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BIOMEDE 1.0, promu et coordonné par Gustave Roussy, est le plus important essai clinique jamais mené dans les gliomes infiltrants du tronc cérébral, un cancer pédiatrique agressif dont la survie n’excède pas un an. Les résultats, publiés dans la revue Nature Medicine, dessinent une nouvelle carte biologique de la maladie, identifient des biomarqueurs de réponse des patients et, documentent la survie prolongée de quatre enfants, ouvrant des pistes concrètes pour les thérapies de demain. Cette étude a été principalement menée par une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université Evry Paris-Saclay, de l’Université Paris-Saclay et de Gustave Roussy.

Le gliome infiltrant du tronc cérébral (GITC, ou DIPG en anglais) demeure une tumeur pédiatrique au pronostic sombre. La localisation profonde dans le cerveau de la maladie et son caractère hautement infiltrant, au contact d’aires impliquant des fonctions vitales, excluent la chirurgie des options thérapeutiques.

La radiothérapie reste aujourd’hui le seul traitement ayant démontré un bénéfice transitoire, sans permettre la guérison. La survie médiane des patients est de moins d’un an, un pronostic qui n’a pas évolué depuis 50 ans. Le développement de nouvelles thérapies demeure donc un enjeu majeur, alors qu’environ 40 à 50 enfants et jeunes adultes sont diagnostiqués chaque année en France d’un GITC.

Les avancées de la médecine de précision

Les connaissances disponibles sur cette tumeur demeuraient limitées, les dernières avancées datent d’il y a une quinzaine d’année. Aucun outil biologique ne permettait de caractériser la maladie, et la recherche se heurtait à la fragmentation des essais cliniques, souvent de petite taille et ne permettant pas de tirer de véritables enseignements scientifiques.

Les progrès de la médecine de précision ont changé la donne. D’abord en permettant d’identifier la mutation H3K27M, présente dans la grande majorité des GITC. Découverte en 2012, cette anomalie génétique a fourni pour la première fois un marqueur diagnostique propre à ces tumeurs. Ensuite, en mettant en évidence plusieurs mécanismes que la tumeur utilise pour croître et survivre. Dans les GITC, certaines cellules cancéreuses exploitent des récepteurs présents à leur surface — comme PDGFRA ou EGFR — pour recevoir des signaux de croissance. D’autres cellules s’appuient sur une voie de communication interne, la voie PI3K/AKT/mTOR, pour résister aux traitements comme la radiothérapie.

Des médicaments capables de bloquer chacun de ces mécanismes avaient été développés et évalués en essais cliniques, le plus souvent en association avec la radiothérapie : le dasatinib pour cibler PDGFRA, l’erlotinib pour bloquer EGFR, et l’évérolimus pour inhiber la voie PI3K/AKT/mTOR.

Une étude à trois bras

En s’appuyant sur ces nouvelles connaissances, Gustave Roussy a initié en 2014 l’étude de phase II BIOMEDE 1.0, premier essai clinique international randomisé dédié aux enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de GITC. Cet essai innovant reposait sur une analyse génétique complète de la tumeur de chaque patient, réalisée sur une biopsie permettant notamment de confirmer le diagnostic (présence de la mutation H3K27M) puis de les orienter vers des traitements ciblés. Les patients étaient ensuite répartis entre les trois bras de l’étude en fonction du profil moléculaire de leur tumeur, pour recevoir soit l’erlotinib, l’évérolimus ou le dasatinib. Ainsi, la répartition entre les trois traitements était guidée par des biomarqueurs tumoraux, faisant de BIOMEDE, promu par Gustave Roussy, le premier essai de médecine de précision de cette ampleur dans le GITC.

Ces trois traitements étaient administrés en complément de la radiothérapie, puis poursuivis tant que la maladie ne progressait pas, avec pour objectif principal d’améliorer la survie. En parallèle, les équipes de Gustave Roussy ont mené un vaste programme de recherche en analysant en détail au niveau moléculaire les tumeurs des patients de l’étude. Ces travaux ont permis de mieux comprendre la maladie et d’identifier de potentielles pistes pour adapter les traitements à chaque patient.

L’essai, qui a randomisé 233 patients entre 2014 et 2019, a mobilisé des équipes en France, au Royaume-Uni, au Danemark, en Suède, en Australie, en Espagne et aux Pays-Bas. La France, coordinatrice de l’essai, a inclus dans l’étude la majorité des patients (72 %). Chaque tumeur a fait l’objet d’une analyse moléculaire approfondie, ce qui a permis de constituer la plus grande base de données biologiques jamais assemblée sur cette maladie.

Des découvertes biologiques majeures

Les résultats de BIOMEDE 1.0, publiés dans Nature Medicine, apportent un éclairage biologique inédit sur les GITC, puisqu’ils ont permis d’identifier le principal facteur déterminant la durée de survie des patients : la mutation du gène TP53 qui est de mauvais pronostic. Les patients dont la tumeur en était porteuse ont malheureusement vécu moins longtemps que les autres. Cette donnée est désormais intégrée pour mieux stratifier les patients dans les futurs essais et adapter la prise en charge dès le diagnostic.

Concernant les trois différentes thérapies ciblées évaluées, aucune n’a permis d’améliorer significativement la survie globale des patients. Mais sur le plan de la tolérance, l’évérolimus s’est distingué des deux autres par un profil plus favorable, avec notamment moins d’effets indésirables et un taux d’arrêt de traitement lié à la toxicité inférieur (3 % contre 14 % pour le dasatinib et 20 % pour l’erlotinib). Ce résultat en fait le traitement de référence retenu pour la prochaine génération d’essais.

