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Obésité : privilégier les omégas 3 pour prévenir les risques associés à la maladie

Microglies (en jaune, cellules immunitaires du cerveau)

Microglies (en jaune, cellules immunitaires du cerveau), activées par la nature pro-inflammatoire d’un régime enrichi en huile de tournesol (microscopie à fluorescence). © Clara Sanchez/Inserm

L’obésité est un problème de santé publique majeur, qui touche près de 650 millions d’adultes dans le monde[1]. Cette maladie est souvent associée à une inflammation systémique et cérébrale ainsi qu’à des troubles de l’anxiété ou cognitifs, comme par exemple des déficits de mémoire. Dans une nouvelle étude, des chercheuses et des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Université Côte d’Azur, au sein de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, ont essayé de comprendre plus précisément la manière dont l’alimentation pouvait entraîner l’obésité, ainsi que les comorbidités qui lui sont associées. Ils se sont intéressés plus spécifiquement aux acides gras oméga 6 (ω6) et oméga 3 (ω3), explorant les effets sur la santé de divers régimes alimentaires avec des ratios d’acides gras variables (voir encadré ci-dessous). Leurs résultats indiquent un qu’un régime enrichi en ω6 (dans ce cas précis, en huile de tournesol) est fortement associé à des altérations du métabolisme, de l’inflammation et des fonctions cognitives, tandis qu’un régime enrichi en ω3 (ici, en huile de colza) présente certains effets préventifs. Ces travaux permettent d’envisager des interventions diététiques se fondant sur un faible rapport ω6/ω3 (en préférant donc plutôt l’huile de colza à l’huile de tournesol) pour lutter contre l’obésité et les troubles neurologiques qui lui sont associés. Ils sont publiés dans Brain Behavior and Immunity.

Selon l’OMS, depuis 1975, le nombre de cas d’obésité a presque triplé à l’échelle planétaire. La pathologie est associée à de nombreuses comorbidités (diabète de type 2, maladies cardiovasculaires, arthrose, cancers et troubles cognitifs) et à une mortalité élevée. Ses causes sont complexes et impliquent l’interaction de plusieurs facteurs. Une alimentation non équilibrée est néanmoins reconnue comme le facteur contributif majeur de la maladie.

Par ailleurs, de précédentes études[2] ont montré que l’obésité était associée non seulement à un dysfonctionnement métabolique, mais aussi à une inflammation chronique au niveau des organes périphériques (les tissus adipeux, le foie, les muscles squelettiques et le pancréas), ainsi qu’au niveau du système nerveux central (on parle alors de neuro-inflammation). Cette neuro-inflammation dans l’obésité se caractérise par l’augmentation de marqueurs pro-inflammatoires au niveau de la région de l’hypothalamus, région du cerveau connue pour contrôler le comportement alimentaire[3]. Cependant, la nature des lipides nutritionnels qui pourraient être responsables de cette neuro-inflammation n’a pas encore été élucidée.

Dans une nouvelle étude, des chercheuses et des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Université Côte d’Azur se sont spécifiquement intéressés à certains acides gras essentiels au bon fonctionnement de notre organisme, et connus pour avoir des propriétés anti- et pro-inflammatoires : les omégas 3 et 6 (voir encadré ci-dessous). Leur objectif : mieux comprendre si dans le cadre d’un régime riche en lipides (dit « régime obésogène ») ces omégas 3 et 6 sont impliqués dans le phénomène de neuro-inflammation, et s’ils peuvent être associés au développement de l’obésité.

Leurs travaux partent par ailleurs du constat d’une tendance toujours plus forte dans les pays développés à une consommation excessive d’omégas 6, dont les propriétés inflammatoires sont bien documentées dans la littérature scientifique[4].

Omégas 3 et omégas 6 : l’importance de l’équilibre entre les acides gras

Omégas 3 et omégas 6 sont des acides gras essentiels au bon fonctionnement de notre organisme qui n’est pas en mesure de les produire ni de les synthétiser par lui-même. Ils doivent donc être apportés par l’alimentation, mais leur consommation doit respecter un certain équilibre (on parle de ratio oméga 6/oméga 3), afin de combiner les propriétés pro-inflammatoires des omégas 6 avec les propriétés anti-inflammatoires des omégas 3.

  • les acides gras oméga 6: par exemple les acides linoléique et gamma-linolénique se retrouvent dans de nombreuses huiles telles que celles de tournesol et de maïs ;
  • les acides gras oméga 3: par exemple les acides eicosapentaénoïque et docosahéxanoïque se retrouvent dans les poissons gras, ou l’acide alpha-linolénique dans les huiles telles que celles de lin, de chanvre, de colza, de noix ou de soja.

Les scientifiques ont évalué, dans des modèles animaux, les effets sur la santé de trois régimes alimentaires obésogènes – riches en lipides – présentant chacun un ratio d’acides gras variable.

Pour composer ces régimes spécifiques, les chercheurs ont utilisé des huiles végétales disponibles dans le commerce, à savoir de l’huile de colza (riche en oméga 3) et de l’huile de tournesol (riche en oméga 6). L’un contenait un ratio d’acides gras oméga 6/oméga 3 élevé, c’est-à-dire, très enrichi en omégas 6 et donc en huile de tournesol. Le second présentait un ratio intermédiaire, équilibré en omégas 3 et en omégas 6 ; le dernier était très enrichi en omégas 3, et donc en huile de colza.

Ils ont pu mesurer grâce à divers examens les effets variables de ces régimes sur la prise de poids et le stockage de graisse, la réponse au niveau de l’homéostasie glucidique[5], le développement de l’anxiété et troubles cognitifs, ainsi que l’inflammation du cerveau.

Au terme de l’expérience qui a duré jusqu’à 5 mois, les scientifiques ont ainsi pu observer (résultats résumés dans le schéma ci-dessous) :

  • une altération du métabolisme, de la neuro-inflammation et des fonctions cognitives, notamment une augmentation de l’anxiété et des troubles de la mémoire spatiale chez les souris obèses soumises au régime enrichi en omégas 6, et donc en huile de tournesol ;
  • un effet protecteur du régime enrichi en omégas 3, riche en huile de colza, sur la prise de poids, la régulation de l’homéostasie glucidique et le développement de troubles cognitifs.

« Alors qu’on attribuait jusqu’alors à l’obésité l’augmentation de l’état inflammatoire, dans cette étude nous montrons que l’état inflammatoire dépend du type de régime auquel est exposé l’animal. Autrement dit, c’est le fait d’être nourri avec un régime riche en omégas 6 qui est responsable des phénomènes inflammatoires observés et non l’obésité elle-même », explique Clara Sanchez, chercheuse post-doctorante à l’Inserm, première autrice de l’article.

« Cette étude montre aussi pour la première fois l’effet protecteur contre l’obésité et les phénomènes inflammatoires associés que peut présenter un régime enrichi en lipides, à condition de favoriser la consommation d’omégas 3. Ces travaux permettent d’envisager des interventions diététiques se fondant sur un faible rapport ω6/ω3 pour lutter contre l’obésité et les troubles neurologiques qui lui sont associés », explique Carole Rovère, chercheuse Inserm dernière autrice de l’article.

