Observation de la mort de cellules cancéreuses chez un modèle préclinique par la technique d’imagerie biphotonique in vivo.
En magenta, les cellules cancéreuses vivantes ; en bleu, les cellules cancéreuses en train de mourir ; en vert, les macrophages. © Unité Dynamiques des réponses immunes – Institut Pasteur

Les stratégies d’immunothérapie visent à utiliser le système immunitaire du patient pour que ses propres cellules détruisent les cellules cancéreuses. Des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’Inserm sont parvenus, dans un modèle préclinique, à stimuler une réponse immunitaire efficace contre les tumeurs en reprogrammant la mort des cellules B malignes. Ils mettent en évidence une tri-thérapie efficace pour traiter des cancers du sang, comme certains lymphomes ou leucémies touchant les cellules B. Cette étude a été publiée le 15 août dans la revue Science Advances.

Les stratégies d’immunothérapie constituent une avancée majeure pour lutter contre les cancers. Elles visent à mobiliser le système immunitaire du patient pour que ses propres cellules reconnaissent et éliminent spécifiquement les cellules tumorales. Telles des sentinelles, les cellules immunitaires peuvent scanner l’organisme et identifier chacune des cellules tumorales résiduelles, limitant ainsi le risque de récidive. De nouvelles stratégies d’immunothérapie émergent. L’une d’elles exploite un mécanisme de mort cellulaire : la nécroptose. Contrairement à l’apoptose, qui entraine une mort cellulaire silencieuse, la nécroptose libère des signaux d’alerte qui attirent et stimulent les cellules immunitaires. Ces dernières peuvent ainsi tuer les cellules tumorales qui persistent.

Des chercheurs de l’unité Dynamiques des réponses immunes (Unité mixte Inserm-Institut Pasteur) se sont intéressés à cette stratégie d’immunothérapie par nécroptose dans le cas de tumeurs malignes hématologiques. Ils ont tout d’abord observé que la nécroptose ne peut pas être induite facilement dans le cas des cellules B malignes en raison de l’absence de la protéine MLKL.

Pour surmonter ce blocage, les chercheurs ont combiné l’administration de trois molécules déjà utilisées en clinique. Ils confirment alors l’induction de la nécroptose et observent, dans un modèle pré-clinique, l’élimination complète d’une leucémie grâce à la forte réponse immunitaire induite.
« La tri-thérapie que nous avons utilisée force les cellules cancéreuses à mourir d’une manière qui réveille le système immunitaire » explique Philippe Bousso, directeur de recherche Inserm, responsable de l’Unité Dynamiques des réponses immunes à l’Institut Pasteur et dernier auteur de l’article.

Ces résultats ont été observés sur des modèles pré-cliniques grâce notamment à une technique innovante d’imagerie intravitale. Les scientifiques ont pu ainsi suivre en temps réel les interactions entre cellules immunitaires et cellules cancéreuses en fonction des différents types de mort induits.

« Cette nouvelle stratégie d’immunothérapie, testée avec succès dans des modèles précliniques, transforme les cellules cancéreuses en déclencheurs d’alerte pour le système immunitaire, offrant une nouvelle option de traitement pour certains cancers comme les lymphomes ou leucémies touchant les cellules B » explique Philippe Bousso.

« En changeant la façon dont les cellules cancéreuses meurent, il est possible de bénéficier du soutien de notre système immunitaire pour lutter contre la tumeur », conclue-t-il.

Cette étude a été financée par les organismes cités ci-dessus, ainsi que par le Conseil européen de la recherche (ERC) et par la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer.

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Dans le cadre de l’étude ICARUS-BREAST 01, plus de la moitié des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ont vu leur maladie diminuer ou disparaître complètement grâce au traitement, et chez certaines patientes, cette réponse dure maintenant depuis plus de deux ans. La Dr Barbara Pistilli, cheffe du comité de pathologie mammaire à Gustave Roussy, et Guillaume Montagnac, chercheur Inserm au sein de l’unité « dynamique des cellules tumorales » qu’il dirige à Gustave Roussy, ont coordonné cette étude dont les résultats viennent d’être publiés dans la revue Nature Medicine. Ils mettent en avant l’efficacité du patritumab deruxtecan (HER3-DXd), un conjugué anticorps HER3-médicament, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique hormonodépendant, ayant déjà reçu plusieurs traitements, dont une hormonothérapie, une chimiothérapie et un traitement ciblé spécifique. L’étude livre aussi des premières pistes pour comprendre pourquoi certaines patientes répondent mieux que d’autres à cette thérapie ciblée. Ces travaux de recherche se sont déroulés dans le cadre du programme UNLOCK au sein de l’IHU Prism, en partenariat avec Daiichi Sankyo.