Quatre patients survivants à long terme

BIOMEDE 1.0 a permis de documenter quatre cas de patients dits « longs répondeurs », diagnostiqués d’un GITC il y a plus de six ans et aujourd’hui toujours en vie. Dans une maladie où la survie médiane n’excède pas onze mois, ces cas représentent bien plus que des exceptions : ils constituent une fenêtre scientifique inédite sur les mécanismes qui peuvent, dans de rares circonstances, permettre à l’organisme de contrôler durablement la tumeur.

L’analyse approfondie de la tumeur de ces quatre survivants et d’une dizaine d’autres patients ayant survécu plus de deux ans apporte un début de réponse. S’ils ne partagent aucun profil génétique commun, écartant l’hypothèse d’une simple anomalie biologique favorable préexistante, leurs tumeurs présentent en revanche un microenvironnement immunitaire différent de celui des autres patients, suggérant une réponse immunitaire locale plus active. Ces observations font de l’immunothérapie ciblant le microenvironnement tumoral une priorité pour le développement de la prochaine génération d’essais.

« BIOMEDE 1.0 est l’aboutissement de dix ans d’efforts collectifs pour enfin apporter une réponse rigoureuse. Les résultats nous ont fourni des éléments solides pour construire les prochaines étapes. Nous continuons à chercher pourquoi ces quatre enfants sont en rémission longue. », déclare le Dr Jacques Grill, oncopédiatre, co-directeur de l’unité de recherche Inserm U1360, et membre de l’équipe Génomique et Oncogenèse des Tumeurs Cérébrales Pédiatriques à Gustave Roussy.

« Imposer la biopsie comme condition d’entrée dans l’essai était un pari audacieux en 2014. Mais c’est grâce à cette démarche que nous disposons de la plus grande base de données biologiques jamais constituée sur cette maladie. La mutation TP53, la voie mTOR ou encore le microenvironnement des longs survivants sont autant de clés que BIOMEDE a permis d’identifier », ajoute la Pr Marie-Anne Debily, professeure à l’Université Evry Paris-Saclay, chercheuse dans l’unité Inserm U1360 (Université Paris-Saclay) à Gustave Roussy.

Deux nouveaux essais cliniques déjà ouverts

Forts de ces nouvelles connaissances biologiques, les équipes de Gustave Roussy ont d’ores et déjà initié BIOMEDE 2.0, seul essai clinique comparatif international dédié aux gliomes malins de la ligne médiane et du tronc cérébral, une famille de tumeurs cérébrales malignes qui inclut les GITC mais s’étend au-delà, touchant d’autres structures profondes du cerveau et de la moelle épinière, chez l’enfant comme chez l’adulte. Ouvert dans dix pays européens, il recrute 368 patients sur quatre ans et compare l’évérolimus, désormais établi comme nouveau standard thérapeutique grâce à BIOMEDE 1.0, à l’ONC201, premier représentant d’une nouvelle classe d’anticancéreux.

En parallèle, Gustave Roussy pilote BIOMEDE IA, un programme de recherche inédit qui s’appuie sur l’intelligence artificielle pour analyser les données biologiques, génomiques et d’imagerie accumulées au fil de l’essai, afin d’identifier des informations inaccessibles à l’analyse humaine.

« BIOMEDE 2.0 et BIOMEDE IA incarnent la promesse que les données de BIOMEDE 1.0 sont au service des enfants qui seront diagnostiqués demain », conclut le Dr Grill.

Les travaux ont bénéficié du soutien d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique de l’INCa et des associations Imagine For Margo, l’Étoile de Martin, les Amis d’Antoine, La Ligue contre le cancer du 74 et du 94, La marche de l’écureuil, l’association Lisa For ever, et de tous les donateurs de la campagne « Guérir le cancer de l’enfant au 21^e siècle » de la Fondation Gustave Roussy. BIOMEDE 1.0, BIOMEDE 2.0 et BIOMEDE IA ont tous été rendus possibles grâce au soutien de l’association Imagine for Margo.

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L’étude française ICARUS-LUNG01, publiée le 17 avril dans la revue Cancer Cell par des médecins-chercheurs de l’Inserm, l’Université Paris-Saclay et Gustave Roussy, apporte des éléments de réponse sur la manière dont un nouvel anticorps conjugué (ADC), nouvelle génération de médicaments capables de délivrer une substance toxique directement au cœur des cellules cancéreuses, agit sur les tumeurs pulmonaires. Menée auprès de 100 patients en situation d’échec thérapeutique, elle montre non seulement une efficacité encourageante mais identifie aussi des pistes biologiques permettant de prédire quels patients sont les plus susceptibles de répondre au traitement.
 
Le cancer du poumon demeure l’une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde. Dans la grande majorité des cas, il s’agit d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), qui représente environ 85 % des diagnostics. Malgré les avancées considérables de ces dernières années (immunothérapie et thérapies ciblées) de nombreux patients demeurent en impasse thérapeutique. Après échec des traitements standards, les options disponibles restent peu nombreuses et d’efficacité limitée.
 
Les ADC : une technologie de ciblage de nouvelle génération
 
Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment les anticorps conjugués (Antibody-Drug Conjugates, ou ADC), constitue une nouvelle voie en oncologie thoracique. Le datopotamab-deruxtecan (Dato-Dxd) est un traitement innovant qui associe un anticorps capable de reconnaître et de se fixer sur une cible précise à la surface des cellules cancéreuses, la protéine TROP2, à un agent anticancéreux puissant, le deruxtecan qui provoque des dommages à l’ADN, puis la mort cellulaire. TROP2 est une protéine particulièrement intéressante car elle est surexprimée à la surface des cellules tumorales dans environ 80 % des cancers du poumon[1], ce qui en fait une cible de choix.

Une fois fixé sur sa cible, le complexe pénètre à l’intérieur de la cellule tumorale et y libère directement sa charge thérapeutique afin de la détruire de manière ciblée.
 
