Cellules du foie envahies par des gouttelettes lipidiques (en blanc) provenant d’un animal sous régime riche en sucres et en graisses. © Institut Universitaire de Pathologie de l’Université de Lausanne.

La stéatose hépatique non alcoolique touche environ 200 000 personnes en France et se caractérise par une accumulation de graisses dans le foie pouvant conduire à une inflammation puis à la cirrhose. Pour la première fois, des travaux de recherche menés par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Poitiers, du King’s College à Londres et de l’université de Lausanne, suggèrent que les personnes atteintes par cette maladie causée par une consommation excessive de sucre et de graisse pourraient aussi présenter un risque accru de développer des troubles neurologiques graves tels que la démence. Les résultats sont publiés dans la revue Journal of Hepatology.

La stéatose hépatique non alcoolique, aussi appelée « maladie du foie gras », est de plus en plus fréquente dans les sociétés touchées par l’obésité et la sédentarité. Jusqu’à 80 % des personnes souffrant d’obésité morbide seraient concernées.

Plusieurs travaux ont signalé les effets négatifs d’un régime alimentaire déséquilibré et de l’obésité sur la fonction cérébrale, mais cette nouvelle étude est la première à établir une association entre stéatose hépatique non alcoolique et problèmes neurologiques dans des modèles animaux, et à identifier une cible thérapeutique potentielle.

Les scientifiques de l’Inserm, de l’université de Poitiers, de l’Institut d’Hépatologie Robert Williams du King’s College et de l’université de Lausanne ont notamment découvert que l’accumulation de graisse dans le foie entraîne une diminution de l’oxygène dans le cerveau et une inflammation des tissus cérébraux – deux phénomènes associés à une augmentation du risque de maladies neurologiques graves comme par exemple la démence.

Deux régimes alimentaires, des effets différents

Dans le détail, les travaux ont consisté à donner deux régimes alimentaires différents à des souris. La moitié des animaux ont suivi un régime dont l’apport calorique ne contenait pas plus de 10 % de matières grasses, tandis que l’autre moitié avait un apport calorique de 55 % de matières grasses (pour ressembler à un régime composé d’aliments transformés et de boissons sucrées).

Après 16 semaines, les chercheurs ont effectué une série de tests pour comparer les effets de ces deux régimes sur l’organisme, et plus particulièrement sur le foie et le cerveau. Ils ont constaté que toutes les souris consommant les niveaux les plus élevés de graisses étaient considérées comme obèses et développaient une stéatose hépatique non alcoolique ainsi qu’une résistance à l’insuline. Par ailleurs, les scientifiques ont aussi observé chez ces animaux un dysfonctionnement cérébral marqué, qui se traduisait par des troubles du comportement.

L’étude a également montré que le cerveau des souris atteintes de stéatose hépatique non alcoolique présentait des niveaux d’oxygène plus faibles. Selon les scientifiques, deux hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : la maladie réduirait le nombre et le diamètre des vaisseaux sanguins cérébraux, qui apporteraient ainsi moins d’oxygène aux tissus. Des cellules spécifiques pourraient aussi consommer davantage d’oxygène à cause de l’inflammation détectée dans le cerveau. Ces souris étaient également plus anxieuses et présentaient des signes de dépression.

« Il est très inquiétant de constater l’effet que l’accumulation de graisses dans le foie peut avoir sur le cerveau, en particulier parce que cette maladie est souvent bénigne au départ et qu’elle peut exister silencieusement pendant de nombreuses années sans que les gens en soient conscients », a déclaré Anna Hadjihambi, première auteure de l’étude et maître de conférences honoraire au King’s College de Londres.

Une protéine cible pour protéger le foie et le cerveau

Pour trouver des solutions permettant de contrer les effets délétères de la pathologie sur le cerveau, les scientifiques ont dans un second temps élevé des souris présentant des niveaux plus faibles d’une protéine connue sous le nom de Monocarboxylate Transporter 1 (MCT1). Celle-ci est spécialisée dans le transport de substrats énergétiques utilisés par diverses cellules pour leur fonctionnement normal. Aux yeux des chercheurs, cette protéine présentait un intérêt particulier en raison de sa distribution dans différents organes impliqués dans la balance énergétique de l’organisme (dont le foie et le cerveau).