Le cancer du sein reste la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes, avec 2,3 millions de nouveaux cas et 685 000 morts à l’échelle mondiale en 2020[1]. Des chiffres qui témoignent du besoin urgent de développer de nouveaux traitements dans cette indication.

Les conjugués anticorps-médicaments (ADC) sont une nouvelle classe thérapeutique qui combinent un anticorps, qui va permettre d’identifier les cellules tumorales à détruire, à un agent cytotoxique, bien souvent une molécule de chimiothérapie. L’anticorps rejoint la cellule cancéreuse pour y délivrer sa charge toxique en épargnant le plus possible les tissus sains.

Les ADC ont déjà montré des résultats cliniques très encourageants dans de nombreuses tumeurs solides et hématologiques. Mais si ces traitements innovants offrent de réels espoirs, leur efficacité reste variable selon les patients. À ce jour, les mécanismes biologiques qui expliquent cette variabilité, en particulier les causes de résistance, restent peu compris. L’identification de biomarqueurs prédictifs de réponse demeure un enjeu pour personnaliser au mieux l’utilisation de ces traitements.

Publiée dans Nature Medicine, ICARUS-BREAST 01 est un essai de phase II promu par Gustave Roussy, qui a évalué l’efficacité et la tolérance du patritumab deruxtecan (HER3-Dxd) chez 99 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique de type HR+/HER2-, en progression après un traitement par inhibiteur de CDK4/6 et une ligne de chimiothérapie. L’essai comprenait également un volet exploratoire visant à identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance à ce traitement innovant.

Résultats cliniques prometteurs

Le patritumab deruxtecan est un conjugué anticorps-médicament conçu pour cibler la protéine HER3, présente à la surface des cellules tumorales des cancers du sein hormonodépendants. Cette protéine est impliquée dans les mécanismes de résistance à certains traitements standards, notamment l’hormonothérapie et certaines thérapies ciblées.

De mai 2021 à juin 2023, quatre-vingt-dix-neuf femmes ont reçu le patritumab deruxtecan par perfusion toutes les trois semaines jusqu’à progression de leur maladie ou développement d’une toxicité grave. Les résultats de l’étude montrent que le critère d’évaluation principale a été atteint, puisque 53,5 % des patientes ont vu leur tumeur diminuer de manière significative avec le patritumab deruxtecan, et environ 63 % des patientes ont tiré un bénéfice clinique du traitement (réduction ou stabilisation de la maladie pendant au moins six mois). Enfin, deux patientes ont vu une disparition complète des signes visibles de leur maladie, réponse qui maintenant persiste depuis plus que 2 ans.

Le suivi médian a duré 15,3 mois. La durée médiane de l’absence de progression de la maladie était de 9,2 mois, et la réponse au traitement a duré en moyenne 9,3 mois. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (83 %), les nausées (75 %) et les diarrhées (53 %). Le profil de sécurité était identique à ce qui a été précédemment rapporté.

Rôle du programme UNLOCK

Le volet de recherche exploratoire d’ICARUS-BREAST 01 a permis de mieux comprendre pourquoi certaines patientes répondent plus favorablement que d’autres au patritumab deruxtecan, en identifiant des biomarqueurs impliqués dans les mécanismes de résistance. Ces recherches, menées dans le cadre du programme UNLOCK de Gustave Roussy au sein de l’IHU Prism, se sont appuyées sur l’analyse exploratoire des tumeurs avant et après traitement, à partir de biopsies, d’examens d’imagerie et d’analyses génétiques.