Dans leur découverte, les scientifiques ont par ailleurs observé chez ces souris, une modification de la forme de certaines cellules du cerveau situées dans l’hypothalamus, les microglies, qui semblent s’activer en réponse à un régime riche en omégas 6. Leurs travaux consisteront désormais à mieux comprendre le rôle spécifique de ces cellules dans l’obésité.

 

[1]OMS, 2016

[2]Gregor et Hotamisligil, 2011 ; Thaler et al., 2012

[3] Baufeld et al., 2016 ; Cansell et al., 2021 ; De Souza et al., 2005 ; Le Thuc et Rovère, 2016 ; Salvi et al., 2022

[4] L’OMS préconise de consommer cinq omégas 6 pour un oméga 3. Alors qu’au sein des sociétés occidentales, ce rapport explose – il serait 3 fois supérieur aux recommandations actuelles d’omégas 6.

[5]L’homéostasie glucidique est un état d’équilibre entre les apports (absorption intestinale suite à un repas ou production de glucose par le foie) et l’utilisation de glucose (entrée de glucose et utilisation dans les organes).

Antibiorésistance : un nouveau mécanisme observé en temps réel grâce à des techniques de microscopie innovantes

Depuis plusieurs années, le problème de l’antibiorésistance gagne du terrain. © Photo Hal Gatewood/Unsplash

Mieux comprendre la manière dont les bactéries acquièrent des résistances aux antibiotiques est un enjeu de recherche pour répondre à la problématique majeure de santé publique qu’est l’antibiorésistance. Le principal mécanisme de dissémination de ces résistances est appelé « transfert d’ADN par conjugaison bactérienne ». Jusqu’ici, on pensait qu’il ne pouvait se faire qu’entre bactéries en contact direct l’une avec l’autre. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’université Claude-Bernard – Lyon 1, au sein du laboratoire Microbiologie moléculaire et biochimie structurale, ont mis en lumière un nouveau mode de transfert de résistances entre bactéries, en démontrant pour la première fois, grâce à des techniques innovantes de microscopie, qu’un transfert d’ADN entre des cellules physiquement distantes est en fait possible. Ces résultats, ainsi que leurs nombreuses implications théoriques et cliniques, sont publiés dans le journal PNAS

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du xxe siècle et ont donc constitué une avancée majeure dans le domaine de la médecine. Cependant, depuis plusieurs années, le problème de l’antibiorésistance gagne du terrain. En France, on comptabilise environ 5 500 décès liés à ce phénomène chaque année. De nombreuses équipes de recherche s’intéressent donc désormais au sujet, ce qui a permis d’accroître considérablement nos connaissances sur l’origine des résistances aux antibiotiques.

Ces résistances peuvent survenir par exemple via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, ou bien être liées à l’acquisition de matériel génétique étranger porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance en provenance d’une autre bactérie.

Dans ce second cas, le transfert d’ADN de la bactérie résistante « donneuse » à la bactérie « receveuse » peut se faire selon plusieurs mécanismes, le principal étant connu sous le nom de « conjugaison bactérienne ». Il est au cœur des travaux de recherche menés par Christian Lesterlin, directeur de recherche Inserm, et son équipe de l’unité Microbiologie moléculaire et biochimie structurale (CNRS/Université Claude-Bernard – Lyon 1).

Pendant longtemps, la conjugaison bactérienne a été décrite comme un transfert d’ADN qui ne pouvait se faire que lorsque la bactérie donneuse était en contact physique direct avec la bactérie receveuse. L’établissement de ce contact implique un « pilus de conjugaison », un petit appendice tubulaire présent à la surface des bactéries donneuses qui permet la fixation à une bactérie receveuse.

« Le pilus peut être décrit comme une sorte de “grappin moléculaire” exposé à la surface de la bactérie donneuse et capable de s’étendre pour rechercher et s’arrimer à une bactérie receveuse. Le pilus est ensuite capable de se rétracter pour établir un contact de membrane à membrane entre les bactéries, avant le transfert d’ADN. Cependant, il y a 60 ans, des scientifiques ont proposé que ce pilus puisse aussi servir de tunnel par lequel passerait l’ADN, permettant au transfert de se faire à distance entre deux bactéries qui ne seraient pas directement en contact. Mais les recherches visant à obtenir une preuve directe d’un tel transfert sont longtemps restées infructueuses, laissant cette hypothèse en suspens », explique Christian Lesterlin.

Jusqu’à récemment en effet, il n’existait pas de technique de visualisation permettant d’observer directement le transfert d’ADN entre bactéries. Avec ses collègues, le généticien à l’Inserm a donc décidé d’utiliser des approches de microscopie à fluorescence innovantes, développées au sein de son laboratoire, pour visualiser directement la conjugaison entre cellules vivantes. Ce type d’approche avait déjà porté ses fruits une première fois en 2019, quand l’équipe avait observé en direct l’acquisition de résistances aux antibiotiques par une bactérie E. Coli[1].

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont développé une technique permettant de visualiser en temps réel et pour la première fois le transfert d’ADN à travers le pilus étendu, qui établit un contact entre deux bactéries physiquement distantes.

Image de microscope à fluorescence Image de microscope à fluorescence montrant le transfert de l’ADN (en jaune) à travers le pilus de conjugaison de la bactérie donneuse (vert) à une bactérie receveuse (rouge). © Kelly Goldlust – Lesterlin LAB (MMSB, Lyon)

« Nos observations en microscopie démontrent sans équivoque que le pilus a une double fonction. Il permet d’établir un contact direct entre deux cellules, mais il peut aussi servir de conduit pour l’ADN pendant le transfert entre des cellules physiquement éloignées. Ces résultats contribuent à actualiser nos connaissances à propos du transfert de résistance par conjugaison bactérienne, en montrant que, dans certains cas, il n’est pas nécessaire que les bactéries soient en contact direct pour que l’ADN soit transféré et qu’une dissémination de résistance ait lieu », souligne Christian Lesterlin.

Ces travaux favorisent ainsi une meilleure compréhension des mécanismes de dissémination de l’antibiorésistance. En effet, le fait de savoir que deux bactéries physiquement distantes peuvent échanger leur ADN permet d’envisager que des transferts de résistance puissent avoir lieu dans différents environnements où le contact direct entre bactéries est rendu plus difficile par la complexité ou la viscosité du milieu, comme au sein de l’intestin par exemple.

Enfin, en mettant en lumière un mode de transfert de l’ADN jusqu’alors mal caractérisé, ce travail pourrait aussi à plus long terme ouvrir la voie au développement d’outils thérapeutiques visant à cibler et à inhiber ces mécanismes de transmission de la résistance aux antibiotiques entre bactéries.

Pour en savoir plus : consulter le dossier Résistance aux antibiotiques sur  inserm.fr

[1]S. Nolivos et al., Science, 24 mai 2019 ; doi : 10.1126/science.aav6390

Inflammation et cancer : l’identification du rôle du cuivre ouvre la voie à de nouvelles applications thérapeutiques

équipe Curie

L’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. © Institut Curie / BELONCLE Frank

Pour la première fois, des chercheurs de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm dévoilent une chaîne de réactions biochimiques jusque-là inconnue : elle implique le cuivre et conduit à des modifications métaboliques et épigénétiques[1] qui activent l’inflammation et la progression tumorale. Mais ce n’est pas tout : l’équipe de recherche a élaboré un « prototype-médicament » capable d’atténuer tant les mécanismes d’inflammation que les processus potentiellement impliqués dans la dissémination métastatique. Publiés dans la revue Nature le 26 avril 2023, ces résultats laissent entrevoir de nouvelles opportunités thérapeutiques dans le contrôle de l’inflammation et du cancer.

