent Ginhoux et ses collaborateurs fait progresser de manière très significative la complexification des modèles d’organoïdes en y intégrant des cellules microgliales. Progrès que les chercheurs ont illustré par la découverte d’une voie clé de dialogue, portée par les lipides, entre la microglie et les cellules progénitrices neuronales, primordiale pour la synthèse de nouveaux neurones.

« Avec les cellules de la microglie incorporées, les organoïdes neuronaux que nous avons réussi à générer sont un nouveau modèle 3D plus complet et plus proche de la réalité. Nous savons que le système immunitaire joue un rôle fondamental dans le développement des cancers et à Gustave Roussy nous allons donc les utiliser pour mieux comprendre et découvrir les mécanismes qui régulent le développement des tumeurs cérébrales pédiatriques », conclut le Pr Florent Ginhoux.

Ces travaux ont été soutenus par la campagne « Guérir le cancer de l’enfant au 21e siècle » de la Fondation Gustave Roussy.

Une nouvelle technique d’IRM permet de localiser des foyers de cellules tumorales agressives et pourrait améliorer le traitement des glioblastomes

Cellules souches de glioblastome migrant à partir d'une structure tumorale.Cellules souches de glioblastome migrant à partir d’une structure tumorale. © Caroline Delmas

Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales très agressives dont le traitement consiste en une chirurgie et une radiochimiothérapie. Une nouvelle technique d’imagerie médicale pourrait améliorer le pronostic des patients, selon un récent essai clinique mené par Élisabeth Moyal, professeure à l’université Toulouse III – Paul Sabatier et cheffe du département de radiothérapie à l’IUCT-Oncopole. Les résultats de son essai clinique mené à l’Oncopole et au sein de son équipe de recherche Inserm au Centre de recherches en cancérologie de Toulouse (CRCT – Inserm/CNRS/UT3), en collaboration avec le service de neurochirurgie du CHU de Toulouse, ont été publiés dans la revue Science Advances le 3 novembre.

Le traitement des glioblastomes consiste en une résection chirurgicale de la zone tumorale centrale (dénommée CE), suivie d’une radiochimiothérapie sur cette même région, ainsi que sur la large zone péritumorale infiltrée par les cellules tumorales qui y ont migré (appelée zone FLAIR). Malgré ce traitement, la plupart des patients vont présenter une rechute, notamment au niveau de ces régions péritumorales FLAIR qui n’ont pas été retirées lors de la chirurgie initiale.

Ce sont ces zones à risque qui ont été étudiées par la Pr Elisabeth Moyal et son équipe Inserm. En effet, en utilisant une technique d’IRM, appelée spectroscopie de résonance magnétique et qui permet d’analyser le métabolisme des tumeurs, l’équipe avait précédemment montré que les régions tumorales CE et péritumorales FLAIR affichant un hypermétabolisme prédisaient l’endroit où la tumeur allait récidiver après le traitement.

Les récidives sont principalement imputées à une sous-population de cellules tumorales plus agressives, les cellules souches de glioblastome. L’hypothèse des chercheurs a donc été que les régions hypermétaboliques étaient enrichies en cette population de cellules souches cancéreuses.

Pour la vérifier, un essai clinique a été mis en place chez 16 patients porteurs de glioblastome, bénéficiant en préopératoire d’une IRM classique associée à une spectroscopie de résonance magnétique permettant lors de la chirurgie guidée par ces techniques d’IRM de prélever des biopsies dans les zones tumorales CE et FLAIR, hypermétaboliques ou non. Les patients ont été ensuite traités par radiochimiothérapie standard.

Les expérimentations menées au CRCT par le Dr Anthony Lemarié, maître de conférences UT3, et Caroline Delmas, ingénieure de laboratoire à l’IUCT et au CRCT, ont confirmé leur hypothèse et ont démontré que les zones hypermétaboliques dans les régions péritumorales FLAIR étaient enrichies en cellules souches de glioblastome et surexprimaient de nombreux gènes impliqués dans l’agressivité et la résistance tumorale. Plus les patients présentaient un fort enrichissement en cellules souches de glioblastome dans ces zones péritumorales hypermétaboliques, plus leur pronostic de rechute s’avérait sévère.

« La combinaison des deux techniques d’imagerie IRM et spectroscopie de résonance magnétique, avant la chirurgie, pourrait permettre une meilleure résection ainsi qu’un meilleur ciblage thérapeutique des zones hypermétaboliques présentes dans les régions péritumorales », précise la Pr Elisabeth Moyal.

Ce ciblage spécifique pourrait permettre d’améliorer le pronostic de ces tumeurs cérébrales très agressives.

Comment deux structures cellulaires s’allient pour donner le feu vert à la dissémination tumorale

cellules tumorales dérivées de cancer du seinL’image montre des cellules tumorales dérivées de cancer du sein cultivées sur un réseau de fibres de collagène qui mime l’environnement tumoral dans lequel les cellules cancéreuses sont amenées à se disséminer lors du processus invasif et métastatique. Les cellules ont été marquées pour révéler la protéine cavéoline-1, constituant des cavéoles, et la protéine TKS5, composants essentiels des invadopodes. Cette image révèle les interrelations étroites existants entre ces deux types de structures dans les cellules de cancer du sein.© Pedro Monteiro, Institut Curie, CNRS UMR3666 & UMR144, INSERM U1143

Les mécanismes de la dissémination tumorale recèlent encore de nombreux secrets. Dans le cadre de l’étude des processus métastatiques, les chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS ont identifié pour la première fois des interrelations dynamiques spécifiques aux cellules tumorales impliquant deux structures : les cavéoles et les invadopodes. Publiés dans Nature Cell Biology le 30 octobre 2023, ces résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des cancers.