Ces analyses exploratoires suggèrent que le taux de réponse au médicament pourrait être lié à la manière dont la cible (HER3) est répartie dans la tumeur, ainsi qu’à l’absence de certaines mutations (ESR1). Une autre observation indique que la durée de contrôle de la maladie pourrait être plus longue chez les patientes dont les tumeurs expriment davantage HER3.

Les analyses des échantillons prélevés pendant le traitement montrent que l’efficacité du médicament semble dépendre de sa bonne diffusion au sein de la tumeur et de l’activation d’une réponse immunitaire spécifique caractérisée par une signature d’interféron, des protéines produites naturellement par l’organisme qui jouent un rôle clé dans la stimulation du système immunitaire.

« Dans cette étude, le traitement HER3-DXd a montré une efficacité prometteuse et une bonne tolérance chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé hormonodépendant, en échec des traitements standards », conclut la Dr Pistilli. Elle ajoute : « L’étude ICARUS-BREAST 01 met aussi en évidence des pistes biologiques intéressantes, qui pourraient, à terme, nous aider à mieux sélectionner les patientes susceptibles de bénéficier de cette approche. Ces premiers résultats doivent maintenant être confirmés par des essais de plus grande ampleur, dont certaines qui ont déjà démarré à l’international et qui arriveront bientôt en France. Une autre étude, ICARUS-BREAST 02, est en cours avec HER3-DXd. Cette dernière vise à évaluer l’efficacité de cet ADC en association avec l’Olaparib après la progression du cancer sur un précèdent ADC, qui est le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ».

[1]Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024;74(1):12–49

Coupe transversale d’un mélanome avec les MTA CD163+ (macrophages associés aux tumeurs) colorés en vert, les vaisseaux sanguins colorés en rouge et le noyau des cellules coloré en gris. © 2019 Etzerodt et al.

Une équipe de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS[1] a mis en lumière un nouveau mécanisme moléculaire, jusqu’alors inconnu, liant les œstrogènes (hormones sexuelles féminines) à l’aggravation de certains cancers non classiquement considérés comme hormono-dépendants, tels que le mélanome, le cancer gastrique ou encore le cancer de la thyroïde. Ces travaux, publiés dans Nature le 11 juin 2025, ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier pour les femmes en âge de procréer.

Un rôle hormonal dans les cancers longtemps sous-estimé

Alors qu’il est admis que les cancers hormono-dépendants représentent environ 20 % des cas de cancers dans le monde[2], cette nouvelle étude questionne cet état des lieux. À partir d’une vaste analyse épidémiologique, les chercheurs ont constaté que plusieurs cancers, notamment le mélanome, sont plus fréquents chez les femmes entre la puberté et la ménopause que chez les hommes au même âge, période marquée par une forte exposition aux œstrogènes.

« Empiriquement, les dermatologues constataient déjà une incidence plus élevée de mélanomes chez les jeunes femmes, notamment après la grossesse. Nous avons cherché à comprendre scientifiquement ce phénomène », explique le Dr Lionel Larue, directeur de recherche à l’Inserm, chef d’équipe à l’Institut Curie et co-dernier auteur de l’étude.

Une boucle moléculaire pro-métastatique inédite

Les analyses menées ont permis d’identifier une voie de signalisation jusque-là inconnue, strictement dépendante de l’environnement hormonal féminin. Cette boucle de régulation implique différents acteurs moléculaires clés dont ESR1 (le récepteur aux œstrogènes) qui induit le récepteur GRPR (pour Gastrin-releasing peptide receptor), entraînant l’activation de la voie pro-métastatique YAP1[3] laquelle réprime la E-cadhérine (ECAD), une molécule d’adhésion cellule-cellule dont la diminution facilite la progression tumorale. La boucle est refermée par l’induction de la transcription de ESR1 après la réduction du niveau de ECAD.

Ainsi, ce mécanisme favorise la croissance des tumeurs, la migration et l’invasion des cellules tumorales, ainsi que leur résistance à l’anoïkis[4] – un processus un processus de mort cellulaire normalement impliqué dans la prévention de la dissémination métastatique. Et il s’agit d’un processus particulièrement actif chez les femmes, puisque dépendant de l’activation du récepteur ESR1 par les œstrogènes.