L’inflammation est un processus biologique complexe qui permet l’élimination des pathogènes et la réparation des tissus endommagés. Cependant, une dérégulation du système immunitaire peut conduire à une inflammation incontrôlée qui entraîne des lésions et qui contribue à des processus pathologiques. C’est le cas du cancer où le rôle de l’inflammation est avéré dans la progression tumorale. Or, les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’inflammation restent encore mal connus aujourd’hui et, de fait, le développement de nouveaux médicaments représente un défi considérable.

En 2020 déjà, le Dr Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS et chef de l’équipe « Chemical Biology » à l’Institut Curie (Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer) au laboratoire Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie/ CNRS/ Inserm), avait apporté un éclairage nouveau sur un récepteur membranaire appelé CD44, qui marque la réponse immunitaire, l’inflammation et le cancer en particulier. Le chercheur et son équipe avaient ainsi montré que CD44 permettait le transport du fer dans la cellule[2], déclenchant alors une série de réactions conduisant à l’activation de gènes impliqués dans le processus métastatique.

« Il s’agit là d’un phénomène de plasticité cellulaire que nous avons continué d’étudier avec l’implication d’autres métaux aussi internalisés grâce à CD44, en particulier le cuivre », explique le chercheur.

 

Le cuivre à l’origine de modifications épigénétiques

Cancer cuivre

Aujourd’hui, avec ses collègues[3], le Dr Rodriguez vient de franchir une nouvelle étape. Les chercheurs ont en effet réussi à identifier une voie de signalisation impliquant le cuivre et conduisant à l’expression des gènes de l’inflammation dans les macrophages, des cellules qui sont présentes dans tous les tissus et qui jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire innée.

Une fois internalisé dans les macrophages, le cuivre pénètre dans les mitochondries (les organites responsables de la respiration cellulaire), où il catalyse l’oxydation du NADH en NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide, une molécule nécessaire à l’activité de certaines enzymes). L’augmentation de NAD+ dans les cellules permet l’activation d’autres enzymes, impliquées dans la production de métabolites essentiels à la régulation épigénétique. Ces métabolites permettent alors l’activation des gènes impliqués dans l’inflammation.

 

Inflammation et cancer : des mécanismes moléculaires communs

Les scientifiques ne se sont pas contentés de cette découverte : ils ont également conçu des molécules capables de se lier au cuivre, inspirées de la metformine[4]. En les testant sur des modèles d’inflammation aigüe d’origine virale ou bacterienne, ils ont identifié qu’une molécule de synthèse dimère de la metformine, LCC-12 (aussi nommée Supformine), réduisait l’activation des macrophages et atténuait l’inflammation.

« Nos travaux nous ont permis de développer un prototype de médicament qui inactive le cuivre dans la machinerie métabolique de la cellule, bloquant ainsi l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation », décrypte le Dr Rodriguez.

Pour finir, ils ont appliqué cette stratégie thérapeutique sur des cellules cancéreuses engagées dans une transition épithélio-mésenchymateuse[5]. Là encore, la Supformine a mis un frein au mécanisme cellulaire et donc à la transformation des cellules.

« Les gènes activés au sein des cellules cancéreuses ne sont pas les mêmes que ceux impliqués dans les cellules immunitaires, mais la réaction en chaîne qui conduit aux modifications épigénétiques est identique », explique le Dr Rodriguez.

Ces résultats mettent ainsi en évidence le rôle du cuivre des cellules cancéreuses et leur capacité à adopter un caractère métastatique.

Le Dr Raphaël Rodriguez conclut : « Notre étude révèle finalement que les processus inflammatoires et cancéreux dépendent de mécanismes moléculaires semblables et pourraient donc bénéficier dans le futur de thérapies innovantes similaires, telles que celle testée avec le Supformine »

 

L’explication en vidéo du Dr Raphaël Rodriguez :

 

[1] L’épigénétique étudie les mécanismes intervenant dans la régulation des gènes, essentielle à l’action des cellules et au maintien de leur identité. Contrairement aux mutations génétiques qui sont figées, les modifications épigénétiques sur l’ADN ou les histones sont réversibles.

[2] Lire le communiqué de presse « Cancer : un nouveau mécanisme de régulation de l’activité cellulaire impliquant le fer » : https://curie.fr/sites/default/files/medias/documents/2020-08/CPCNRS-CD44ferCancer-FR-emb.pdf

[3] L’étude a été menée à l’Institut Curie, au sein de l’unité Chimie et biologie de la cellule (Institut Curie, CNRS, Inserm), en collaboration avec l’UVSQ, l’hôpital Raymond Poincaré (AP-HP), Gustave Roussy, l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay), Multimodal Imaging Center (Centre d’imagerie multimodale, CNRS/Institut Curie/Inserm/Université Paris-Saclay), Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/CHU de Lille/Université de Lille), Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III) ainsi que des chercheurs britanniques et australiens.

[4] Le Metformin est un traitement utilisé contre le diabète de type 2, capable de former un complexe bi-moléculaire avec le cuivre.

[5] La transition épithélio-mésanchymateuse (TEM) est la première étape permettant aux cellules cancéreuses de métastaser.

Températures extrêmes durant la grossesse : un impact possible sur le développement pulmonaire des nourrissons filles

Grossesse

Les températures extrêmes pourraient avoir un impact sur la santé dès l’exposition au stade fœtal. © Fotalia

Les températures extrêmes pourraient avoir un impact sur la santé dès l’exposition au stade fœtal. C’est ce que suggère une étude menée par des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’Université Grenoble Alpes et du CNRS, à partir de la cohorte SEPAGES[1], destinée à étudier l’impact de plusieurs facteurs environnementaux sur la santé de la femme enceinte et de l’enfant. Dans ces travaux, à paraître dans JAMA Network open, des associations ont été retrouvées chez les petites filles, entre l’exposition in utero à des températures ambiantes très élevées ou très basses dès le second trimestre de grossesse et une altération de plusieurs paramètres respiratoires.

La thermorégulation mise en place par le corps en réponse aux variations de température exige une adaptation du flux sanguin et de la fonction cardiaque maternelle qui, lorsqu’elle survient au cours de la grossesse, peut se faire au détriment du fœtus. Des altérations physiologiques ont d’ailleurs été observées chez l’animal en réponse à des stress thermiques comme des anomalies de développement placentaire avec un flux sanguin réduit, ou du stress oxydatif – qui, hors des conditions normales, peut impacter la santé de la mère et de la descendance. La température extérieure pourrait donc avoir un impact sur le développement embryonnaire et fœtal.

Une équipe, menée par les chercheuses Inserm Johanna Lepeule et Ariane Guilbert au sein de l’Institut pour l’avancée des biosciences (Inserm/Université Grenoble Alpes/CNRS), a souhaité vérifier cette hypothèse en utilisant les données de la cohorte SEPAGES (Suivi de l’Exposition à la Pollution Atmosphérique durant la Grossesse et Effet sur la Santé). Composée de femmes enceintes et des enfants issus de leurs grossesses, cette cohorte permet d’étudier l’effet de différents facteurs environnementaux sur la santé.