Le Dato-Dxd a reçu une autorisation accélérée de la FDA, agence américaine du médicament, en juin 2025. Il est indiqué pour les les patients atteints d’un CPNPC avancé ou métastatique présentant une mutation de l’EGFR, ayant déjà reçu un traitement ciblant l’EGFR et une chimiothérapie à base de platine.
 
Contexte et design de l’étude ICARUS-LUNG01
 
Même si ces nouveaux traitements sont de plus en plus utilisés, il reste difficile de prédire quels patients en bénéficieront et pourquoi certains ne répondent pas, en raison de la complexité de leur mode d’action, probablement influencé par de multiples facteurs.
 
Pour mieux comprendre ces mécanismes, des études spécifiques avec des analyses répétées au cours du temps sont nécessaires afin de suivre l’évolution de la maladie et comprendre l’effet du traitement au niveau cellulaire et ses interactions avec l’environnement tumoral.
 
Dans ce contexte, ICARUS-LUNG01 est une étude clinique française multicentrique, promue par Gustave Roussy et conduite dans huit centres sous la direction du Pr David Planchard, Chef du comité de pathologie thoracique de Gustave Roussy, professeur associé à l’Université Paris-Saclay. Elle visait à évaluer le bénéfice clinique du Dato-Dxd, un anticorps conjugué anti-TROP2, chez des patients atteints de cancer du poumon avancé en rechute après plusieurs lignes de traitement, à en déterminer le profil de tolérance et à identifier les biomarqueurs de réponse ou de résistance. Elle s’inscrit dans le programme ICARUS, promu par Gustave Roussy dirigé par la Dr Barbara Pistilli, Cheffe du comité de pathologie mammaire de Gustave Roussy et par Guillaume Montagnac, directeur de recherche Inserm à Gustave Roussy et réalisé dans le cadre du programme UNLOCK, en collaboration avec le laboratoire Daiichi-Sankyo.
 
L’étude a inclus 100 patients porteurs d’un cancer du poumon métastatique qui recevaient une perfusion intraveineuse de Dato-Dxd toutes les trois semaines. Des biopsies tumorales étaient réalisées à trois moments clés : avant le début du traitement, en cours de traitement (à la semaine 3 ou 6), et en fin de traitement. La durée médiane de suivi des patients dans l’étude est de 21,5 mois.
 
Une efficacité notable chez des patients en échec thérapeutique
 
Le Dato-Dxd a permis d’obtenir une réponse chez 26 % de l’ensemble des patients, davantage chez les patients présentant un cancer pulmonaire de type non épidermoïde (réponse de 30,5%) par rapport aux patients avec un cancer de type épidermoïde (réponse de 5.6%).
Une amélioration de la survie sans progression ainsi que de la survie globale a été observée chez les patients atteints de cancer du poumon non épidermoïde, comparativement aux patients atteints de carcinome épidermoïde.
Sur le plan de la tolérance, 24 % des patients ont présenté un événement indésirable (grade 3 ou plus) lié au traitement. Les deux effets indésirables les plus fréquents (grade 1 et 2) étaient la stomatite (48 %) et les nausées (47 %).
 
Ces résultats sont cohérents avec ceux obtenus chez près de 600 patients dans le cadre de l’étude de phase III TROPION-Lung01, qui a comparé le Dato-DXd à une chimiothérapie au docétaxel chez des patients prétraités avec un cancer du poumon non à petites cellules avancé.
 
Comprendre les mécanismes de réponse et de résistance
 
Au-delà des résultats d’efficacité, ICARUS-LUNG01 s’est également intéressé à comprendre pourquoi certains patients répondent au traitement, tandis que d’autres n’y répondent pas. Les analyses réalisées (intelligence artificielle ainsi que sur des approches de génomique, transcriptomique ou protéomique spatiale) à partir des biopsies prélevées avant, pendant et après le traitement ont permis de générer des données biologiques riches, contribuant à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents.Les techniques utilisées reposaient sur la pathologie digitale assistée par intelligence artificielle développée par CentraleSupélec, ainsi que sur des approches de génomique, de transcriptomique, et de protéomique spatiale.
 
Les analyses tumorales avant et pendant le traitement suggèrent que la résistance au Dato-DXd pourrait être associée à deux facteurs principaux : d’une part l’absence de TROP2 à l’intérieur des cellules tumorales ; et d’autre part, l’activation précoce des voies de réparation de l’ADN sous traitement. Une meilleure compréhension de la dynamique intracellulaire de TROP2 pourrait permettre, à terme, de mieux sélectionner les patients susceptibles de répondre aux thérapies par anticorps conjugués.
 
À l’inverse, l’activation de voies liées à l’immunité a été corrélée à une meilleure réponse thérapeutique. Le Dato-DXd ne se contenterait pas d’attaquer les cellules cancéreuses, il semble également capable de stimuler les défenses immunitaires du patient contre la tumeur. Ainsi, il ne s’agirait pas uniquement d’une chimiothérapie ciblée. En endommageant l’ADN des cellules cancéreuses, le traitement entraîne la libération de fragments cellulaires agissant comme des signaux d’alerte. Ces débris sont détectés par le système immunitaire, déclenchant une réponse inflammatoire favorable à l’activation des cellules immunitaires.
 
« Cet essai français a non seulement démontré l’activité du Dato-DXd dans une population en impasse thérapeutique, mais a aussi posé les jalons d’une médecine de précision fondée sur des biomarqueurs. Les résultats, en particulier le bénéfice marqué chez les patients présentant des tumeurs pulmonaires de type non épidermoïdes ainsi que l’identification de profils biologiques associés à la réponse, ouvrent des perspectives concrètes pour améliorer la sélection des patients et optimiser les stratégies thérapeutiques dans les années à venir. » concluent le Pr Planchard et la Dr Pistilli.

[1] ^[1] Liu X, Deng J, Yuan Y, Chen W, Sun W, Wang Y, Huang H, Liang B, Ming T, Wen J, Huang B, Xing D. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296. doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108296. Epub 2022 Oct 5.