Une nouvelle cible thérapeutique prometteuse

Fait remarquable, GRPR appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui représentent 35 % des cibles des médicaments actuellement approuvés, mais restent sous-exploités en oncologie. En administrant des antagonistes spécifiques de GRPR dans des modèles précliniques, les chercheurs ont observé une réduction significative de la formation de métastases. Outre son implication dans la progression tumorale, GRPR joue également un rôle dans la perception de la douleur. Sa modulation pourrait donc à la fois freiner les métastases et améliorer la qualité de vie des patientes. La mise en place de thérapies combinatoires anti-œstrogéniques pourrait constituer une approche pertinente dans le traitement des mélanomes, et d’autres cancers, présentant cette boucle métastatique.

L’âge et le sexe au cœur de la médecine personnalisée de demain

Cette découverte majeure met en évidence une nouvelle facette des inégalités de sexe face au cancer et souligne l’importance de mieux intégrer les facteurs hormonaux et biologiques dans la prévention, le diagnostic et le traitement. Elle offre également de nouvelles perspectives pour réorienter des médicaments existants vers une utilisation en oncologie.

« Mieux comprendre l’impact du sexe et de l’âge sur le développement de certains cancers est essentiel pour faire progresser la médecine de précision. Ce travail jette les bases d’approches thérapeutiques innovantes, prévalentes aux femmes, et ouvre des perspectives cliniques concrètes », conclut le Dr Lionel Larue, directeur de recherche à l’Inserm.

[1] Ces travaux ont été menés par le Dr Lionel Larue, directeur de recherche à l’Inserm, chef de l’équipe Développement normal et pathologique des mélanocytes dans l’unité Signalisation, radiobiologie et cancer (Institut Curie, Inserm, CNRS, Université Paris Saclay) et le Dr Véronique Delmas, directrice de recherche au CNRS dans la même équipe.

[2] Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 71, (2021).

[3] La voie YAP-1 est un mécanisme cellulaire essentiel qui régule la croissance et la survie des cellules. Son dysfonctionnement est impliqué dans plusieurs maladies, notamment le cancer, ce qui en fait une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies.

[4] L’anoïkis est un processus de mort cellulaire programmée qui se produit lorsque les cellules perdent leur ancrage à leur environnement. Ce mécanisme est crucial pour le maintien de l’homéostasie tissulaire et joue un rôle important dans le développement embryonnaire, la guérison des plaies et la prévention de la formation de tumeurs.

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Une nouvelle classe de molécules capables d’induire la mort des cellules cancéreuses réfractaires aux traitements standards et responsables des récidives a été conçue par des scientifiques de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm. Cette avancée cruciale dans la lutte contre les cancers métastatiques tire son origine de l’identification du site cellulaire d’initiation de la ferroptose, un processus naturel qui provoque la dégradation oxydante des membranes des cellules, catalysée par le fer. Ces résultats précliniques prometteurs sont publiés dans la revue Nature le 07 mai 2025.

Les traitements anticancéreux actuels ciblent essentiellement les cellules tumorales primaires qui prolifèrent rapidement, mais ne permettent pas d’éliminer efficacement les cellules cancéreuses à potentiel métastatique¹, capables de s’adapter aux traitements existants. Or les métastases sont responsables de 70 % des décès par cancer.

Une équipe de recherche française pilotée par des scientifiques de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm vient de mettre au point une nouvelle classe de petites molécules capables de provoquer la destruction des membranes cellulaires et donc la mort des cellules. Menée par des scientifiques du Laboratoire de Biomédecine (Institut Curie/CNRS/Inserm)², cette étude s’appuie sur les propriétés remarquables des cellules cancéreuses dites persistantes, à fort potentiel métastatique ; elles expriment à leur surface une grande quantité d’une protéine appelée CD44 qui leur permet d’internaliser du fer ce qui leur confère une plus grande agressivité et une capacité accrue à s’adapter aux traitements conventionnels. Ces cellules sont ainsi plus sensibles à la ferroptose, un processus de mort cellulaire catalysée par le fer qui engendre l’oxydation et la dégradation des lipides membranaires.