 

Une exposition modélisée tout au long de la grossesse

Les chercheuses et chercheurs ont modélisé l’exposition aux températures ambiantes de 343 femmes et de leurs enfants, depuis la conception jusqu’aux premières semaines de vie du nourrisson. En parallèle, ils ont évalué la fonction respiratoire des nouveau-nés six à sept semaines après la naissance environ. Différentes mesures ont permis de calculer le volume d’air inspiré et expiré à chaque respiration (appelé volume courant), la fréquence respiratoire (nombre de respirations par minute) ou encore la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF), qui correspond au volume d’air restant dans les poumons après une expiration[2].

Comme le développement fœtal et la fonction respiratoire présentent de légères différences selon le sexe, l’équipe de recherche a également comparé les résultats entre les filles et les garçons.

 

Des associations variables selon le sexe

Chez les garçons, les scientifiques n’ont pas observé d’altérations significatives de la fonction pulmonaire associées à la température extérieure pendant la grossesse. En revanche, ils ont constaté que les filles exposées in utero dès le second trimestre de grossesse aux températures les plus élevées ou aux températures les plus basses présentaient une CRF moins importante et une fréquence respiratoire plus élevée que celles exposées à des températures plus proches de la moyenne.

Les filles exposées pendant la grossesse de leur mère à des températures très basses présentaient, en outre, un volume courant diminué.

« Les variations observées ne sont pas de nature pathologique et ne permettent pas de prédire un trouble respiratoire par la suite, précise Johanna Lepeule, mais les différentes mesures de la fonction pulmonaire réalisées convergent toutes vers une association chez la petite fille entre exposition in utero aux températures élevées ou basses et de moins bonnes performances pulmonaires chez le nouveau-né. »

De nouvelles analyses sur les données respiratoires collectées chez les enfants à 3 et 8 ans devront être effectuées afin de déterminer si ces associations persistent sur le long terme ou si elles sont réversibles dans le temps.

En attendant, « ces résultats sous-tendent l’importance de développer des politiques publiques pour protéger les femmes enceintes et leurs enfants des températures extrêmes, en particulier dans le contexte actuel de réchauffement climatique », conclut Johanna Lepeule.

 

[1] La cohorte couple-enfant SEPAGES (Suivi de l’Exposition à la Pollution Atmosphérique durant la Grossesse et Effet sur la Santé), coordonnée par l’Inserm et l’Université Grenoble Alpes, vise à caractériser l’exposition des femmes enceintes et des enfants aux contaminants de l’environnement et à étudier l’effet de ces contaminants sur la santé de la femme enceinte, du fœtus et de l’enfant.

[2] Ce volume résiduel a un rôle essentiel dans le maintien de la fonction pulmonaire : le poumon étant élastique, il se rétracte lors du relâchement musculaire permettant l’expiration. Le volume résiduel permet, en fin d’expiration, de limiter les forces de rétractation qui s’exercent sur les poumons afin que les territoires pulmonaires restent ouverts aux échanges gazeux (O2 et CO2 essentiellement). Dans le cas contraire, le poumon se refermerait sur lui-même, les alvéoles s’affaisseraient et les échanges gazeux ne pourraient donc plus avoir lieu.

Un « nano-robot » entièrement construit à base d’ADN pour explorer les processus cellulaires

Les scientifiques sont parvenus à concevoir un « nano-robot » composé de trois origamis d’ADN. Crédits : Gaëtan Bellot/Inserm

Mieux comprendre divers processus invisibles à l’œil nu, qui ont lieu à l’échelle de nos cellules, grâce à un minuscule robot construit à base dADN… Si cela s’apparenterait presque à un projet de science-fiction, il s’agit en fait de travaux très sérieux menés par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Montpellier au Centre de biologie structurale de Montpellier[1]. Ce « nano-robot », très innovant, devrait permettre d’étudier de plus près des forces mécaniques qui s’appliquent à des niveaux microscopiques et qui sont cruciales pour de nombreux processus biologiques et pathologiques. Le dispositif est décrit dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Communications.

Des forces mécaniques s’exercent à l’échelle microscopique sur nos cellules, déclenchant des signaux biologiques qui sont essentiels à de nombreux processus cellulaires impliqués dans le fonctionnement normal de notre organisme ou dans le développement de pathologies.

Par exemple, la sensation de toucher est en partie conditionnée à l’application de forces mécaniques sur des récepteurs cellulaires spécifiques (dont la découverte a été récompensée cette année par le prix Nobel de médecine).

Outre le toucher, ces récepteurs sensibles aux forces mécaniques (on parle de mécano-récepteurs) permettent la régulation d’autres processus biologiques clés comme la constriction des vaisseaux sanguins, la perception de la douleur, la respiration ou encore la détection des ondes sonores dans l’oreille, etc.

Un dysfonctionnement de cette mécano-sensibilité cellulaire est notamment impliqué dans de nombreuses pathologies comme le cancer : les cellules cancéreuses migrent dans le corps en sondant et en s’adaptant constamment aux propriétés mécaniques de leur microenvironnement. Cette adaptation peut se faire seulement parce que des forces spécifiques sont détectées par des mécano-récepteurs qui transmettent l’information vers le cytosquelette des cellules.

A l’heure actuelle, nos connaissances sur ces mécanismes moléculaires impliqués dans la mécano-sensibilité cellulaire sont encore très limitées. Plusieurs technologies sont déjà disponibles pour appliquer des forces contrôlées et étudier ces mécanismes, mais elles comportent un certain nombre de limites. Elles sont notamment très coûteuses et ne permettent pas d’étudier plusieurs récepteurs cellulaires à la fois, ce qui signifie qu’elles sont très chronophages à utiliser si l’on souhaite collecter de nombreuses données.

Origamis d’ADN

Pour proposer une alternative, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Gaëtan Bellot au Centre de biologie structurale (Inserm/CNRS/Université de Montpellier) a décidé de s’appuyer sur la méthode des origamis d’ADN. Celle-ci permet l’auto-assemblage de nanostructures 3D dans une forme prédéfinie en utilisant la molécule d’ADN comme matériel de construction. Au cours des dix dernières années, la technique a permis des avancées majeures dans le domaine des nanotechnologies.

Les chercheurs et chercheuses sont ainsi parvenus à concevoir un « nano-robot » composé de trois origamis d’ADN. De taille nanométrique, il est donc compatible avec la taille d’une cellule humaine. Il permet pour la première fois d’appliquer et de contrôler une force avec une résolution de 1 piconewton, soit un mille-milliardième de Newton, un Newton correspondant à la force d’un doigt sur le poussoir du stylo. C’est la première fois qu’un objet auto-assemblé à base d’ADN créé par l’humain peut appliquer une force avec cette précision.

Dans un premier temps, le robot est couplé avec une molécule qui reconnaît un mécano-récepteur. Ce couplage permet ensuite de diriger le robot sur certaines de nos cellules et appliquer spécifiquement des forces sur les mécano-récepteurs cellulaires ciblés et localisés à la surface des cellules afin de les activer.