En comparaison des cellules leucémiques avec un faible taux de CD81 (à gauche), celles qui ont des taux élevés de CD81 (à droite) développent de minuscules prolongements membranaires à leur surface visibles à l’aide d’un microscope spécialisé, favorisant leur potentiel infiltrant.© Meyling Cheok/Inserm

La leucémie aiguë myéloïde est un cancer du sang et de la moelle osseuse qui survient plus fréquemment après 60 ans. Malgré l’évolution des traitements disponibles, le taux de mortalité associé à cette maladie reste élevé et le risque de récidive important. Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Lille, du CHU de Lille et du CNRS mettent en évidence le rôle joué par une protéine spécifique présente en grande quantité à la surface des cellules souches cancéreuses, appelée CD81, dans l’agressivité de la maladie et sa récidive. Les résultats obtenus dans des modèles précliniques couplés aux observations faites à partir de données chez l’humain permettent d’envisager un ciblage thérapeutique de cette protéine. Ils sont publiés dans Signal Transduction and Targeted Therapy.

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est la forme de leucémie aiguë la plus fréquente chez l’adulte. Elle survient le plus souvent après 60 ans. Il s’agit d’un cancer du sang et de la moelle osseuse caractérisé par une production excessive de cellules immatures, appelées blastes ou cellules leucémiques, qui s’accumulent et empêchent la production et la fonction normale des cellules sanguines.

Malgré les progrès thérapeutiques récents, le pronostic de cette maladie reste très défavorable en raison d’un taux élevé d’échec du traitement et de rechute. Ces rechutes s’expliquent en général par la persistance d’une population distincte et rare de cellules cachées parmi les blastes, appelées cellules souches leucémiques. Ces cellules, possèdent certaines caractéristiques – notamment un faible taux de division et la capacité à se différencier en cellules matures – et sont donc susceptibles d’échapper aux traitements conventionnels[1] qui ciblent principalement les cellules en division. Elles peuvent ainsi survivre, puis relancer la maladie après le traitement, ce qui en fait une cible clé pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

La protéine CD81, retrouvée à la surface des cellules, est connue pour coordonner la communication entre différentes protéines de la membrane cellulaire. Dans certains cancers, y compris certains lymphomes, les cellules cancéreuses produisent CD81 en quantité accrue (CD81 est alors dite « surexprimée »). Des traitements ciblant cette protéine via un anticorps ont déjà montré des résultats précliniques prometteurs[2].

Depuis plusieurs années, une équipe de chercheurs et chercheuses du Centre de recherches interdisciplinaires en cancérologie de Lille (Inserm/Université de Lille/CHU de Lille/CNRS) explore le rôle de CD81 dans la leucémie aiguë myéloïde. Dans une nouvelle étude, cette équipe s’est intéressée à l’intérêt de cibler CD81 pour améliorer le pronostic de la leucémie aiguë myéloïde et empêcher sa récidive.

Grâce à une cohorte de patients atteints de LAM (252 échantillons au stade diagnostic et 38 en phase de rechute), les chercheurs ont tout d’abord montré qu’une surexpression de la protéine CD81 à la surface des blastes est associée à une mauvaise réponse au traitement, confirmant ainsi les résultats de précédents travaux. Ils montrent également, pour la première fois, une augmentation de cette expression entre le diagnostic et la rechute (donc après l’échec du traitement). Ces résultats suggèrent que cette protéine pourrait constituer un marqueur pertinent, voire permettre de cibler les cellules souches leucémiques.

L’équipe a ensuite étudié le rôle fonctionnel de la surexpression de la protéine CD81 dans la LAM

Dans des modèles cellulaires in vitro, elle est parvenue à moduler l’expression de CD81 à la surface des blastes : en augmentant l’expression de CD81, les blastes apparaissaient plus résistants à la chimiothérapie et leur membrane cellulaire adoptait une forme caractéristique, avec de minuscules prolongements membranaires à leur surface, ce qui correspond à une agressivité accrue de la maladie due à un potentiel d’infiltration renforcé (cf. image ci-dessus). Cette dernière a été confirmée in vivo dans des modèles de souris porteuses de LAM : la surexpression de CD81 chez l’animal était associée à une charge leucémique plus élevée dans le sang et la moelle osseuse[3] et les cellules surexprimant la protéine semblaient mieux s’infiltrer dans les tissus musculaires environnants. L’inverse a été observé dans les modèles où l’expression de CD81 était réduite : la charge leucémique ainsi que l’agressivité étaient moindres.

Les chercheurs se sont ensuite intéressés plus spécifiquement à l’expression de CD81 à la surface des cellules souches leucémiques. Grâce aux échantillons de cellules de patients et à une technique de pointe[4], ils ont réussi à distinguer les cellules souches leucémiques des autres cellules cancéreuses. Ils ont montré que la proportion de cellules souches leucémiques surexprimant CD81 augmentait de manière significative entre le diagnostic et la rechute de la maladie. En outre, les patients présentant une proportion plus élevée de cellules souches leucémiques surexprimant CD81 au moment du diagnostic couraient un risque accru de rechute et avaient une survie globale plus courte.

« Nos travaux montrent que la protéine CD81 peut être considérée comme un nouveau marqueur des cellules souches leucémiques. Comme ces cellules réussissent à échapper à la chimiothérapie, les cibler via cette protéine CD81 pourrait représenter une stratégie thérapeutique efficace, en complément des traitements déjà existants », explique Meyling Cheok, directrice de recherche Inserm et responsable de l’étude.