Les métastases sont la principale cause de mortalité dans les cancers. A l’Institut Curie, les équipes CNRS et Inserm présentent de nouveaux résultats qui font suite aux précédentes découvertes du Dr Philippe Chavrier, chef d’équipe à l’Institut Curie et directeur de recherche au CNRS[1], sur le rôle majeur d’une structure cellulaire appelée « invadopode » dans une des étapes du processus de formation des métastases, la dissémination[2].

Cavéoles et invadopodes : une structure en entraine une autre

« En collaboration avec l’équipe du Dr Christophe Lamaze, directeur de recherche à l’Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie[1], nous cherchions, à l’origine à comprendre le rôle suspecté des invadopodes, ces petites excroissances des cellules tumorales en forme de doigts impliquées dans le processus métastatique, et leur interrelation avec une autre structure cellulaire, les cavéoles », explique le Dr Phillipe Chavrier, directeur de recherche au CNRS et chef d’équipe à l’Institut Curie. « Contrairement aux cavéoles retrouvées dans les cellules saines et cancéreuses, les invadopodes sont uniquement présentes dans les cellules cancéreuses, et nous pressentions qu’elles agissaient de pair. »

Les cavéoles correspondent à des renfoncements (invaginations) de la membrane plasmique d’une cellule où se concentrent des protéines d’adhésion telles que l’intégrine. Elles permettent l’ancrage de la cellule dans son environnement, à savoir les fibres de collagènes qui quadrillent la matrice extracellulaire.

La matrice extracellulaire est le milieu dans lequel baigne toutes les cellules du même tissu permettant ainsi la cohésion cellulaire et le maintien tissulaire.

Pedro Monteiro, chercheur postdoctorant à l’Institut Curie et ses collègues de l’équipe Dynamique la membrane et du cytosquelette ont montré que lorsque la cellule devient cancéreuse, c’est à l’endroit du contact entre les fibres de collagène et les intégrines des cavéoles que, comme pour un bouton pression, l’on voit apparaître les invadopodes à leur proximité. On parle donc d’« interrelation » pour décrire l’impact des cavéoles dans l’apparition des invadopodes.

Un binôme en faveur de la dissémination des cellules cancéreuses

Ce sont les cavéoles qui prennent les rênes de l’invasion tumorale. La cellule cancéreuse perçoit la rigidité de son environnement direct, la matrice extracellulaire, grâce à la mécanosensibilité conférée par les cavéoles. Les invadopodes interviennent ensuite en fragilisant la matrice pour entrainer la mobilité cellulaire. On parle alors de la dégradation de la matrice extracellulaire et en particulier des fibres de collagène par les invadopodes. Il en résulte une fragilisation et une dissolution des fibres. L’affaiblissement structurel de la matrice est accentué par une force mécanique produite par les invadopodes qui permet à la cellule tumorale de se frayer un passage dans la matrice extracellulaire, rendant possible le déplacement de la cellule cancéreuse. La transition de l’étape « invasion tumorale » vers la dissémination des cellules cancéreuses s’effectue ainsi. La dissémination aboutit au stade métastatique lorsque les cellules réussissent à se propager dans tout l’organisme et trouvent un ou de nouveaux organes à envahir.

Mieux connaitre les métastases : un espoir thérapeutique contre le cancer

Cette étude est la première à démontrer l’existence de cette interrelation entre les cavéoles et les invadopodes comme conditionnelle à l’affaiblissement des fibres de la matrice extracellulaire environnante de la cellule. Ce processus est décrit par les chercheurs des équipes des Drs Christophe Lamaze et Philippe Chavrier comme décisif pour provoquer la dissémination des cellules cancéreuses.

Si la façon dont dialoguent les cavéoles et les invadopodes reste encore à élucider, cette découverte ouvre des perspectives nouvelles : en ciblant ce mécanisme il serait envisageable de contenir les cellules tumorales et de limiter le processus métastatique. C’est tout l’enjeu de la recherche d’inhibiteur contre la dissémination.

 

[1] Equipe Dynamique la membrane et du cytosquelette – Unité de Biologie Cellulaire et Cancer – UMR144 – CNRS/Université Sorbonne/Institut Curie

[2] Septembre 2020, Journal of Cell Biology (Protrudin-mediated ER–endosome contact sites promote MT1-MMP exocytosis and cell invasion), à lire sur curie.fr : Invadopodes : comment une cellule tumorale devient invasive | Institut Curie

[3] Equipe Mécanique et Dynamique Membranaires de la Signalisation Intracellulaire – Chimie et Biologie de la Cellule – UMR3666 / U1143 – CNRS/INSERM/Institut Curie

Une étude de l’Inserm s’intéresse au lien entre le risque de leucémie pédiatrique et le fait d’habiter à proximité de vignes

Ce travail a été réalisé sur l’ensemble du territoire de France métropolitaine, dans le cadre du programme GEOCAP. Crédits : Unsplash

Comprendre les conséquences d’une exposition environnementale aux pesticides, et notamment l’impact sur la santé, est actuellement un enjeu de santé publique. Si de nombreuses études épidémiologiques pointent du doigt le risque d’une exposition domestique et professionnelle[1] sur la santé des enfants, les données demeurent limitées concernant les risques pour les riverains de parcelles agricoles traitées aux pesticides. Une nouvelle étude de l’Inserm, menée par des scientifiques au sein du laboratoire CRESS (Inserm/Université Paris Cité) en collaboration avec Santé publique France, et avec le soutien financier de l’Anses et de l’INCa, apporte un nouvel éclairage, en se penchant sur le risque de leucémies pour les enfants résidant près de parcelles viticoles. L’équipe de recherche montre que le risque de leucémie n’augmente pas avec la simple présence de vignes à moins de 1000 m de l’adresse de résidence. Cependant, elle met en évidence une légère augmentation de ce risque en fonction de la surface totale des vignes présentes dans ce périmètre. L’ensemble des résultats est décrit dans le journal Environmental Health Perspectives.