Un tel outil est très précieux pour la recherche fondamentale, car il pourrait être utilisé pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la mécano-sensibilité cellulaire et découvrir de nouveaux récepteurs cellulaires sensibles aux forces mécaniques. Grâce au robot, les scientifiques pourront également étudier plus précisément à quel moment, lors de l’application d’une force, des voies de signalisation clés pour de nombreux processus biologiques et pathologiques s’activent au niveau des cellules.

« La conception d’un robot qui permet d’appliquer des forces de l’ordre du piconewton in vitro et in vivo répond à une demande croissante dans la communauté scientifique et représente une avancée technologique importante. En revanche, la biocompatibilité du robot peut être à la fois considérée comme un avantage pour des applications in vivo mais également représenter une faiblesse avec une sensibilité aux enzymes qui peuvent dégrader l’ADN. Donc la prochaine étape de notre travail sera d’étudier comment on peut modifier la surface du robot pour qu’il soit moins sensible à l’action des enzymes. Nous allons également tenter de trouver d’autres modes d’activation de notre robot en utilisant par exemple un champ magnétique », souligne Gaëtan Bellot.

[1] Ont également contribué à ces travaux l’Institut de génomique fonctionnelle (CNRS/Inserm/Université de Montpellier), l’Institut des biomolécules Max Mousseron (CNRS/Université de Montpellier/ENSCM), le Centre de recherche Paul Pascal (CNRS/Université de Bordeaux) et le laboratoire Physiologie et médecine expérimentale du cœur et des muscles (CNRS/Inserm/Université de Montpellier.

Une thérapie génique à l’étude contre la maladie de Steinert

La maladie de Steinert est due à une répétition anormale d’une petite séquence d’ADN au niveau du gène DMPK. © Unsplash

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert est une maladie neuromusculaire génétique rare et invalidante, qui touche de nombreux organes et dont l’issue est fatale. Aucun traitement n’est disponible à ce jour pour les malades. Forts de précédentes recherches sur les causes moléculaires de la maladie, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université, du CHU Lille et de l’Université de Lille, en partenariat avec l’Institut de myologie, au sein du Centre de recherche en myologie et du centre Lille neuroscience & cognition, ont développé et testé une thérapie génique prometteuse qui agit directement sur l’origine de la maladie. Les premiers résultats publiés dans Nature Biomedical Engineering  montrent, chez la souris, une correction des altérations moléculaires et physiologiques du muscle squelettique[1].

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert est une maladie neuromusculaire génétique et héréditaire rare qui touche environ 1 personne sur 8 000. Invalidante et mortelle, cette affection est dite « multisystémique » car, elle touche à la fois les muscles (affaiblissement et atrophie des muscles appelés « dystrophie », défaut de relaxation musculaire appelé « myotonie »), mais aussi d’autres organes (appareil cardiorespiratoire, système digestif, système nerveux…). Elle s’exprime et évolue très différemment d’un malade à l’autre et n’a pour l’heure pas de traitement.

Elle est due à une répétition anormale d’une petite séquence d’ADN (triplet CTG[2]) au niveau du gène DMPK (Dystrophie Myotonine Protéine Kinase) situé sur le chromosome 19. Chez un individu sain, cette séquence est présente mais répétée 5 à 37 fois. En revanche, chez les patients atteints de DM1, on observe une mutation qui se traduit par une augmentation du nombre de triplets, pouvant atteindre plusieurs milliers de répétitions.

À propos des mécanismes permettant l’expression des gènes

Pour conduire à la production d’une protéine, un gène (localisé dans le noyau de la cellule) est d’abord transcrit en une molécule d’ARN. Pour devenir un ARN messager (ARNm), il va subir une maturation, passant notamment par un épissage : schématiquement, la molécule est coupée en morceaux dont certains sont éliminés et d’autres joints. Grâce à ce processus finement régulé, un seul gène peut conduire à la synthèse de différents ARNm, et donc de différentes protéines. Après l’épissage, l’ARNm mature sera finalement traduit en protéine, à l’extérieur du noyau cellulaire. 

Dans la maladie de Steinert, le gène muté est transcrit mais les ARNm mutants sont retenus dans le noyau des cellules sous forme d’agrégats caractéristiques. En effet, dans les cellules des personnes atteintes de DM1, les protéines MBNL1 qui se lient normalement à certains ARN pour réguler leur épissage et leur maturation, sont « capturées » par les ARN porteurs de la mutation.

Ainsi séquestrées dans les agrégats, il leur est impossible d’exercer leurs fonctions, ce qui entraîne la production de protéines non, ou moins, fonctionnelles, dont certaines ont été associées à des symptômes cliniques.

L’équipe dirigée par Denis Furling, directeur de recherche CNRS, au sein du Centre de recherche en myologie (Inserm/Sorbonne université/Institut de myologie), en association avec celle de Nicolas Sergeant, directeur de recherche Inserm du centre Lille neuroscience & cognition (Inserm/Université de Lille/CHU Lille), s’est intéressée à une stratégie thérapeutique visant à restaurer l’activité initiale de MBNL1 dans les cellules musculaires squelettiques exprimant la mutation responsable de la maladie de Steinert.

Pour cela, les scientifiques ont conçu par ingénierie des protéines modifiées présentant, comme la protéine MBNL1, des caractéristiques de liaison aux ARN porteurs de la mutation et agissant par conséquent comme un leurre pour ces ARN.

Ils ont observé en exprimant ces protéines leurres in vitro dans des cellules musculaires issues de patients atteint de DM1, qu’elles étaient capturées par les ARN mutés en lieu et place des protéines MBNL1. Ces dernières, étaient alors libérées des agrégats d’ARN mutés et retrouvaient leur fonction normale. Ainsi, les erreurs d’épissage présentes initialement dans ces cellules disparaissaient. Enfin, l’ARN muté lié aux protéines leurres s’avérait moins stable et pouvait être plus facilement et efficacement éliminé par la cellule.

Agrégats d’ARN-DMPK mutant contenant des répétitions pathologiques de triplets (rouge) visualisées par FISH/IF dans les noyaux (bleu) de cellules musculaires (vert) isolées de patients atteint de Dystrophie Myotonique de type 1. ©Denis Furling et Nicolas Sergeant

L’équipe de recherche a ensuite transposé cette technique dans un modèle animal afin de vérifier la validité de cette approche in vivo. À l’aide des vecteurs viraux utilisés en thérapie génique, les protéine leurres ont été exprimées dans le muscle squelettique de souris modèles de la maladie de Steinert. Chez ces dernières, une seule injection a permis de corriger efficacement, sur une longue durée et avec peu d’effets secondaires, les atteintes musculaires associées à la maladie, en particulier les erreurs d’épissage, la myopathie et la myotonie.

« Nos résultats soulignent l’efficacité contre les symptômes de la maladie de Steinert, d’une thérapie génique fondée sur la production par bio-ingénierie de protéines leurres de liaison à l’ARN possédant une forte affinité pour les répétitions pathologiques présentes dans l’ARN muté, afin de libérer les protéines MBNL1 et de retrouver leurs fonctions régulatrices », déclare Denis Furling. Cependant les auteurs pointent que des études additionnelles sont nécessaires avant de pouvoir transposer cette thérapie en étude clinique.

« Ces travaux ouvrent la voie au développement de solutions thérapeutiques dans le cadre d’autres maladies dans lesquelles des répétitions pathologiques dans l’ARN entraînent une dysfonction de la régulation de l’épissage », conclut Nicolas Sergeant.