Grâce à une chimie innovante développée par l’équipe dirigée par Raphaël Rodriguez, les chercheurs ont montré que la mort cellulaire initiée par le fer dans les lysosomes3 peut conduire à une altération de l’organisation des compartiments membranaires intracellulaires. Dans le compartiment lysosomal, le fer réagit avec du peroxyde d’hydrogène, générant des radicaux oxygénés, entités chimiques très réactives qui endommagent les membranes cellulaires. Cette réaction en cascade se propage ensuite dans la cellule, formant des lipides peroxydés dans les membranes d’autres organites cellulaires, causant in fine la mort de la cellule. La ferroptose est ainsi le résultat d’un échec de la cellule à réparer les dommages des membranes.

Forts de leurs premières découvertes, ces scientifiques ont réussi à concevoir et synthétiser une nouvelle classe de petites molécules capables d’activer la ferroptose : les dégradeurs de phospholipides. Celle-ci disposent d’un fragment permettant de cibler la membrane cellulaire (membrane plasmique) et ensuite de s’accumuler dans les lysosomes par endocytose, et d’un autre fragment capable d’exacerber la réactivité du fer abondant dans ce compartiment des cellules cancéreuses pro-métastatiques, ce qui va déclencher la ferroptose. Une molécule, la fentomycine (Fento-1), a été conçue de manière à être fluorescente, permettant aux scientifiques de la visualiser dans la cellule par microscopie de fluorescence et de confirmer sa localisation dans les lysosomes.

Après administration de Fento-1, les chercheurs ont observé une réduction significative de la croissance tumorale dans des modèles précliniques de cancers du sein métastatiques ainsi qu’un effet cytotoxique prononcé sur des biopsies de cancers du pancréas et de sarcomes de patients, confirmant l’efficacité du traitement au niveau pré-clinique⁴ sur ces cancers pour lesquels l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles est limitée.

Des études cliniques sont nécessaires pour démontrer que cette capacité d’induire la ferroptose pourra être une voie thérapeutique complémentaire aux chimiothérapies actuelles dans la lutte contre les cancers en ciblant particulièrement les cellules cancéreuses pro-métastatiques et réfractaires aux traitements conventionnels.

Schéma de la ferroptose. Le fer pénètre dans les cellules cancéreuses via la protéine CD44 présente à leur surface lui permettant d’acquérir des propriétés métastatiques et de tolérance aux traitements conventionnels par reprogrammation épigénétique qui joue un rôle clé dans l’adaptation cellulaire. L’activation du fer lysosomal par un dégradeur de phospholipides provoque l’oxydation et la rupture des membranes cellulaires, entraînant ainsi la mort de la cellule.

1 – Cellules tumorales qui se détachent de leur site d’origine pour migrer vers d’autres parties du corps, formant de nouvelles tumeurs appelées métastases. Cette capacité à se propager est une caractéristique des cancers avancés.

2 – Ces travaux impliquent principalement des scientifiques du Laboratoire de Biomédecine (Institut Curie/CNRS/Inserm/PSL Research University), du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Aix-Marseille Université/CNRS/Inserm/Institut Paoli Calmette), de l’APHP (Hôpital Paul-Brousse) et de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay).

3 – Les lysosomes sont des organites responsables de la dégradation des débris cellulaires, des macromolécules biologiques, des particules étrangères (bactéries, virus et parasites) et des organites intracellulaires endommagés.

4 – Les tests pré-cliniques chez l’animal ont montré une réduction significative du volume des tumeurs après injection lymphatique de Fento-1, avec une excellente tolérance au traitement.

Ces travaux ont notamment bénéficié du soutien de la Ligue contre le cancer (3 Equipes Labellisées), du programme de la recherche et de l’innovation Horizon 2020 de l’Union Européenne ERC, de la Fondation pour la recherche médicale, de la Fondation Charles Defforey–Institut de France, de la Fondation Klaus Grohe, de l’Institut national du cancer, de la région Ile-de-France, de l’ANR, de la Fondation Bettencourt Schueller, du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm.

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Alors que le glioblastome est une tumeur cérébrale très agressive qui laisse aujourd’hui peu d’espoir de guérison, des chercheurs du laboratoire CANTHER (CNRS / Inserm/ Université de Lille / CHU de Lille / Institut Pasteur de Lille) et du Laboratoire de Bioimagerie et Pathologies (CNRS / Université de Strasbourg) sont parvenus à identifier différentes formes de cette tumeur et à les cartographier précisément en analysant l’activité des facteurs de régulation génétique. Ces nouvelles données ouvrent la voie à une meilleure prise en charge de ce cancer et au développement de nouveaux traitements plus ciblés.