 L’exposition aux pesticides est suspectée d’être un facteur de risque de cancers pédiatriques, et plus particulièrement de leucémies. La plupart des études réalisées en France et à l’international se sont intéressées au lien entre le risque pour les enfants de développer cette maladie et l’usage de pesticides par la mère au domicile, pendant et après la grossesse.

Le risque d’une exposition environnementale aux pesticides, du fait d’une proximité géographique avec des parcelles agricoles, a en revanche moins été documenté. Les travaux disponibles jusqu’ici ont donné lieu à des résultats hétérogènes du fait notamment de la difficulté à obtenir des données fiables sur la localisation exacte de la résidence des enfants, l’étendue et la localisation des parcelles agricoles, le type de culture cultivée sur ces parcelles, l’utilisation de pesticides sur ces parcelles et le cas échéant la quantité et le type de pesticides utilisés.

Afin de faire progresser les connaissances sur le sujet, des scientifiques de l’Inserm ont mené une étude portant sur l’association entre la proximité du lieu de résidence aux vignes et le risque de leucémie chez les enfants de moins de 15 ans. Ce travail a été réalisé sur l’ensemble du territoire de France métropolitaine, dans le cadre du programme GEOCAP de l’équipe EPICEA[2] de l’Inserm, en collaboration avec Santé publique France et avec le soutien financier de l’Anses et de l’INCa.

 

Pour faire le point sur l’état actuel des connaissances, consultez l’expertise collective de l’Inserm « Pesticides et Santé, nouvelles données »

Une association entre cancer et surfaces des vignes 

Pour mener cette étude, les chercheurs de l’Inserm se sont appuyés sur les données du Registre national des cancers de l’enfant (RNCE)[3] sur la période 2006-2013. Ils ont estimé la présence et la surface de viticulture autour de l’adresse de résidence des 3 711 enfants de moins de 15 ans atteints de leucémie en France métropolitaine sur cette période (cas).  Cette estimation a également été réalisée pour 40 196 enfants non malades du même âge (témoins), sélectionnés pendant la même période à partir de bases de données fiscales (FIDELI) pour être représentatifs de la population métropolitaine de moins de 15 ans.

Pour les cas, l’adresse considérée était celle au moment du diagnostic. Pour les témoins, il s’agissait de l’adresse au moment de leur sélection comme témoins. Les adresses des cas et des témoins ont été transmises sans autre indication à une société privée[4], qui a déterminé les coordonnées (latitude, longitude) correspondantes en utilisant la base d’adresses de référence de l’IGN complétée, si besoin, par des données cadastrales et des photos aériennes.

Enfin, la présence et la surface en vignes autour de ces coordonnées ont été évaluées en utilisant des cartes permettant de repérer les cultures agricoles, construites pour cette étude par Santé publique France. 

L’analyse de ces données met en lumière deux résultats principaux. En premier lieu, la présence de vignes à moins de 1000 mètres de l’adresse de résidence n’était pas plus fréquente chez les cas (9,3%) que chez les témoins (10%). En d’autres termes, d’après ces résultats, la simple présence de vignes à moins de 1000 m de l’adresse de résidence ne semble pas en soi être un facteur de risque de leucémie.

En revanche, les scientifiques ont observé une association entre le risque de développer une leucémie de type « lymphoblastique » et l’étendue de la surface couverte par les vignes, dans ce périmètre de 1000 mètres autour de l’adresse des enfants. Ce risque augmente de façon modérée en fonction de la surface couverte par les vignes : en moyenne pour chaque augmentation de 10 % de la part couverte par les vignes dans le périmètre de 1000 mètres, le risque de leucémie lymphoblastique augmente de près de 10%.

Le découpage par région montrait des résultats hétérogènes, avec des associations plus nettes en Pays de la Loire, Grand-Est, Occitanie, et Provence-Alpes-Côte d’Azur-Corse.

Ces résultats demeuraient identiques en prenant en compte dans l’analyse d’autres facteurs, susceptibles d’influencer le risque de leucémie, comme par exemple le degré d’urbanisation et le niveau moyen journalier d’UV dans la commune ou encore la longueur de routes majeures à moins de 150 mètres de l’adresse.

« Nous mettons en évidence une augmentation modérée du risque de leucémie, qui nous incite à poursuivre nos travaux. Nous avons ici commencé par la viticulture qui est une culture pérenne plus clairement identifiable que des cultures soumises à des rotations, par exemple, et qui fait l’objet de nombreux traitements phytosanitaires. Les analyses concernant les autres cultures sont en cours de même que les analyses d’autres types de cancers. En parallèle, nous travaillons sur l’évaluation des expositions aux différents pesticides utilisés sur ces cultures. C’est un travail long, complexe qui repose sur plusieurs collaborations », conclut Stéphanie Goujon, chercheuse Inserm et dernière autrice de l’étude.