Le potentiel thérapeutique d’un anticorps anti-CD81

Les chercheurs ont ensuite étudié le potentiel thérapeutique d’un anticorps ciblant CD81 (anti-CD81). À des concentrations thérapeutiques, celui-ci n’a montré aucune toxicité in vitro sur des cellules humaines de moelle osseuse saines. Chez la souris portant la maladie, l’administration de cet anticorps, bien tolérée en combinaison avec la chimiothérapie, a entraîné une réduction importante et durable de la charge tumorale, conduisant à une maladie moins agressive, à une rechute retardée et à une survie prolongée.

Ces résultats cumulés suggèrent que CD81 constitue à la fois un marqueur pertinent et une cible thérapeutique potentielle sur les cellules souches leucémiques qui échappent aux traitements conventionnels.

« Si ces résultats venaient à être confirmés, le ciblage du CD81 pourrait s’avérer efficace non seulement contre les cellules leucémiques persistantes, mais aussi en tant que traitement de deuxième intention en cas de rechute », conclut Meyling Cheok.

[1] Le traitement repose généralement sur une chimiothérapie intensive, souvent suivie d’une greffe de cellules souches visant à restaurer la production des cellules sanguines et à éliminer les cellules leucémiques résiduelles.

[3] Plus la charge leucémique est élevée, plus il y a de blastes présents.

[4] La technique utilisée ici est la cytométrie en flux multiparamétrique : les cellules ont été distinguées des autres et précisément identifiées en fonction de plusieurs marqueurs mesurés en même temps.

Une équipe de scientifiques de l’Inserm et de l’université de Bordeaux travaillant à l’Institut d’oncologie de Bordeaux a mis au point un protocole associant un inhibiteur chimique d’EZH2, une protéine impliquée dans de nombreux cancers, et des statines (des médicaments anti-cholestérol) dans le but de cibler les cellules tumorales résistantes aux traitements classiques. Cette stratégie, publiée le 19 mars dans la revue Molecular Cancer, a montré son efficacité dans des modèles murins d’hépatoblastome, le cancer du foie le plus fréquent chez l’enfant.

L’hépatoblastome est le cancer du foie le plus fréquent chez l’enfant. Le traitement standard, qui associe une chimiothérapie et une chirurgie pour retirer la tumeur, permet de guérir environ 8 enfants sur 10[1]. Mais la médecine reste encore démunie face aux hépatoblastomes les plus agressifs, lorsque les cellules cancéreuses se multiplient très rapidement et ne répondent pas aux traitements.

Une nouvelle étude coordonnée par Christophe Grosset, directeur de recherche Inserm à l’Institut d’oncologie de Bordeaux (Inserm/université de Bordeaux), en collaboration avec des équipes internationales, offre un nouvel espoir dans la prise en charge des hépatoblastomes de mauvais pronostic.

Un inhibiteur d’EZH2 couplé à des statines

Au cours de leurs expériences, les scientifiques ont réussi à éliminer, chez la souris, les cellules cancéreuses grâce à un traitement associant un inhibiteur d’EZH2 (une protéine impliquée dans le développement de certains cancers, comme ceux du sein, de la prostate, le glioblastome et le lymphome, comme l’ont révélé de précédentes recherches[2]) à des statines. Habituellement prescrites pour réduire le cholestérol, ces molécules font également l’objet de nombreuses recherches en oncologie, après des résultats prometteurs observés en laboratoire dans différents cancers[3].

La protéine EZH2 modifie la chromatine, la structure qui permet à l’ADN d’être compacté dans le noyau des cellules. Elle ajoute une minuscule “étiquette chimique”, le groupement méthyle, sur une protéine nommée histone H3, autour de laquelle l’ADN est enroulé. Cette modification change l’organisation de la chromatine en la compactant et empêche l’expression de certains gènes, notamment les gènes suppresseurs de tumeurs, qui jouent normalement un rôle de frein dans le développement du cancer , explique Christophe Grosset.

De leur côté, les statines bloquent la production de mévalonate, une molécule que les cellules utilisent pour se développer, survivre et se déplacer. En réduisant la quantité de mévalonate, les statines freinent la croissance et la migration des cellules cancéreuses, augmentent leur sensibilité à la chimiothérapie et peuvent aider le système immunitaire à mieux se débarrasser de la tumeur.

Christophe Grosset

En analysant des échantillons de tumeur, les scientifiques ont d’abord montré que la protéine EZH2 était surexprimée dans les hépatoblastomes les plus agressifs. Ils ont ensuite administré à des souris modèles de la maladie un composé chimique visant à neutraliser l’action de cette protéine. Résultat : « Couplé aux statines, notre inhibiteur d’EZH2 a détruit efficacement les cellules cancéreuses et bloqué la croissance de tumeurs chez les souris », explique Christophe Grosset. Les scientifiques ont également observé des résultats positifs lorsque ce traitement était testé sur des cellules d’ostéosarcome (un cancer des os chez l’enfant et le jeune adulte) ou de cancer du poumon cultivées en laboratoire.

À l’avenir, l’équipe espère que ces résultats permettront l’ouverture d’essais cliniques chez les humains pour confirmer l’intérêt de cette piste thérapeutique.

« Depuis l’approbation, en 2020 aux États-Unis, du premier traitement anti-EZH2 contre le sarcome épithélioïde, une tumeur rare et agressive des tissus mous, de nombreuses études sont en cours dans le monde pour évaluer l’efficacité de cette stratégie thérapeutique contre d’autres cancers, comme ceux de la prostate ou certains lymphomes. Nos résultats chez la souris suggèrent que la combinaison de cet inhibiteur d’EZH2 aux statines pourrait être prometteuse pour les hépatoblastomes les plus agressifs. Mais des travaux complémentaires préalables seront nécessaires pour confirmer son efficacité et sa sécurité chez l’humain », conclut Christophe Grosset.