 

[1] Le muscle strié squelettique est le muscle qui est attaché au squelette par les tendons et qui, par sa capacité à se contracter, permet d’effectuer des mouvements précis dans une direction bien définie.

[2] La séquence de codage d’un gène est composée d’un enchaînement de différentes combinaisons de 4 acides nucléiques : adénine, guanine, cytosine et thymine (remplacé par uracile dans l’ARN). Ceux-ci sont organisés en triplets (ou codons), dont la bonne « lecture » par la machinerie cellulaire permet l’expression d’une protéine.

Comprendre la capacité du poisson-zèbre à reconstituer sa nageoire ouvre des pistes pour les progrès de la médecine régénérative

zebra fish _ poisson zèbre

Le poisson-zèbre, aussi appelé Danio rerio, est une espèce tropicale couramment utilisée dans les laboratoires de recherche en tant qu’organisme modèle. © Adobe Stock

 

Dans le règne animal, plusieurs espèces partagent l’extraordinaire capacité de régénérer leurs membres ou leurs appendices suite à une amputation. Parmi elles, le poisson-zèbre est particulièrement étudié dans les laboratoires de recherche, en raison de sa capacité à régénérer sa nageoire caudale. Ce phénomène est rendu possible par la formation d’un blastème, une structure transitoire composée de cellules indifférenciées, qui amorce et contrôle la régénération du tissu. Mieux comprendre les cellules qui composent le blastème et décrypter leurs interactions, c’est ouvrir la voie à une meilleure compréhension des processus de régénération, avec l’ambition de développer des applications cliniques dans le domaine de la médecine régénérative. Dans une étude publiée dans Nature Communications, des scientifiques de l’Inserm et de l’Université de Montpellier ont fait un pas en avant vers cet objectif, en identifiant au sein du blastème, la population cellulaire qui orchestre le processus de régénération chez le poisson-zèbre.

Le poisson-zèbre, aussi appelé Danio rerio, est une espèce tropicale couramment utilisée dans les laboratoires de recherche en tant qu’organisme modèle, depuis la fin des années 1990. Il présente en effet de nombreux intérêts pour les scientifiques, tels que la transparence de l’embryon et son développement externe, plus facile à observer que celui des mammifères. Par ailleurs, 70% des gènes présents chez l’Homme trouvent un homologue chez le poisson-zèbre. Cette conservation génétique avec les autres vertébrés fait du Danio rerio, un modèle de choix pour décrypter plusieurs processus biologiques majeurs et leur conservation au fil de l’évolution.

De manière surprenante, le poisson-zèbre est aussi capable de régénérer sa nageoire caudale lorsque celle-ci a été amputée, grâce à la formation transitoire d’une masse de cellules appelée « blastème ».

Au stade larvaire, cette structure assure la régénération de l’appendice sectionné en seulement trois jours : de quoi susciter l’intérêt de la communauté scientifique, car la compréhension des mécanismes qui sont associés à ce processus pourrait ouvrir la voie à des applications multiples dans le domaine de la médecine régénérative.

Cependant, seules quelques cellules du blastème avaient été décrites jusqu’ici et les mécanismes biologiques sous-jacents demeuraient mal documentés. Dans leurs précédents travaux, Farida Djouad, directrice de recherche à l’Inserm, et son équipe avaient mis en évidence le rôle inédit des macrophages, cellules du système immunitaire, lors de la formation du blastème des poissons-zèbres. L’équipe avait ainsi prouvé que les macrophages orchestrent les processus inflammatoires nécessaires à la prolifération des cellules du blastème et à la régénération de la nageoire caudale.

 

Identifier la cellule chef d’orchestre de la régénération

Dans leur nouvelle étude, ces chercheurs ont été plus loin dans l’exploration du blastème et ont révélé l’implication majeure d’une nouvelle population cellulaire, les cellules dérivées de la crête neurale[1]. Ces cellules sont présentes chez tous les vertébrés, y compris chez l’espèce humaine, et jouent notamment un rôle clé dans le développement de l’embryon.

Les scientifiques ont déployé plusieurs approches méthodologiques pour observer et suivre le devenir des cellules du blastème. En combinant notamment l’imagerie confocale en temps réel et la technologie de séquençage de cellule unique (single cell RNA-seq)[2] sur des larves de poisson-zèbre, l’équipe de Montpellier est parvenue à démontrer que les cellules dérivées de la crête neurale orchestrent le processus de régénération de la nageoire, en dialoguant avec les macrophages et avec les autres cellules du blastème afin de contrôler et de réguler leur réponse. Ce dialogue se fait notamment via un facteur clé appelé NRG1 (Neuregulin 1).

Interactions entre les macrophages (en rouge) et les cellules de la crête neurale (en vert) au cours de la régénération de la nageoire caudale de la larve de zebrafish. © Farida Djouad

L’ensemble de ces données permet d’aller plus loin dans la compréhension des processus de régénération et de leur activation chez le poisson-zèbre. En s’appuyant sur ces résultats, l’objectif suivant sera de comprendre pourquoi les mammifères, qui pourtant possèdent aussi des macrophages et des cellules dérivées de la crête neurale, ne parviennent pas à régénérer leurs appendices comme le poisson-zèbre.

« Nous continuons ces travaux sur d’autres modèles de vertébrés, notamment la souris, afin de mieux comprendre à quel moment du développement embryonnaire les mammifères perdent cette capacité de régénération, et pour quelle raison, tout en focalisant notre intérêt sur le rôle des cellules dérivées de la crête neurale », explique Farida Djouad.

 « Les travaux menés sur plusieurs modèles animaux capables de régénération ont pour but d’identifier « LA » cellule chef d’orchestre, commune à tous les processus de régénération. Une meilleure compréhension de son rôle, et surtout des facteurs qu’elle sécrète pourrait ouvrir la voie à de nouvelles pistes pour promouvoir la régénération de certains tissus dans le traitement de maladies dégénératives comme l’arthrose par exemple ».

 

[1] La crête neurale des vertébrés est une structure embryonnaire transitoire, impliquée dans le développement, capable de produire nombre de tissus de la face et du crâne, en particulier le squelette cartilagineux et ostéo-membraneux, les méninges, les parois vasculaires du système carotidien externe et interne, le derme… Source : Académie de médecine

[2] Le séquençage de cellule unique s’appuie sur un ensemble de méthodes de biologie moléculaire pour analyser l’information génétique (ADN, ARN, épigénome…) à l’échelle d’une seule cellule.

Cancer du sein : la rupture du noyau des cellules tumorales favorise leur dissémination

cellules tumorales humaines

Images de cellules tumorales humaines qui envahissent une matrice de collagène. Les noyaux sont colorés en bleu et la partie de la matrice extracellulaire dégradée par les cellules en rouge.© Guilherme Nader/ Institut Curie

 

Quand les cellules se multiplient et migrent, elles peuvent être comprimées et leur noyau se briser. Ce phénomène entraine des détériorations de leur ADN et des scientifiques du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm viennent de montrer qu’il facilite ainsi la dissémination des cellules cancéreuses des tumeurs mammaires. Les résultats de ces recherches sont publiés le 21 septembre dans la revue Cell.