 

Un point sur les leucémies

La leucémie est une maladie rare chez l’enfant, son incidence est de l’ordre de 45 cas pour 1 million d’enfants par an. Autrement dit, en France, environ 500 leucémies sont diagnostiquées chaque année chez des enfants. Elles représentent environ 30 % de tous les cancers pédiatriques. Parmi elles, 80 % sont des leucémies lymphoblastiques et 20 % des leucémies myéloïdes. Dans cette étude, aucune augmentation du risque n’a été retrouvée pour les leucémies myéloïdes, les résultats présentés ici concernent uniquement les leucémies lymphoblastiques.

 

[1] Il s’agit principalement ici d’une exposition professionnelle de la mère pendant la grossesse.

[2] Équipe Inserm d’Epidémiologie des cancers de l’enfant et de l’adolescent (Centre de Recherche en Epidémiologie et StatistiqueS, CRESS, UMR 1153)

[3] https://www.rnce.inserm.fr

[4] Cette société RetailSonar, est experte en géolocalisation et partenaire de l’équipe EPICEA de l’Inserm depuis le début du programme GEOCAP.

 

Contrecarrer les effets du vieillissement et l’apparition des cancers : de nouveaux résultats prometteurs

En étudiant les cellules immunitaires dans le poumon, des chercheurs de l’Institut Curie et de l’Inserm ont apporté de nouvelles connaissances sur le sujet. © Fotolia

Cancer et vieillissement sont des processus intimement liés et pourtant, les mécanismes au cœur de cette relation demeurent assez méconnus. En étudiant les cellules immunitaires dans le poumon, des chercheurs de l’Institut Curie et de l’Inserm ont apporté de nouvelles connaissances sur le sujet. Ils révèlent notamment que cibler les ruptures de l’enveloppe nucléaire de ces cellules représenterait une nouvelle opportunité d’intervention thérapeutique dans les maladies liées à l’âge, notamment le cancer, améliorant ainsi la qualité de vie des personnes âgées sur le long terme. Financés par la Fondation ARC, ces travaux viennent d’être publiés dans la revue Nature Aging.

L’âge est l’un des principaux facteurs de risques pour le développement de nombreuses pathologies telles que les infections virales ou bactériennes, les maladies neurodégénératives mais également les cancers. Les enjeux économiques et sociétaux liés au vieillissement global de la population constituent un défi majeur. Par ailleurs, la notion de « vieillissement en bonne santé » suggère de plus en plus que cibler le vieillissement plutôt que ses conséquences est une bien meilleure stratégie pour diminuer la morbidité de la population âgée.

En France, plus des deux tiers des nouveaux cancers diagnostiqués surviennent chez les personnes âgées de plus de 65 ans[1]. L’apparition des cancers avec l’âge s’explique notamment par l’accumulation d‘altérations génétiques au cours de la vie, de mécanismes de réparation de l’ADN moins efficaces, mais aussi par un système immunitaire vieillissant, aux fonctions protectrices diminuées (immunosénescence). Quels sont les mécanismes qui régissent ce phénomène ? Comment développer de nouvelles stratégies pour contrecarrer l’immunosénescence ?

 

Le noyau des cellules immunitaires sensible aux déformations

C’est à ces questions que des scientifiques de l’Inserm et de l’Institut Curie ont tenté de répondre. Avec le temps, l’ADN devient fragile et l’un des marqueurs caractéristiques du vieillissement des cellules est l’instabilité génomique. Or, lorsqu’elles patrouillent dans les différents tissus de l’organisme, les cellules du système immunitaire sont sensibles aux déformations qui fragilisent leur noyau et favorisent les cassures d’ADN. Pour maintenir la structure du noyau et donc l’intégrité génomique, la cellule s’appuie sur un réseau dense de protéines dont font partie les lamines. Parmi elles, la lamine A/C est particulièrement étudiée car elle subit des altérations au cours du vieillissement. En outre, des mutations au niveau du gène qui code pour cette protéine sont connues pour être à l’origine de syndromes de vieillissement précoce.

« Des ruptures répétées de l’enveloppe nucléaire conduisent à des dommages de l’ADN. Il est essentiel de bien comprendre les processus en jeux à ce niveau car ils favorisent non seulement le vieillissement de l’organisme mais aussi le développement de cancers. Par exemple, les ruptures du noyau rendent l’ADN « visible » par des protéines de dégradation, déclenchant alors une réponse de la cellule qui va favoriser le développement des métastases », explique le Dr Nicolas Manel, directeur de recherche à l’Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie.

 

Observation en microscopie « 2-photons » de la déformation extrême d’un macrophage alvéolaire, lors de son passage entre deux alvéoles.Observation en microscopie « 2-photons » de la déformation extrême d’un macrophage alvéolaire, lors de son passage entre deux alvéoles. Au cours de ces migrations, le noyau se déforme aussi, et c’est à ce moment que l’ADN peut être endommagé.

 

Une protéine mise en cause dans le poumon : la lamine A/C

A l’Institut Curie, l’équipe Immunité innée du Dr Nicolas Manel, directeur de recherche à l’Inserm, a donc étudié un nouveau modèle expérimental dans lequel les cellules du système immunitaire sont déficientes en lamine A/C. Les chercheurs ont scruté une population de macrophages des poumons – les macrophages alvéolaires – qui sont fortement dépendants de la lamine A/C pour leur survie. Ces macrophages alvéolaires ont pour rôle de surveiller les poumons en permanence et ils constituent l’une des voies d’entrée principales pour de nombreux pathogènes.