Le glioblastome est la tumeur du cerveau la plus fréquente mais également la plus agressive. Chaque année, environ 3500 nouveaux cas sont diagnostiqués en France. Aujourd’hui malgré de nombreuses avancées scientifiques, cette tumeur demeure incurable en raison d’une forte hétérogénéité moléculaire et cellulaire, qui complique l’emploi de schémas thérapeutiques standards.

« Le problème est que chaque tumeur est particulière : les gènes exprimés sont nombreux et différents, forment un réseau complexe d’interactions. Nos travaux révèlent une hiérarchie contrôlée par des « master régulateurs » – molécules clés hyperconnectées – qui maintiennent activement la tumeur » explique Mohamed Elati, chef de l’équipe « Systèmes digitaux & Cancer Computational » du laboratoire CANTHER à Lille. Cherchant à catégoriser les tumeurs afin d’affiner les traitements, les scientifiques étaient pour le moment parvenus à identifier 4 sous-groupes tumoraux en fonction des profils transcriptionnels (expression des gènes) des patients. Mais certains groupes restaient encore très hétérogènes.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs se sont focalisés sur l’activité de molécules régulatrices, les facteurs de transcription, qui interagissent avec nos gènes, activant ou inhibant leur expression. Sur les 2375 facteurs de transcription et cofacteurs présents chez l’homme, 539 sont actifs dans les mécanismes tumoraux du glioblastome. Grâce à l’IA et au machine learning en particulier, les chercheurs ont pu unifier les données de 16 études internationales menées sur plusieurs années (soit environ 1600 patients). Cette approche a permis d’établir la plus grande cartographie à ce jour de l’activité transcriptionnelle du gliobastome, et d’identifier cette fois pas moins de 7 sous-types de tumeurs, chacun associé à des mécanismes biologiques spécifiques et à un pronostic différent (voir figure). 

Cartographie de l’activité des facteurs de transcription des 1600 cas recensés. Chaque couleur est associée à un type de tumeur précis aux mécanismes spécifiques.

Cet outil bioinformatique, mis à la disposition de la communauté scientifique et baptisé GBM-cRegMap, a pour finalité de déterminer précisément, à partir de données moléculaires individuelles, les caractéristiques de la tumeur au moment de sa détection mais également après traitement au moment de la récidive. Des données précieuses pour mieux comprendre les mécanismes du glioblastome et de son évolution, mais également pour le développement de thérapies plus personnalisées.

Cette carte laisse également apparaître que les modèles précliniques actuels (modèles cellulaires simulant la tumeur et permettant de tester de nouvelles thérapies) ne répondraient pas, en réalité, à tous les types de tumeurs identifiés, soulignant la nécessité de développer de nouvelles lignées cellulaires.

Détection de la fusion ETO2-GLIS2 dans des cellules leucémiques de patients. Le signal rouge correspond au locus ETO2, le signal vert correspond au locus GLIS2 et le signal jaune indique la présence de la fusion ETO2-GLIS2.© Thomas Mercher

L’équipe Inserm dirigée par Thomas Mercher à Gustave Roussy a réussi à modéliser pour la première fois le développement d’une leucémie aiguë myéloïde en partant de cellules souches pluripotentes induites normales. Ces travaux permettent une meilleure caractérisation des mécanismes génétiques et épigénétiques à l’œuvre, et donc une meilleure compréhension de cette maladie au pronostic peu favorable. Ces résultats ont été publiés dans la revue Blood.

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) pédiatrique est un type de cancer qui touche les enfants et les adolescents. Elle se caractérise par une production excessive de cellules immatures, appelées « blastes », qui ne parviennent pas à se différencier en cellules fonctionnelles. Ces cellules s’accumulent dans la moelle osseuse, empêchant la formation normale de cellules sanguines saines. Il existe plusieurs sous-types de LAM. L’une des plus agressives, associée à une résistance aux traitements et à un pronostic particulièrement défavorable, est la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7), généralement diagnostiquée entre 0 et 2 ans.