Lorsque ces souris ont été soumises à un régime riche en graisses et en sucres, identique à celui de l’expérience initiale, elles n’ont pas présenté d’accumulation de graisses dans le foie ni de signe de dysfonctionnement cérébral.

« L’identification de MCT1 comme élément clé dans le développement de la stéatose hépatique non alcoolique et du dysfonctionnement cérébral qui lui est associé ouvre des perspectives intéressantes », précise Luc Pellerin, dernier auteur de l’étude.

« Elle met en évidence les mécanismes potentiels en jeu dans l’axe foie-cerveau et indique une cible thérapeutique possible. »

Ces travaux de recherche soulignent donc que la réduction de la quantité de sucre et de graisse dans notre alimentation n’est pas seulement importante pour lutter contre l’obésité, mais elle permettrait aussi de protéger le foie afin de préserver la santé du cerveau et de minimiser le risque de développer des maladies comme la dépression et la démence au cours du vieillissement.

Co-marquages de peau de souris exprimant une mutation du gène PIK3CA. © Marina Firpion/Guillaume Canaud – unité 1151 Inserm

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont des maladies génétiques rares associées à une mutation du gène PIK3CA. Depuis 2016, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP, d’Université de Paris, à l’Institut Necker-Enfants malades (Unité d’hypercroissance dysharmonieuse et anomalies vasculaires) et des services cliniques des Hospices civils de Lyon a démontré l’efficacité thérapeutique d’une molécule utilisée contre certains cancers, l’Alpelisib, pour traiter un groupe d’enfants et d’adultes présentant des formes sévères de ces maladies. Dans une nouvelle publication, l’équipe rapporte cette fois-ci une amélioration à la fois clinique, biologique et d’imagerie de formes sévères de deux nourrissons atteints de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse traités par Alpelisib. Il s’agit des premières données obtenues concernant le traitement par cette molécule de formes graves néonatales. Les résultats de ce suivi sur un an font l’objet d’une publication dans le Journal of Experimental Medicine (JEM).

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont des maladies génétiques rares caractérisées par une augmentation de la taille mais aussi du nombre de cellules dans le corps. Ils se manifestent par une asymétrie pouvant toucher n’importe quelle partie ou tissu du corps (graisse, vaisseaux, muscles, os…), y compris le cerveau. Dans 95 % des cas, la maladie est liée à une mutation, lors du développement embryonnaire, du gène PIK3CA, qui régule la prolifération et la croissance des cellules.

Lorsque PIK3CA est trop activé, les parties du corps touchées par la mutation subissent une croissance excessive donnant lieu à des déformations physiques, plus ou moins invalidantes selon le nombre de tissus affectés. La chirurgie et d’autres formes de soins de support permettent d’atténuer certains symptômes, mais il n’existe actuellement aucun traitement médical approuvé pour traiter la maladie.

Dans de précédents travaux, l’Alpelisib, un médicament inhibiteur de PIK3CA récemment autorisé pour traiter certaines formes de cancer du sein[1], a montré des résultats prometteurs, d’abord dans des modèles animaux de syndrome d’hypercroissance, puis chez un petit nombre de patients adultes et enfants. Le médicament fait actuellement l’objet d’une série d’essais cliniques de plus grande envergure mais, jusqu’à présent, il n’existait aucune donnée sur son efficacité chez les nourrissons.

Dans cette nouvelle étude, une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP et d’Université de Paris, coordonnée par le professeur Guillaume Canaud, rapporte les résultats encourageants du traitement par Alpelisib administré sur une durée d’un an à deux nourrissons – une fille de 8 mois et un garçon de 9 mois au début du traitement – présentant une variété de symptômes sévères causés par des mutations du gène PIK3CA. Ces symptômes comprenaient des malformations extrêmes des vaisseaux sanguins, une anémie, une croissance excessive asymétrique des membres et des doigts, ainsi que, dans le cas du garçon, une croissance excessive d’un hémisphère cérébral (hémimégalencéphalie) associée à des crises d’épilepsie[2]. Avant le début du traitement, le pronostic vital de la fille était engagé, et le garçon présentait un pronostic neurologique grave, ne répondant pas aux antiépileptiques classiques.