Les chercheurs ont montré qu’en absence de lamine A/C, les macrophages alvéolaires présentent de graves signes de fractures de leur noyau et des dommages au niveau de l‘ADN, entraînant une diminution drastique de leur nombre dans les poumons. De plus, les macrophages alvéolaires survivants présentent de nombreuses caractéristiques similaires à celles des macrophages alvéolaires âgés et accumulent des marqueurs caractéristiques du vieillissement. L’équipe a également mis en évidence qu’en absence de lamine A/C dans les macrophages, l’implantation et la croissance des tumeurs pulmonaires est bien plus rapide, favorisée par le dysfonctionnement des macrophages âgés. 

La perte de lamine A/C représenterait donc un mécanisme de vieillissement des macrophages alvéolaires et un modèle d’étude de choix pour comprendre comment les cancers du poumon se développent chez les personnes âgées.

« Nos résultats ouvrent de nombreuses perspectives pour l’étude du vieillissement du système immunitaire provoqué par la rupture de l’enveloppe nucléaire et la diminution de son efficacité contre les infections et les tumeurs, dans les poumons, mais aussi dans d’autres organes », conclut le Dr Nicolas Manel.

Ces travaux sont financés à hauteur de 2,5 millions d’euros dans le cadre de l’appel à projet « Cancer et Vieillissement » de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer.

[1] Source INCa : https://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/L-organisation-de-l-offre-de-soins/Oncogeriatrie/Epidemiologie

Découverte d’un système de réparation de l’ADN inédit, un nouvel espoir pour le traitement des cancers du sein et de l’ovaire

Cellule cancéreuse réalisée en 3D © Fotalia

Près de la moitié des cancers du sein et de l’ovaire sont liés à la défaillance de systèmes biologiques qui réparent les cassures de l’ADN. Des chercheurs de l’Institut Curie et de l’Inserm dévoilent un mécanisme de réparation de l’ADN jusque-là inconnu impliquant une protéine : PolꝊ, capable d’agir pendant la division cellulaire. Publiés dans Nature, le 6 septembre 2023, leurs résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des cancers, en particulier du sein et de l’ovaire.

Rayons ultraviolets, alcool, tabac, prédispositions héréditaires, mutations spontanées… de nombreux facteurs endommagent constamment notre génome. Parmi ces lésions, les cassures qui touchent les deux brins de l’ADN simultanément sont les plus délétères. Notre organisme répare sans cesse ces dommages grâce à plusieurs systèmes de réparation, dont la recombinaison homologue. Cependant, lorsque ces mécanismes sont défaillants (par exemple du fait d’une mutation génétique), ils peuvent être à l’origine de l’apparition d’un cancer. Ainsi, la corrélation prouvée entre les défauts de recombinaison homologue et l’agressivité des cancers ou leur résistance aux chimiothérapies actuelles souligne le besoin criant de nouvelles thérapies ciblées anticancéreuses.

Un nouvel acteur majeur de la réparation de l’ADN : PolꝊ

Depuis quelques années, un nouvel acteur de la réparation de l’ADN (la polymérase theta ou PolꝊ) a été identifié comme un espoir thérapeutique dans le traitement de ces cancers[1]. L’équipe « Mécanismes alternatifs de réparation de l’ADN dans les cancers »[2] menée par le Dr Raphaël Ceccaldi, chercheur Inserm à l’Institut Curie, vient d’élucider le mécanisme d’action de cette polymérase et la raison pour laquelle cette enzyme est indispensable au développement des cancers du sein et de l’ovaire.

Pour la première fois, les scientifiques ont montré que PolꝊ intervient là où les autres voies de réparation de l’ADN ne fonctionnent pas. Alors que le dogme était que la réparation de l’ADN était impossible au cours de la division cellulaire des cellules (lorsque l’ADN est extrêmement compacté), l’équipe de l’Institut Curie a démontré que PolꝊ est active spécifiquement pendant la mitose lorsque les autres acteurs de la réparation sont inefficaces.

« Avec mon équipe à l’Institut Curie, nous scrutons les mécanismes que la cellule met en place pour réparer son ADN, permettant notamment la survie des cellules cancéreuses. C’est grâce à la compréhension de tels mécanismes que nous pouvons échafauder de nouvelles pistes pour déjouer le cancer », explique le Dr Raphaël Ceccaldi, chercheur Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie. « Nos découvertes sur le rôle et le fonctionnement de la polymérase théta dans le maintien de l’intégrité du génome nous laisse entrevoir des perspectives thérapeutiques nouvelles contre le cancer, notamment du sein et de l’ovaire. »

L’intégrité du génome fortement conservée grâce à PolꝊ

Grâce à une collaboration avec l’équipe du Dr Sophie Zinn-Justin, chercheuse au CEA (Laboratoire de Biologie Structurale et Radiobiologie), les chercheurs sont allés encore plus loin : ils ont démontré que, pour réparer l’ADN, PolꝊ devait être activée par une enzyme présente spécifiquement pendant la division cellulaire. De plus, les mécanismes permettant cette activation de PolꝊ semblent avoir été extrêmement conservés au cours de l’évolution. Cela suggère qu’ils jouent un rôle important dans le maintien de la stabilité du génome nécessaire au développement des organismes eucaryotes.