[1] Feng, J., Polychronidis, G., Heger, U. et al. Incidence trends and survival prediction of hepatoblastoma in children: a population-based study. Cancer Commun 39, 62 (2019). https://doi.org/10.1186/s40880-019-0411-7
[2] Kaur P, Shankar E, Gupta S. EZH2-mediated development of therapeutic resistance in cancer. Cancer Lett. 2024 Apr 1;586:216706. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216706. Epub 2024 Feb 7. PMID: 38331087.
[3] Jiang W, Hu JW, He XR, Jin WL, He XY. Statins: a repurposed drug to fight cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jul 24;40(1):241. doi: 10.1186/s13046-021-02041-2. PMID: 34303383; PMCID: PMC8306262.

Activation d’une cellule dendritique après la capture d’exosomes tumoraux reprogrammés par la dendrogénine A. © Sandrine Silvente-Poirot.

Et si les tumeurs pouvaient être contraintes de produire elles-mêmes les signaux déclenchant leur élimination par le système immunitaire ? C’est la piste explorée par des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Toulouse. Leur étude, publiée le 30 janvier dans le Journal of Extracellular Vesicles, montre qu’une molécule lipidique dérivée du cholestérol, la dendrogénine A, favorise la production par les cellules cancéreuses d’exosomes capables de stimuler les défenses de l’organisme et d’optimiser l’efficacité des immunothérapies sur des modèles murins de mélanome et de cancer du sein.

Les exosomes sont de minuscules vésicules sécrétées par toutes les cellules, y compris les cellules cancéreuses. Longtemps considérés comme de simples poches d’élimination des déchets cellulaires, ils sont aujourd’hui reconnus comme de véritables messagers biologiques : en transportant des protéines, des lipides ou du matériel génétique, ils permettent aux cellules de communiquer entre elles.

Chez les personnes atteintes d’un cancer, certains exosomes libérés par les cellules tumorales jouent toutefois un rôle délétère. Ils participent à ce que l’on appelle l’évasion immunitaire : au lieu d’alerter les défenses de l’organisme, ils contribuent à freiner ou détourner la réponse immunitaire, empêchant les lymphocytes de reconnaître et de détruire efficacement les cellules cancéreuses.

Dans une étude récente publiée dans le Journal of Extracellular Vesicles, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Toulouse montrent qu’il est possible de changer radicalement le message porté par ces vésicules.

« En traitant les cellules tumorales avec la dendrogénine A, une molécule dérivée du cholestérol déjà connue pour ses propriétés antitumorales, nous forçons les tumeurs à produire des exosomes capables, cette fois, de stimuler puissamment la réponse immunitaire », résume Sandrine Silvente-Poirot, directrice de recherche CNRS au Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (CNRS / Inserm / Université de Toulouse) et dernière autrice de l’étude.

Ces exosomes « reprogrammés » sont enrichis en un lipide particulier : le bis(monoacylglycéro)phosphate. Jusqu’ici surtout étudié dans le cadre de maladies métaboliques rares et neurodégénératives, ce lipide est identifié pour la première fois comme un déclencheur central de l’immunité antitumorale. Les chercheurs démontrent qu’il permet aux exosomes d’être mieux captés par les cellules dendritiques, véritables chefs d’orchestre du système immunitaire, et de les activer, déclenchant par la suite l’action des lymphocytes T, chargés de reconnaître et de détruire les cellules tumorales.

Sur des modèles murins de mélanome et de cancer du sein, ces exosomes activent les cellules immunes, ralentissent fortement la croissance tumorale, augmentent l’infiltration immunitaire et améliorent significativement la survie.

« In vivo, certaines tumeurs sont totalement éliminées et ne réapparaissent pas après une nouvelle exposition, indiquant l’installation d’une mémoire immunitaire durable », explique la chercheuse.

Fait marquant, cette stratégie renforce considérablement l’efficacité des immunothérapies dites « anti-PD-1 ». Si ces traitements sont aujourd’hui largement utilisés en clinique, leur efficacité reste variable selon les tumeurs et les patients. Chez les modèles murins de mélanome, la combinaison des exosomes tumoraux reprogrammés par la dendrogénine A et des anti-PD-1 entraîne une régression tumorale majeure. Après 70 jours, 58 % des modèles murins traités avec cette combinaison étaient encore vivants, contre seulement 20 % pour ceux traités avec l’immunothérapie seule.

Cette approche préclinique ouvre la voie à de nouvelles stratégies pharmacologiques pour lever les mécanismes d’évasion immunitaire et renforcer durablement l’arsenal thérapeutique contre le cancer.

« Plutôt que de chercher à bloquer les exosomes tumoraux, nous montrons qu’il est possible de les transformer en véritables activateurs du système immunitaire », souligne Sandrine Silvente-Poirot.

Au-delà de l’aspect thérapeutique, cette découverte pourrait également améliorer la capacité des cliniciens à prédire les chances de succès des traitements anti-PD-1 chez les patients.

Ces travaux suggèrent en effet que le niveau de bis(monoacylglycéro)phosphate dans les exosomes tumoraux pourrait être un marqueur prédictif majeur : « plus ce taux est élevé, plus les chances de réponse au traitement semblent importantes », conclut la chercheuse.

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Pour la première fois, des chercheurs de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm révèlent que des acides gras s’accumulent à l’intérieur de gouttelettes lipidiques dans les cas les plus graves de médulloblastome, une des tumeurs cérébrales malignes la plus fréquente chez l’enfant. Menés en étroite collaboration en Ile-de-France avec deux équipes aux États-Unis et une équipe Toulousaine, ces travaux montrent également que, si on altère ce stockage d’acides gras, les cellules tumorales deviennent fortement vulnérables et meurent. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques ciblées et font l’objet d’une publication dans Cancer Cell le 15 janvier 2026.

Ces travaux, soutenus notamment par la Ligue contre le cancer et l’INCa, s’inscrivent dans le cadre du programme de recherche exploratoires Identités et destins cellulaires (PEPR Cell-ID), un programme national d’envergure copiloté par le CNRS et l’Inserm et financé par France 2030.