Le noyau d’une cellule remplit une fonction cruciale : protéger l’ADN et permettre son utilisation correcte. Mais il peut être déformé, voire temporairement fracturé, si la cellule est elle-même comprimée et déformée, en cas de migration ou de prolifération par exemple. La compression entraîne alors des détériorations de l’ADN. Avec pour conséquences un vieillissement accéléré des cellules saines et l’acquisition de propriétés invasives par les cellules de tumeurs mammaires, comme vient de le montrer une équipe de recherche du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm1.

Les scientifiques ont ici mis en évidence que les ruptures du noyau induites par la compression des cellules permettent à l’ADN d’entrer en contact avec une enzyme destructrice pour lui, appelée TREX1. Sa fonction est normalement de protéger la cellule en détruisant l’ADN des virus qui tenteraient de l’infecter, mais dans ces conditions inhabituelles elle s’attaque à l’ADN de la cellule.

Dans un tissu sain, les cellules montrent alors des signes de vieillissement et stoppent leurs divisions. Toutefois, l’équipe de recherche a observé que les conséquences sont différentes dans une tumeur mammaire : au lieu de tuer les cellules cancéreuses, les dégâts engendrés par TREX1 vont au contraire les rendre plus invasives. Ainsi, lorsque la tumeur grossit trop, les cellules se trouvent compressées et acquièrent alors la capacité de détruire leur environnement pour envahir les tissus voisins, avec des risques de métastases accrus.

Ces résultats révèlent l’importance de l’enzyme TREX1 dans le développement du cancer du sein et aussi dans le vieillissement. Les scientifiques souhaitent maintenant identifier et tester des molécules qui pourraient bloquer son activité. Comme TREX1 a un rôle important dans la modulation de l’inflammation et de l’immunité, ces inhibiteurs pourraient avoir de nombreuses applications en thérapie.

 

1- En France, ont participé à ces travaux des chercheurs et chercheuses du laboratoire Biologie cellulaire et cancer (CNRS/ Institut Curie / Sorbonne Université), du laboratoire Immunité et cancer (Inserm/Institut Curie), du laboratoire Physico-chimie Curie (CNRS/Sorbonne Université/Institut Curie), du laboratoire Processus d’activation sélectif par transfert d’énergie uni-électronique ou radiatif (CNRS/ENS – PSL/Sorbonne Université) et du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Université de Paris/Sorbonne Université).

Un nouveau test sérologique pour étudier la progression de la pandémie de Covid-19

Cellules infectées par le SARS-CoV-2

Cellules infectées par le SARS-CoV-2. © Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, Inserm – Université de Tours

Un nouveau test de détection des anticorps anti-Sars-CoV-2, fiable, bon marché et ne requérant aucun matériel spécialisé; c’est ce que propose une équipe scientifique internationale dont un chercheur de l’Inserm à l’Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier). Ce test sérologique développé en collaboration avec l’université d’Oxford, repose sur un réactif unique qui provoque l’agglutination des globules rouges en présence d’anticorps spécifiques du virus Sars-CoV-2. Dans un premier temps, il pourrait être utilisé dans le cadre de la recherche clinique et épidémiologique. Ce travail est paru dans Nature Communications le 29 mars 2021.

Détecter les anticorps dirigés contre le virus Sars-CoV-2 est essentiel sur le plan épidémiologique pour suivre la progression de l’épidémie. C’est également nécessaire pour les scientifiques qui étudient les liens entre le fait d’avoir été en contact avec le virus et le fait d’être protégé contre une nouvelle infection.

Plusieurs tests sont déjà disponibles et présentent une bonne efficacité mais ils nécessitent des équipements élaborés et couteux, ce qui freine une utilisation à grande échelle, notamment dans les pays disposant de ressources plus limitées.

C’est pourquoi Etienne Joly, chercheur Inserm à l’Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/université Toulouse III – Paul Sabatier) a imaginé un nouveau test facile à réaliser et bon marché. En collaboration avec Alain Townsend à l’université d’Oxford au Royaume-Uni, il a développé un test s’appuyant sur l’hémagglutination, une méthode connue depuis plus de 50 ans et couramment utilisée pour la détermination des groupes sanguins.

Le procédé repose sur l’agglomération, détectable à l’œil nu, de globules rouges en présence d’anticorps spécifiques, ici dirigés contre le Sars-CoV-2. Le secret de la simplicité de ce test repose sur l’utilisation d’un seul réactif qui se compose d’une protéine recombinante associant un anticorps reconnaissant une molécule de surface des globules rouges (la glycophorine) au peptide RBD de la protéine Spike du Sars-CoV-2 (le domaine reconnu par les anticorps neutralisants contre le virus). Mis en contact avec du sang, ce réactif se fixe sur les globules rouges.

test sérologique Covid-19

Le test nécessite deux puits à fonds coniques, dans chacun desquels on dilue 2 microlitres du sang à tester. Les puits de gauche, qui sont les contrôles négatifs, ne contiennent que le milieu de dilution, et les puits de droite contiennent en plus le réactif IH4-RBD. Après une heure d’incubation les globules rouges ont sédimenté et forment un bouton rouge au fond de tous les puits. La plaque est alors penchée à 80° pendant 30 secondes, et les globules rouges non hémagglutinés forment une larme, comme on peut le voir dans tous les puits de gauche. La présence d’anticorps dans l’échantillon testé sur la deuxième ligne est révélée par les globules rouges agglutinés par le réactif qui restent « en bouton » au fond du puit. © Etienne Joly

 

Si dans ce même échantillon de sang, les anticorps anti-Sars-CoV-2 sont présents, ils reconnaissent alors le fragment RBD du réactif présent à la surface des globules rouges. Ces anticorps se fixent simultanément sur des fragments RBD pouvant être sur deux globules rouges différents, ce qui relie ces derniers entre eux, aboutissant à la formation d’un amas. Cette agglomération révèle donc une infection récente ou passée. 

Ces procédures ne demandent aucun geste technique. Le sang peut être prélevé par une simple piqûre au bout du doigt comme le font les personnes diabétiques qui mesurent quotidiennement leur glycémie.

Par ailleurs, l’approvisionnement en réactif se fait sous forme lyophilisée ne nécessitant aucune réfrigération et la lecture du résultat se fait à l’œil nu. Autre avantage : ce réactif est facile à produire à peu de frais. Avec un coût estimé à 0,3 centimes d’euros par test, il serait donc abordable pour les pays ayant moins de ressources.

90 % de sensibilité

Le test a été évalué sur plus de 400 sérums de patients pris en charge dans différents hôpitaux au Royaume-Uni et a présenté une sensibilité de 90 %. Cela signifie que sur 100 personnes ayant des anticorps, le test n’en détectera que chez 90 d’entre elles. Etienne Joly travaille actuellement à améliorer cette sensibilité car elle est un peu inférieure à celle des tests ELISA couramment utilisés par les laboratoires de diagnostic, néanmoins elle est déjà meilleure que celle des TROD COVID (test rapide d’orientation diagnostique) disponibles en pharmacie pour une dizaine d’euros. La spécificité de ce test est quant à elle très bonne : elle atteint 99 %. Sur 100 personnes n’ayant pas d’anticorps, le test sera faussement positif pour une seule d’entre elles.