Un espoir thérapeutique dans les cancers du sein et de l’ovaire

L’équipe du Dr Raphaël Ceccaldi a également mis en évidence que l’inhibition de PolꝊ durant la division cellulaire par mitose empêche la bonne réparation de l’ADN et conduit par conséquent à la mort des cellules cancéreuses. Avec près de la moitié des cancers du sein et de l’ovaire présentant des défauts de réparation de l’ADN par recombinaison homologue, cette étape constitue donc un point d’attention majeur pour lutter contre ces cancers. Élucider les mécanismes moléculaires régissant l’utilisation et la régulation de de PolꝊ pourrait, à terme, conduire au développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de ces cancers.

Cancer

PolꝊ (vert) marque les cassures de l’ADN (H2AX, rouge) au niveau des chromosomes mitotiques (DAPI, bleu) Echelle 5μM

 

[1] Ceccaldi R, Liu JC, Amunugama R, Hajdu I, Primack B, Petalcorin M, O’Connor KW, Konstantinopoulos PA, Elledge SJ, Boulton SJ, Yusufzai T, D’Andrea AD. Homologous recombination (HR)-deficient tumors are hyper-dependent on POLQ-mediated repair. Nature. 2015 Feb 12;518(7538):258-62.

[2] Unité Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité – CHIP (U830, Institut Curie / Inserm)

La composition du microbiote digestif influence la réponse immunitaire anti-tumorale après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Image réalisée par une IA.

Des équipes du service d’hématologie greffe de l’hôpital Saint-Louis AP-HP, d’Université Paris Cité, de l’Inserm, d’INRAE et de l’université de Genève ont décrypté l’impact des modifications du microbiote digestif sur le système immunitaire des patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques et suite à la prise d’un antibiotique. Les résultats de cette étude, coordonnée par le Dr David Michonneau, ont fait l’objet d’une publication le 17 juillet 2023 au sein de la revue Cell Host & Microbe.

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)1, cellules précurseuses de toutes les cellules du sang, est un des traitements curatifs des cancers hématologiques. Malgré l’efficacité de cette allogreffe, la rechute de ces hémopathies malignes reste la première cause de décès dans les cinq ans qui suivent une allogreffe2.

En 2017, l’étude ALLOZITHRO3, promue par l’APHP, a mis en évidence une augmentation du risque de rechute des hémopathies malignes après une allogreffe de CSH chez des patients recevant de l’azithromycine, un antibiotique de type macrolide, une des grandes familles d’antibiotiques.

L’équipe de recherche a ainsi étudié des échantillons de selles et de sang collectés prospectivement chez 55 patients afin de déterminer si la prise de cet antibiotique était associée à des modifications du microbiote digestif (modifications de la composition en micro-organismes du tube digestif) et donc possiblement à des modifications de la réponse immunitaire anti-tumorale.

Les échantillons de selles des patients ont été conservés grâce aux collections d’échantillons biologiques du Pr Jérôme Le Goff (service de Virologie, hôpital Saint-Louis, AP-HP) et à la collection nationale de ressources biologiques Cryostem, dédiées aux complications post-allogreffes. Ces échantillons ont pu être analysés par les équipes de l’unité U976 Immunologie Humaine, Pathophysiologie, Immunothérapie (Dr David Michonneau, Pr Jérôme Le Goff) et l’équipe Phylogénie et Physiologie du microbiote humain de l’Institut MICALIS – INRAE, AgroParisTech, Université Paris-Saclay (Dr Patricia Lepage).

Les équipes de recherche ont ainsi montré qu’il est possible de classer les populations bactériennes composant le microbiote digestif de ces patients allogreffés et recevant de l’azithromycine ou un placebo en quatre ensembles distincts, avec des compositions bactériennes spécifiques, appelés « entérotypes». Ces entérotypes peuvent alors être associés soit à la rechute soit à la rémission complète un an après la greffe.

Il a été ensuite démontré qu’au sein de ces entérotypes, certaines espèces bactériennes étaient spécifiquement associées à une signature métabolique et immunitaire particulière. Ainsi, les patients de l’entérotype 2 étaient en rémission complète dans 95% des cas, avec un effet protecteur d’un taxon de Bacteroides et de Prevotella. Alors qu’à l’inverse, la présence de Bacteroides affiliés à l’espèce fragilis (Bfra) était liée à un sur-risque de rechute. La présence de ces bactéries Bfra est non seulement associée à une signature métabolique et à des espèces virales (bactériophages)5 spécifiques dans les selles, mais également à des métabolites bactériens et à un profil immunitaire spécifiques dans le sang. Ainsi, les patients porteurs de Bfra présentaient une proportion plus importante de lymphocytes T épuisés. Ces cellules immunitaires, initialement capables de reconnaître et détruire des cellules cancéreuses, expriment dans ce contexte des marqueurs particuliers (TIGIT, PD1 et TOX) qui réduisent leur capacité à développer une réponse anti-tumorale efficace après une allogreffe de CSH.

Ces résultats montrent ainsi que les communautés microbienne et virale du microbiote digestif peuvent être influencées par la prise d’un antibiotique comme l’azithromycine, ce qui peut impacter directement la capacité du système immunitaire à lutter efficacement contre des cellules cancéreuses. Ces données ouvrent la voie vers des thérapies visant à moduler la composition du microbiote digestif pour la prévention des rechutes après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

 

[1] Cellules de la moelle osseuse. Ces cellules souches se divisent et se différencient pour donner les différentes cellules qui composent le sang : les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes. Ces cellules souches hématopoïétiques peuvent être recueillies chez le donneur par un prélèvement périphérique (à partir d’une veine).

[2] Il s’agit d’une transfusion d’un « greffon » composé de cellules souches de moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques) provenant d’un donneur compatible avec le patient receveur. Le donneur est soit issu de la famille du receveur, soit identifié sur le registre national des donneurs volontaires de moelle osseuse.