Une bonne tolérance au traitement

Des doses orales quotidiennes de 25 mg d’Alpelisib ont induit chez les deux nourrissons une amélioration clinique rapide et significative des symptômes. Ainsi, 12 mois de traitement ont permis de faire cesser les spasmes épileptiques du garçon et de réduire le nombre de malformations vasculaires de la fille. La diminution considérable du volume de sa jambe droite lui a permis de se tenir debout et de réussir à marcher avec de l’aide. L’anémie s’est corrigée chez les deux enfants dans les suites de l’introduction du traitement.

Les deux enfants présentaient une cassure de leurs courbes de croissance staturo-pondérale (lorsque le poids ou la taille sortent de la courbe indiquant la norme) qui s’est corrigée après introduction de l’Alpelisib. Il est important de noter qu’ils n’ont pas développé d’effets indésirables liés au traitement. Des analyses plus poussées ont révélé qu’à une dose quotidienne de 25 mg, les niveaux d’Alpelisib accumulés dans leur sang étaient beaucoup plus bas que les niveaux tolérés en toute sécurité par les adultes[3].

« Les résultats du traitement par Alpelisib de ces deux nourrissons sont encourageants car ils montrent une amélioration de l’ensemble des paramètres que ce soit cliniques, biologiques ou encore radiologiques. La grande efficacité observée est peut-être liée à l’introduction précoce de l’Alpelisib. En effet, les deux enfants étaient naïfs de toute chirurgie, or nous savons que les remaniements induits par un geste chirurgical peuvent modifier la bonne pénétration de l’Alpelisib dans les tissus. Par ailleurs, il est très probable que la plasticité des tissus à cet âge permette une meilleure efficacité du traitement, explique le professeur Guillaume Canaud, coordinateur de l’étude. Ces résultats doivent toutefois être interprétés avec prudence et devront être confirmés dans le temps et par le biais de nouveaux suivis », nuance-t-il.

Ce traitement par Alpelisib des syndromes d’hypercroissance continue de faire l’objet d’essais cliniques parmi une population composée d’adultes mais aussi d’enfants à partir de 6 ans. Ces résultats encourageants permettent d’envisager une extension d’autorisations pour traiter en clinique les formes graves néonatales.

Le traitement par Alpelisib de ces nourrissons entre dans le cadre d’un protocole d’utilisation compassionnel d’un médicament, qui est une autorisation exceptionnelle délivrée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé permettant de traiter des patients souffrant de maladies avec un pronostic grave et sans traitement approprié, dans une indication thérapeutique donnée.

[1] Le gène PIK3CA est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers. Cette mutation serait retrouvée dans environ 40 % des cancers du sein.

[2] Le garçon était atteint d’un syndrome de West, aussi appelé spasmes infantiles, une forme rare d’épilepsie chez le nourrisson.

[3] Dans le cadre du traitement d’un cancer, la dose quotidienne d’Alpelisib administrée à un adulte est environ 15 fois plus élevée puisqu’elle est comprise entre 300 et 350 mg.

Visualisation par artériographie d’une artère carotide atteinte par la DFM. © Service d’Hypertension de l’HEGP

La dysplasie fibromusculaire artérielle est une anomalie de la paroi de certaines artères entraînant une augmentation du risque cardiovasculaire chez les personnes qui en sont atteintes. Selon de récentes estimations, 3% de la population générale pourrait en être affectée et au moins 80% des personnes atteintes de cette maladie sont des femmes. Alors que les connaissances scientifiques sur cette maladie étaient jusqu’ici limitées, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris, en collaboration avec l’Université du Michigan, sont parvenus à décrire la composante génétique de la maladie, premier par vers l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Chez les personnes atteintes, ils ont identifié des variations génétiques dans quatre gènes. Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.