Le médulloblastome est un cancer pédiatrique rare qui se développe au niveau du cervelet. Tumeur cérébrale maligne parmi les plus fréquentes chez l’enfant, les médulloblastomes demeurent particulièrement difficiles à traiter dans leurs formes les plus graves.

Depuis plus de vingt ans, les chercheurs étudient les différents types de médulloblastomes et sont parvenus à mettre en évidence quatre sous-groupes principaux (Wingless, Sonic Hedgehog, groupe 3 et groupe 4) grâce à l’identification des mutations ADN et des variations dans l’expression de certains gènes. Cependant, ces avancées ne suffisent pas à éclairer l’ensemble des mécanismes de ce cancer pédiatrique.

Une cohorte internationale unique de médulloblastomes

Afin d’acquérir une vision globale des médulloblastomes, les équipes de recherche (voir encadré) ont étudié depuis les échantillons tumoraux jusqu’aux données moléculaires en incluant les données cliniques du patient grâce à la construction d’une cohorte unique de médulloblastomes (MB COMICS – voir encadré). Ainsi, à travers l’étude de 384 échantillons de médulloblastomes issus de la cohorte MB COMICS provenant de France, des États-Unis, d’Allemagne et du Canada, et enrichis de cinq niveaux d’information « omiques », les chercheurs ont étudié la plus grande cohorte internationale de ce type à ce jour dans le domaine du cancer pédiatrique. Puis, ils ont utilisé une analyse bio-informatique intégrative inédite capable de croiser l’ensemble des données « omiques » recueillies (génétiques, protéomiques, phosphoprotéomiques¹, métabolomiques ou cliniques) afin de mieux comprendre le fonctionnement des cellules tumorales.

Les lipides, carburant et alliés des cellules cancéreuses

Les résultats obtenus mettent en évidence une hétérogénéité métabolique significative des médulloblastomes du groupe 3, en particulier une signature lipidique unique reflétant une composition particulière en graisses dans les cellules. De plus, cette signature est associée à un sous-groupe de tumeurs caractérisé par l’activation de l’oncogène MYC², connu pour être lié à un très mauvais pronostic.

Les scientifiques ont également découvert dans ces échantillons de médulloblastomes que les acides gras³ sont rapidement stockés dans des gouttelettes lipidiques. Or, celles-ci jouent un rôle clé dans les cellules tumorales : elles protègent les cellules du stress oxydatif mais également d’un type de mort cellulaire appelé ferroptose⁴, tout en alimentant les mitochondries en énergie, favorisant ainsi la croissance de la tumeur.

« Pour la première fois, une étude sur le cancer démontre que l’oncogène MYC stimule la formation de gouttelettes lipidiques, révélant ainsi une vulnérabilité jusque-là inconnue dans le groupe 3 de médulloblastomes, lesquels sont particulièrement agressifs », explique le Dr Olivier Ayrault, directeur de recherche au CNRS et directeur de l’unité Mécanismes d’oncogenèse des tumeurs de l’enfant (Institut Curie, Inserm) ayant initié et coordonné ces travaux.

Cibler les réserves de graisses des cellules tumorales de médulloblastome, une piste thérapeutique prometteuse

Dans des modèles précliniques, des travaux ont montré que l’inhibition de l’enzyme DGAT1, essentielle à la formation des gouttelettes lipidiques, provoque une mort massive des cellules tumorales. Cette susceptibilité s’explique par l’accumulation de lipides toxiques qui ne peuvent plus être stockés.

« Fait notable : lorsqu’on associe des inhibiteurs de DGAT1 avec une chimiothérapie conventionnelle dans les modèles précliniques de médulloblastomes, on observe une efficacité renforcée du traitement et une amplification de la destruction des cellules tumorales », ajoute le Dr Flavia Bernardi, post-doctorante dans l’équipe menée par le Dr Olivier Ayrault et première auteure de l’article publié dans Cancer Cell.

Ces avancées ouvrent ainsi des perspectives encourageantes pour le développement de traitements combinés ciblant les réserves lipidiques dans les cellules cancéreuses, en particulier chez les patients atteints de médulloblastome du groupe 3 associé au gène MYC.

Notes :

1. La phosphoprotéomique correspond à l’étude des niveaux de phosphorylation des protéines dans un échantillon.
2. Les oncogènes sont des gènes capables d’induire le développement tumoral.
3. Les acides gras sont des molécules de graisse produites par la cellule ou absorbées depuis leur environnement, et utilisées comme source d’énergie ou pour fabriquer des structures cellulaires
4. Cette observation fait écho aux découvertes de l’équipe du Dr Raphaël Rodriguez : https://presse.curie.fr/une-nouvelle-classe-de-molecules-contre-les-cellules-cancereuses-refractaires-aux-traitements-conventionnels/?lang=fr

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Une équipe de chercheurs de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, de l’Inserm, de l’université Paris-Est Créteil (UPEC) et de la cohorte ComPaRe – Neurofibromatose, coordonnée par la Dr Laura Fertitta et le Pr Pierre Wolkenstein, a développé le questionnaire cNF-PUSH-D. Il s’agit du premier questionnaire permettant de mesurer la stigmatisation vécue par les personnes atteintes de neurofibromatose de type 1 en lien avec les neurofibromes cutanés. Cet outil fiable et facile d’utilisation pour les professionnels de santé ouvre la voie à une meilleure identification des patients les plus impactés et à une prise en charge plus adaptée. L’étude a fait l’objet d’une publication parue le 26 novembre 2025 dans le British Journal of Dermatology.