[3] Bergeron et al., JAMA, 2017

[4] Signature microbiologique spécifique définie par la distribution des différents genres bactériens co-existant dans le microbiote digestif d’un patient

[5] Les bactériophages sont des espèces virales pathogènes pour les bactéries et capables d’induire une lyse spécifique des espèces bactériennes qu’ils infectent.

Immunothérapies des cancers du sang : mise en évidence de la destruction à distance des cellules cancéreuses

Attaque d’une tumeur par des cellules CAR TAttaque d’une tumeur par des cellules CAR T visualisée grâce à l’imagerie intravitale. Les cellules cancéreuses vivantes apparaissent en blanc, les cellules cancéreuses tuées en bleu et les cellules CAR T en vert. © Morgane Boulch, Philippe Bousso / Institut Pasteur

Les stratégies d’immunothérapie visent à utiliser le système immunitaire du patient pour que ses propres cellules détruisent les cellules cancéreuses. Le traitement par cellules CAR-T est une de ces immunothérapies cellulaires efficaces pour le traitement des cancers du sang. Les cancers du sang touchent chaque année environ 35 000 personnes en France et 1,24 million de cas dans le monde. En étudiant de près les cellules immunitaires, lymphocytes T CD4, générées dans le cadre de cette thérapie, des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, en collaboration avec des cliniciens de l’AP-HP ont découvert la capacité de ces lymphocytes à neutraliser des cellules tumorales à distance grâce à la production d’interféron gamma (interféron-γ). Cette étude nourrit de nouveaux espoirs pour les patients atteints de cancers du sang ayant une réponse non complète à la thérapie par cellules CAR-T et pour les cancers sensibles à l’interféron-γ. Ces résultats ont été publiés le 29 mai 2023 dans la revue Nature Cancer.

La thérapie par cellules CAR-T est une immunothérapie qui a démontré des résultats remarquables pour traiter certaines leucémies ou certains lymphomes. Cependant, certains patients ayant reçu ce traitement rechutent à cause d’un échappement des cellules cancéreuses à cette thérapie. Une équipe pluridisciplinaire de scientifiques de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de cliniciens de l’AP-HP a cherché à mieux comprendre comment fonctionnait cette thérapie dans le but d’obtenir des réponses encore plus efficaces.

Le principe de la thérapie par cellules CAR-T consiste à isoler les lymphocytes T du patient, à les modifier génétiquement pour qu’ils ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses et à les multiplier avant de les réinjecter en grand nombre au patient. Cette armée de cellules tueuses CAR-T est constituée de lymphocytes T CD4 et T CD8 en des proportions variables d’un patient à l’autre. Alors que l’on sait que les cellules tueuses CD8 doivent entrer en contact direct avec les cellules cancéreuses pour les détruire, le mode d’action des CD4 avait été peu exploré jusqu’à présent.

En étudiant plus précisément ces cellules CAR-T CD4, l’équipe de recherche a mis en évidence une propriété très intéressante : leur capacité à tuer des cellules cancéreuses à distance en sécrétant une molécule impliquée dans la réponse immunitaire, l’interféron-gamma (interféron-γ).

« Pour certains cancers sensibles à l’interféron, ce mode de destruction est très efficace. Nous avons pu constater que, parmi les patients qui ont beaucoup de CD4, ceux qui produisent beaucoup d’interféron montrent de meilleures réponses au traitement », explique Philippe Bousso, Directeur de l’unité Dynamiques des réponses immunes à l’Institut Pasteur (Inserm 1223) et auteur principal de l’étude.

Pour révéler le mécanisme d’action original de ces cellules tueuses à distance, les scientifiques ont d’abord exploré des modèles pré-cliniques pour analyser en détails ce mécanisme, en utilisant notamment des techniques d’imagerie in vivo, puis ont vérifié la pertinence des résultats sur des prélèvements issus de patients.

Attaque d’une tumeur par des cellules CAR T visualisée grâce à l’imagerie intravitale. Les cellules cancéreuses vivantes apparaissent en blanc, les cellules cancéreuses tuées en bleu et les cellules CAR T en vert. Les cercles blancs indiquent la destruction de cellules cancéreuses lors de contacts directs avec les cellules CAR T, les cercles rouges indiquent les destructions de cellules cancéreuses qui se produisent à distance. © Morgane Boulch, Philippe Bousso / Institut Pasteur

 

« Cette découverte fournit des pistes d’ajustement des traitements pour éviter l’échappement des cellules cancéreuses au traitement par la thérapie CAR-T. Et elle soulève de nouveaux espoirs thérapeutiques pour les patients avec la possibilité de personnaliser davantage la thérapie, selon la sensibilité des cellules cancéreuses, en activant l’interféron grâce une plus grande quantité de CAR-T CD4, » commente Philippe Bousso.

La meilleure compréhension du fonctionnement de ces cellules tueuses T CD4 offre également la possibilité d’étendre le champ d’application de cette thérapie à d’autres cancers à tumeurs solides, et sensibles à l’interféron-γ. Ces données cliniques seront amenées à être confirmées sur d’autres cohortes.

 

Ces travaux sont financés par les instituts cités plus haut, ainsi que par l’Inca et le Conseil européen de la recherche.