Certaines formes d’accidents vasculaires cérébraux, d’hypertension et d’infarctus du myocarde surviennent plus fréquemment chez des femmes en apparente bonne santé, âgées de moins de 60 ans, dont le poids et le bilan lipidique sont normaux. Ces patientes peuvent être ensuite diagnostiquées d’une dysplasie fibromusculaire artérielle, maladie qui se traduit par la déformation, voire le rétrécissement des artères[1]. Celles-ci ne sont alors plus en mesure d’irriguer correctement des organes vitaux comme les reins, le cœur et le cerveau.

Actuellement, la seule option thérapeutique proposée aux patients atteints de cette maladie est la dilatation mécanique des déformations des artères par une technique médico-chirurgicale appelée angioplastie percutanée, pourtant inefficace dans de nombreux cas. Connaître les bases génétiques d’une telle maladie est donc indispensable pour envisager la mise en place de traitements spécifiques.

Dans une nouvelle étude[2], des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris ont passé au peigne fin les données génétiques de 1 500  personnes atteintes de dysplasie fibromusculaire artérielle, les comparant à celles de plus de 7 000  témoins issus de la population générale.

Ils ont ainsi pu identifier des variations génétiques dans quatre gènes associés à la dysplasie fibromusculaire artérielle. Celles-ci seraient à l’origine d’une altération de la fonction des cellules qui composent la musculature de l’artère (les cellules musculaires lisses) et impacteraient le travail de régulation de la distribution sanguine et de maintien de la pression artérielle des artères musculaires, comme l’artère rénale et l’artère carotide.

Les résultats de cette étude indiquent que la dysplasie fibromusculaire artérielle serait génétiquement déterminée par un très grand nombre de variations génétiques dont l’impact individuel serait faible. Cependant, additionnées, leur impact serait important (représentant environ 40% des facteurs génétiques impliqués dans la maladie) et provoquerait la survenue de maladies graves comme l’accident vasculaire cérébral et l’hypertension.

Enfin, grâce à un travail de recherche incluant la comparaison génétique avec d’autres maladies cardiovasculaires, les chercheurs ont découvert qu’une proportion importante des causes génétiques de la dysplasie fibromusculaire artérielle sont identiques à celles retrouvées dans l’hypertension artérielle, la céphalée migraineuse et l’anévrysme intracrânien, des maladies où les femmes sont souvent surreprésentées également.

« Nos résultats apportent de nouvelles connaissances biologiques sur cette maladie singulière, ainsi que sur les gènes et les pistes à explorer, afin de parvenir à identifier des cibles thérapeutiques pour la dysplasie fibromusculaire artérielle. Cette étude apporte également un argument supplémentaire sur l’utilité d’étudier les formes féminines de la maladie cardiovasculaire car cela permet d’aborder des aspects différents de ceux déjà établi par l’étude de maladies cardiovasculaires classiques où les hommes sont surreprésentés », explique Nabila Bouatia-Naji, directrice de recherche à l’Inserm, et chef d’équipe au PARCC (Paris – Centre de Recherche Cardiovasculaire) qui a dirigé cette étude collaborative internationale.

[1] Les artères sont très serrées par endroits (sténoses) et gonflées ailleurs (anévrysmes).

[2] Menée grâce à un financement Européen (ERC).

L’appendice est une structure anatomique que l’on retrouve chez de nombreuses espèces pourtant très différentes, de l’orang-outan au koala, en passant par le castor et bien sûr l’humain. © David Clode/Unsplash

Longtemps considéré comme une structure anatomique inutile, l’appendice fait désormais l’objet de nombreux travaux pour mieux comprendre son rôle. Présent chez de nombreux mammifères, dont l’espèce humaine, il serait apparu au moins 16 fois au cours de l’histoire évolutive des mammifères et sa fonction confèrerait donc un avantage sélectif positif à ceux qui le possèdent. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm et du Muséum National d’Histoire Naturelle suggère que la présence de l’appendice serait en fait corrélée à l’allongement de la longévité. Les résultats sont publiés dans le Journal of Anatomy.

Petite structure anatomique de quelques centimètres située dans l’abdomen, appendue au côlon, la fonction de l’appendice est longtemps demeurée mal comprise. Selon les théories de Charles Darwin, il s’agirait même d’une structure vestigiale, inutile et dénuée de fonction. Il pourrait même s’avérer dangereux pour la santé en raison du risque d’inflammation qui peut survenir. On parle alors d’« appendicite » et en l’absence de traitement, cette inflammation peut évoluer en péritonite et conduire jusqu’au décès.