Les jeunes patients atteints par une leucémie, et plus généralement par un cancer pédiatrique, sont porteurs de fusions oncogéniques spécifiques. Il s’agit d’anomalies qui apparaissent lorsque deux gènes différents, situés à des endroits distincts du génome, fusionnent pour former un nouveau gène hybride, produisant une protéine anormale capable de favoriser la croissance incontrôlée de cellules. La fusion oncogénique ETO2::GLIS2 est particulièrement répandue chez les nourrissons atteints par une leucémie aiguë mégacaryoblastique, et résulte d’une inversion du chromosome 16. Bien que de précédentes études aient démontré que cette fusion génétique peut induire la leucémie, aucune n’avait jusqu’alors été en mesure de décrire les étapes précoces de la transformation d’une cellule humaine saine en cellule leucémique dans cette indication.

Recours aux cellules souches pluripotentes induites

L’article publié dans la revue Blood se base sur les travaux menés au sein de l’équipe de recherche « Biologie des leucémies pédiatriques »[i] rattachée au programme Pediac, localisée à Gustave Roussy et dirigée par le chercheur Inserm Thomas Mercher. Pour modéliser et mieux comprendre la transformation d’une cellule saine en une cellule leucémique, les chercheurs ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites, ou iPSC. Ces dernières sont issues du corps humain, comme les cellules de la peau, puis reprogrammées en laboratoire. Une fois reprogrammées, ces cellules deviennent pluripotentes, c’est-à-dire qu’elles peuvent donner naissance à une grande variété de types cellulaires, tel que des cellules du cœur, du cerveau, ou du sang.

Sur ces iPSC normales, les chercheurs ont d’abord recréé l’anomalie du chromosome 16, retrouvée dans les cellules leucémiques de patients et responsable de la fusion oncogénique ETO2::GLIS2, grâce à la technique CRISPR/Cas9, dite des « ciseaux moléculaires » qui coupent l’ADN à des endroits précis. Une fois l’inversion chromosomique réalisée, ces iPSC ont été différenciées en progéniteurs hématopoïétiques, des cellules qui se retrouvent normalement dans la moelle osseuse et qui ont la capacité de produire toutes les cellules sanguines.

« In vitro, ces cellules hématopoïétiques issues d’iPSC avec la fusion ont montré des anomalies dans leur différenciation, et ont été capables in vivo de provoquer une leucémie semblable à celle observée chez les patients atteints d’une leucémie aiguë mégacaryoblastique. Des résultats confirmés par des analyses de cytométrie en flux et des gènes exprimés dans de nombreuses cellules étudiées individuellement », détaille Thomas Mercher. « Nous avons ainsi pu, pour la première fois, étudier des stades très précoces du développement tumoral, afin de mieux caractériser cette maladie », poursuit-il.

Rôle du gène DLX3

Enfin, la modélisation in vitro de la leucémie aiguë mégacaryoblastique a permis de mettre en évidence le rôle clé joué par le gène DLX3 dans le développement de cette maladie. Ce dernier est activé par la fusion oncogénique ETO2::GLIS2, et possède un rôle central au début de la transformation des cellules saines en cellules leucémiques.

Les chercheurs de l’équipe de Thomas Mercher ont mis en avant que DLX3 modifie l’accessibilité de certaines régions du génome, venant faciliter l’action d’autres gènes liés à la leucémie. Ainsi, dans ce modèle issu de cellules iPSC modifiées, le blocage de DLX3 a stoppé l’apparition de la leucémie.

« En clinique, nous n’avons pas encore la possibilité de cibler le gène DLX3. Mais nos travaux ouvrent la voie à de futures avancées dans ce sens. De plus, comme il n’existe pour le moment pas de technique de diagnostic précoce pour les leucémies aiguës mégacaryoblastiques, ces observations réalisées en laboratoire pourraient amener au développement de méthodes moléculaires capables de détecter plus précocement cette leucémie pour mieux la prendre en charge », conclut Thomas Mercher.

 

[1] L’équipe « Biologie des leucémies pédiatriques » est intégrée à l’unité « Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique » (Inserm – Gustave Roussy – Université Paris Saclay) localisée à Gustave Roussy.