La neurofibromatose de type 1(NF1) est une maladie génétique caractérisée par l’apparition de taches « café-au-lait », des tumeurs bénignes sur les nerfs (neurofibromes) et parfois d’autres atteintes cutanées, osseuses ou neurologiques. Les neurofibromes cutanés sont des tumeurs bénignes, présentes chez plus de 95 % des personnes vivant avec une NF1 et pouvant se développer par milliers sur la peau des patients, visibles à l’œil nu. Elles peuvent avoir un impact important sur le quotidien, l’image de soi et le regard social, jusqu’à générer des situations de discrimination.

L’objectif de l’étude était de mettre au point un outil adapté à la réalité des neurofibromes cutanés afin de mesurer l’impact, encore peu documenté, de la stigmatisation liée à ces lésions.

Grâce à la participation de 224 patients de la cohorte ComPaRe, les analyses psychométriques ont permis d’élaborer une version finale du questionnaire comprenant 13 items répartis en deux dimensions : la stigmatisation ressentie et la stigmatisation vécue dans les interactions sociales. Trois niveaux de sévérité ont été définis — faible, modéré et élevé — permettant de quantifier l’intensité de la stigmatisation.

Le questionnaire a ensuite été traduit et testé auprès de 142 adultes américains, confirmant sa validité dans un contexte international. L’étude a également montré que les patients présentant un nombre élevé de neurofibromes cutanés rapportaient davantage de stigmatisation.

Simple d’utilisation, le cNF-PUSH-D constitue désormais un outil essentiel pour les professionnels de santé afin d’identifier les patients les plus affectés et améliorer leur prise en charge, notamment dans le cadre de futurs essais cliniques.

La présence d’un composé présent dans les crucifères, l’indole-3-carbinol, est essentiel pour rendre efficace certains traitements contre le cancer. © Photo de Monika Borys sur Unsplash

C’est une vérité universellement reconnue que les légumes sont bons pour la santé. Une étude menée par l’Institut Curie et l’Inserm révèle que la présence d’un composé présent dans les crucifères, l’indole-3-carbinol, est essentiel pour rendre efficace certains traitements contre le cancer. Les chercheurs mettent également en évidence les mécanismes biologiques en jeu et expliquent comment l’absence d’indole-3-carbinol induit un dysfonctionnement au niveau des lymphocytes T cytotoxiques et diminue l’efficacité de l’immunothérapie. Illustrant l’importance de comprendre les relations entre nutrition et immunité, ces résultats sont publiés dans Nature Communications le 2 décembre 2025.

« Nous savons aujourd’hui que la réponse aux traitements anticancéreux peut être influencée par de nombreux facteurs environnementaux, comme la nutrition. Il a notamment été montré que la composition du microbiote intestinal, elle-même modulée par notre alimentation, joue un rôle dans l’efficacité de certains traitements d’immunothérapie (par inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD1). Et c’est précisément ce lien entre nutrition et traitements anticancéreux que nous avons voulu explorer », explique le Dr Elodie Segura, directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie (unité Immunité et Cancer).

Le rôle de l’indole-3-carbinol dans l’efficacité des traitements anti-PD1

Dans une étude menée à l’Institut Curie, le groupe du Dr Elodie Segura, directrice de recherche Inserm, s’est intéressée à un nutriment en particulier : l’indole-3-carbinol, une molécule présente en grandes quantités dans les crucifères (chou, brocolis, chou-fleur, cresson, navet, roquette, radis…). Afin d’en évaluer le rôle, les chercheurs ont comparé l’efficacité d’une immunothérapie chez des animaux ayant reçu deux régimes alimentaires différents : l’un contenant l’indole-3-carbinol et l’autre, non. Avec l’indole-3-carbinol, le traitement anticancéreux est efficace chez 50 à 60% des animaux. En revanche, lorsqu’on supprime l’indole-3-carbinol, l’efficacité du traitement diminue à 20%.

« Ces résultats nous montrent que lorsqu’on enlève ce composé présent dans les choux, il y a une diminution drastique de l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD1 » résume le Dr Elodie Segura.

Les lymphocytes T cytotoxiques, pivot du mécanisme

On sait que les cellules cancéreuses sont capables d’inactiver les cellules du système immunitaire, évitant ainsi au cancer d’être attaqué par les cellules cytotoxiques ou « tueuses ». Or, les traitements d’immunothérapie, par inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-PD1, contrecarrent l’inhibition par le cancer des cellules T cytotoxiques et leur permet de se réactiver. Grâce à ce traitement, les lymphocytes T cytotoxiques qui sont réactivés deviennent capables de reconnaître les cellules tumorales et de les détruire.

Les chercheurs ont réussi à identifier les mécanismes d’action de l’indole-3-carbinol en jeu dans l’immunothérapie. Ils ont ainsi mis en évidence que l’indole-3-carbinol se fixe à un facteur de transcription appelé Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR), notamment exprimé dans les lymphocytes T cytotoxiques[i].

En l’absence de l’indole-3-carbinol, les lymphocytes T cytotoxiques sont incapables de répondre au traitement.

« Normalement, lors d’une immunothérapie anti-PD1, les lymphocytes vont être stimulés et réactivés pour détecter les cellules tumorales. Or, en l’absence d’indole-3-carbinol dans le régime alimentaire, les lymphocytes ne sont pas capables de récupérer leurs fonctions », poursuit Elodie Segura.

« Nos travaux permettent de mieux comprendre le rôle des nutriments dans les réponses immunitaires antitumorales. Pour les patients, ces données pourraient permettre d’optimiser les régimes alimentaires afin d’assurer l’efficacité des traitements ».

Dans l’attente que ces résultats soient corroborés par des études cliniques spécifiques, les patients atteints de cancer sont encouragés à suivre les recommandations nutritionnelles et les conseils de leur médecin.

[i] Les lymphocytes T cytotoxiques, également appelés lymphocytes T CD8+ sont une catégorie de cellules immunitaires destinées à tuer des cellules cibles, telles que les cellules infectées par des virus, ou des cellules tumorales.