Depuis plusieurs années, des travaux de recherche ont été menés afin d’en apprendre plus sur le rôle de l’appendice. Des études ont, par exemple, montré qu’une appendicectomie réalisée en cas d’appendicite avérée avant l’âge de 20 ans a des effets protecteurs contre la survenue d’une forme spécifique d’inflammation chronique du côlon et du rectum : la rectocolite hémorragique.

Par ailleurs, des chercheurs ont démontré que l’appendice n’est pas uniquement présent chez l’Homme. Il apparaît pour la première fois chez les mammifères il y au moins 80 millions d’années, puis au cours de l’évolution, il fait ensuite des apparitions multiples et indépendantes chez de nombreuses lignées mammaliennes, sans corrélation évidente avec le régime alimentaire, la vie sociale, ou l’environnement. On le retrouve aujourd’hui aussi bien chez l’orang-outan, le koala et le lamantin que le castor ou encore l’ornithorynque. Toutefois, sa fonction demeurait encore mystérieuse, aucune étude ne parvenant à une conclusion définitive.

Un lien avec la longévité des mammifères

L’équipe menée par le chercheur Inserm Eric Ogier-Denis et son collègue Michel Laurin du Muséum National d’Histoire Naturelle s’est penchée sur la question en analysant les données de 258 espèces de mammifères dont 39 avec et 219 sans appendice. Les scientifiques se sont notamment intéressés à la longévité maximale théorique (la durée de vie théorique des mammifères, établie en fonction de leur poids) et à la longévité maximale réelle des différentes espèces considérées.

Ils ont ainsi montré pour la première fois que la présence de l’appendice est corrélée à un allongement de longévité maximale observée pour l’espèce. Comparé à un mammifère de même poids ne possédant pas d’appendice, un mammifère qui présente cette structure anatomique a une durée de vie plus longue.

« L’idée de s’intéresser à la longévité nous a été suggérée par nos travaux portant sur la relation entre appendicite/appendicectomie, rectocolite hémorragique et l’implication du système immunitaire. Avec un système immunitaire plus actif et mieux éduqué, on doit théoriquement mieux résister à l’environnement et vivre plus longtemps. Nous avons donc testé cette hypothèse en nous associant avec deux experts de l’évolution internationalement connus du Muséum National d’Histoire Naturelle. Il s’agit de la première démonstration de l’existence d’une corrélation entre la présence de l’appendice et un trait de l’histoire de vie des mammifères », souligne Eric Ogier-Denis.

Un sanctuaire bactérien

Pour les chercheurs, l’hypothèse la plus probable permettant d’expliquer le lien entre présence de l’appendice et longévité est que cette structure, de par sa forme, favoriserait la constitution d’un « sanctuaire bactérien » sélectif qui permettrait de diminuer la mortalité par diarrhée infectieuse en favorisant la recolonisation rapide des espèces bactériennes essentielles à l’hôte. La présence de l’appendice serait ainsi associée à une diminution de la mortalité et donc à l’allongement de la longévité chez les mammifères qui en sont dotés.

« Cela ne signifie pas qu’une appendicectomie pour appendicite réalisée chez l’Homme modifie la longévité. En effet, l’appendicite dans le jeune âge est certainement bénéfique en exacerbant l’éducation du système immunitaire et en lui permettant de lutter plus efficacement en cas d’infection ultérieure. Le traitement de l’appendicite reste l’appendicectomie et ce travail n’apporte aucun argument suggérant de modifier cette attitude thérapeutique. Seule l’appendicectomie réalisée sans appendicite pourrait avoir des conséquences délétères dans le contexte de pathologies inflammatoires et infectieuses intestinales », précise Eric Ogier Denis.

Ces travaux ouvrent donc de nouvelles pistes solides pour répondre à la question controversée de la fonction de l’appendice. Ils seront complétés dans les mois à venir par des études de terrain avec différentes espèces de mammifères pour confirmer le lien entre appendice et longévité.