Les scientifiques mettent à présent ce test à la disposition des laboratoires de recherche qui seraient intéressés afin de les aider dans leurs travaux pour mieux comprendre la dynamique de l’épidémie de Covid-19. Autre avantage : ce test devrait aussi être aisément adaptable à d’autres maladies.

« En modifiant la protéine du réactif, il sera possible de s’attaquer au dépistage d’anticorps dirigés contre les formes variantes du virus, ou d’autres pathogènes, tels que le VIH ou le bacille tuberculeux. Il suffira de choisir la protéine virale ou bactérienne ciblée majoritairement par les anticorps », conclut Etienne Joly.

« L’effet cocktail » des perturbateurs endocriniens mieux compris

Le récepteur PXR possède une large cavité constituée de quatre sous-poches (colorées en bleu, orange, violet et rouge) pouvant accueillir simultanément plusieurs perturbateurs endocriniens (leur couleur correspond à celle de la poche dans laquelle ils se lient). © Vanessa Delfosse

Les perturbateurs endocriniens peuvent potentiellement devenir plus nocifs s’ils sont mélangés. Dans le prolongement de travaux de recherche publiés en 2015, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’université de Montpellier et du CNRS au Centre de biologie structurale et à l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier poursuivent le décryptage des mécanismes moléculaires qui contribuent à ce phénomène, connu sous le nom d’« effet cocktail ». Leurs recherches permettent de mieux comprendre les interactions complexes entre les perturbateurs endocriniens et l’organisme, mais elles demeurent préliminaires, et doivent encore être poursuivies afin de définir l’impact réel de ces associations sur la santé humaine. Leur nouvelle étude est publiée dans le journal PNAS.

Les scientifiques comprennent de mieux en mieux l’effet sur la santé des polluants environnementaux. Ces substances peuvent être des résidus médicamenteux, des pesticides ou encore des composés chimiques rentrant dans la composition de produits cosmétiques et alimentaires. Certaines sont capables de se fixer sur des récepteurs présents dans ou sur les cellules humaines, à la place de molécules endogènes.

Ces composés sont alors appelés « perturbateurs endocriniens » et peuvent présenter un risque s’ils conduisent au dérèglement de certains mécanismes physiologiques.

La toxicité de plusieurs d’entre eux a déjà été documentée, par exemple pour le bisphénol A, dont l’exposition est associée à un risque accru de certains cancers, de troubles métaboliques ou de baisse de la fertilité, ou encore les phtalates, qui peuvent altérer la fonction de reproduction. 

Les chercheurs étudient également l’« effet cocktail », c’est-à-dire l’effet que peut avoir un mélange de ces différentes substances sur la santé. Il s’agit d’un travail indispensable puisque des centaines de perturbateurs endocriniens sont présents en permanence dans l’environnement. Ces derniers agissent donc rarement isolément sur la santé humaine. Ils s’additionnent et forment des combinaisons qui peuvent dans certains cas être nocives.

Deux équipes montpelliéraines dirigées par les chercheurs Inserm William Bourguet et Patrick Balaguer au Centre de biologie structurale (Inserm/CNRS/Université de Montpellier) et à l’Institut de recherche en cancérologie (Inserm/Université de Montpellier) avaient déjà découvert que certains perturbateurs endocriniens, a priori inoffensifs individuellement à des doses trouvées dans l’environnement, peuvent dans certains cas avoir un effet plus nocif s’ils sont mélangés.

En effet, les scientifiques avaient montré que deux de ces composés, en l’occurrence le 17α-éthinylestradiol (qui rentre dans la composition de certaines pilules contraceptives) et le TNC (un pesticide organochloré interdit mais persistant dans les sols), peuvent se fixer simultanément sur un même récepteur présent dans le noyau des cellules, appelé PXR. Ce récepteur contrôle l’expression de différents gènes impliqués dans la régulation de diverses fonctions physiologiques.

En se liant à ce récepteur, chacun de ces deux perturbateurs endocriniens y attire l’autre, augmentant la quantité de produit fixé. On parle alors d’« effet synergique ».

Cela signifie que la fonction de PXR est modifiée à des doses largement plus faibles avec cette combinaison de substances qu’avec les substances individuelles, avec un effet potentiellement toxique. 

Nouvelles avancées dans la compréhension du mécanisme moléculaire

Dans la nouvelle étude parue dans PNAS[1], les chercheurs vont plus loin dans la compréhension de ce phénomène grâce à l’utilisation d’une méthode appelée « cristallographie » qui permet d’observer des liaisons chimiques à l’échelle de l’atome, mais aussi grâce à des modèles cellulaires et in vivo dans des modèles amphibiens. Ils ont ainsi étudié les interactions entre le récepteur PXR et 13 perturbateurs endocriniens seuls puis en binômes, sélectionnés pour leur affinité avec le récepteur, leur diversité chimique et leur persistance dans l’environnement. Les chercheurs se sont aussi intéressés à l’impact de ces interactions sur l’activité de PXR et sur l’expression des gènes qu’il contrôle.

Ils ont découvert que le récepteur PXR possède en fait quatre poches présentant des caractéristiques moléculaires et physico-chimiques spécifiques. Cela permet à des substances de structure très différente d’interagir avec lui et de s’y fixer simultanément. En outre, PXR fait preuve d’une grande plasticité, autorisant la fixation de combinaisons variées et inattendues de molécules. En étudiant l’expression des gènes contrôlés par PXR pour chaque binôme de perturbateurs endocriniens pouvant s’y lier, les équipes de recherche ont constaté que seules certaines associations ont un effet synergique fort.

Par ailleurs, ils se sont également intéressés à un autre récepteur, le récepteur RXR, avec lequel PXR s’associe pour se fixer sur l’ADN et réguler l’expression génétique

En utilisant un mélange de trois perturbateurs endocriniens, ils ont constaté que l’activation de RXR par l’un des composés renforçait encore l’effet synergique des deux autres perturbateurs liés à PXR. Ce mécanisme accroît donc encore la toxicité des mélanges.

« Ces travaux nous permettent de mieux appréhender l’effet cocktail des perturbateurs endocriniens : des molécules de structure très variable peuvent interagir indirectement au sein de l’organisme avec l’obtention de mélanges toxiques pour la santé dans des modèles in vitro et animaux, explique William Bourguet. Et ce n’est qu’un début : nous avons découvert un mécanisme expliquant certaines synergies mais ces interactions demeurent complexes et il en existe probablement d’autres. Ces résultats ne permettent pas, à ce stade, de prévoir l’impact réel de ces associations sur la santé humaine », prévient-il.

Ce travail a porté sur PXR mais d’autres récepteurs dans les cellules lui ressemblent. Ils feront l’objet de prochains travaux menés par les équipes. À terme, les scientifiques espèrent mieux comprendre l’ampleur du phénomène et surtout pouvoir prédire des effets cocktail nocifs entre plusieurs perturbateurs endocriniens. « Nous y travaillons en associant l’intelligence artificielle à nos algorithmes. Cela fonctionne pour certaines substances seules mais il reste du travail pour les effets cocktail qui sont encore très difficiles à prédire », conclut William Bourguet.

 

[1] Le laboratoire Physiologie moléculaire et adaptation (MNHN/CNRS) et l’Institut pluridisciplinaire Hubert-Curien (CNRS/Université de Strasbourg) ont également participé à ces nouveaux travaux de recherche.

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