Inflammation et cancer : l’identification du rôle du cuivre ouvre la voie à de nouvelles applications thérapeutiques

équipe Curie

L’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. © Institut Curie / BELONCLE Frank

Pour la première fois, des chercheurs de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm dévoilent une chaîne de réactions biochimiques jusque-là inconnue : elle implique le cuivre et conduit à des modifications métaboliques et épigénétiques[1] qui activent l’inflammation et la progression tumorale. Mais ce n’est pas tout : l’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. Publiés dans la revue Nature le 26 avril 2023, ces résultats laissent entrevoir de nouvelles opportunités thérapeutiques dans le contrôle de l’inflammation et du cancer.

L’inflammation est un processus biologique complexe qui permet l’élimination des pathogènes et la réparation des tissus endommagés. Cependant, une dérégulation du système immunitaire peut conduire à une inflammation incontrôlée qui entraîne des lésions et qui contribue à des processus pathologiques. C’est le cas du cancer où le rôle de l’inflammation est avéré dans la progression tumorale. Or, les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’inflammation restent encore mal connus aujourd’hui et, de fait, le développement de nouveaux médicaments représente un défi considérable.

En 2020 déjà, le Dr Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS et chef de l’équipe « Chemical Biology » à l’Institut Curie (Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer) au laboratoire Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie/ CNRS/ Inserm), avait apporté un éclairage nouveau sur un récepteur membranaire appelé CD44, qui marque la réponse immunitaire, l’inflammation et le cancer en particulier. Le chercheur et son équipe avaient ainsi montré que CD44 permettait le transport du fer dans la cellule[2], déclenchant alors une série de réactions conduisant à l’activation de gènes impliqués dans le processus métastatique.

« Il s’agit là d’un phénomène de plasticité cellulaire que nous avons continué d’étudier avec l’implication d’autres métaux aussi internalisés grâce à CD44, en particulier le cuivre », explique le chercheur.

 

Le cuivre à l’origine de modifications épigénétiques

Cancer cuivre

Aujourd’hui, avec ses collègues[3], le Dr Rodriguez vient de franchir une nouvelle étape. Les chercheurs ont en effet réussi à identifier une voie de signalisation impliquant le cuivre et conduisant à l’expression des gènes de l’inflammation dans les macrophages, des cellules qui sont présentes dans tous les tissus et qui jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire innée.

Une fois internalisé dans les macrophages, le cuivre pénètre dans les mitochondries (les organites responsables de la respiration cellulaire), où il catalyse l’oxydation du NADH en NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide, une molécule nécessaire à l’activité de certaines enzymes). L’augmentation de NAD+ dans les cellules permet l’activation d’autres enzymes, impliquées dans la production de métabolites essentiels à la régulation épigénétique. Ces métabolites permettent alors l’activation des gènes impliqués dans l’inflammation.

 

Inflammation et cancer : des mécanismes moléculaires communs

Les scientifiques ne se sont pas contentés de cette découverte : ils ont également conçu des molécules capables de se lier au cuivre, inspirées de la metformine[4]. En les testant sur des modèles d’inflammation aigüe d’origine virale ou bacterienne, ils ont identifié qu’une molécule de synthèse dimère de la metformine, LCC-12 (aussi nommée Supformine), réduisait l’activation des macrophages et atténuait l’inflammation.

« Nos travaux nous ont permis de développer un prototype de médicament qui inactive le cuivre dans la machinerie métabolique de la cellule, bloquant ainsi l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation », décrypte le Dr Rodriguez.

Pour finir, ils ont appliqué cette stratégie thérapeutique sur des cellules cancéreuses engagées dans une transition épithélio-mésenchymateuse[5]. Là encore, la Supformine a mis un frein au mécanisme cellulaire et donc à la transformation des cellules.

« Les gènes activés au sein des cellules cancéreuses ne sont pas les mêmes que ceux impliqués dans les cellules immunitaires, mais la réaction en chaîne qui conduit aux modifications épigénétiques est identique », explique le Dr Rodriguez.

Ces résultats mettent ainsi en évidence le rôle du cuivre des cellules cancéreuses et leur capacité à adopter un caractère métastatique.

Le Dr Raphaël Rodriguez conclut : « Notre étude révèle finalement que les processus inflammatoires et cancéreux dépendent de mécanismes moléculaires semblables et pourraient donc bénéficier dans le futur de thérapies innovantes similaires, telles que celle testée avec le Supformine »

 

L’explication en vidéo du Dr Raphaël Rodriguez :

 

[1] L’épigénétique étudie les mécanismes intervenant dans la régulation des gènes, essentielle à l’action des cellules et au maintien de leur identité. Contrairement aux mutations génétiques qui sont figées, les modifications épigénétiques sur l’ADN ou les histones sont réversibles.

[2] Lire le communiqué de presse « Cancer : un nouveau mécanisme de régulation de l’activité cellulaire impliquant le fer » : https://curie.fr/sites/default/files/medias/documents/2020-08/CPCNRS-CD44ferCancer-FR-emb.pdf

[3] L’étude a été menée à l’Institut Curie, au sein de l’unité Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie, CNRS, Inserm), en collaboration avec l’UVSQ, l’hôpital Raymond Poincaré (AP-HP), Gustave Roussy, l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay), Multimodal Imaging Center (Centre d’imagerie multimodale, CNRS/Institut Curie/Inserm/Université Paris-Saclay), Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/CHU de Lille/Université de Lille), Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III) ainsi que des chercheurs britanniques et australiens.

[4] Le Metformin est un traitement utilisé contre le diabète de type 2, capable de former un complexe bi-moléculaire avec le cuivre.

[5] La transition épithélio-mésanchymateuse (TEM) est la première étape permettant aux cellules cancéreuses de métastaser.

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