Le développement d’une tumeur exerce une pression permanente anormale non négligeable sur les cellules saines avoisinantes. L’équipe CNRS/UPMC/Institut Curie dirigée par Emmanuel Farge, directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie, vient de découvrir que cette force pouvait y induire l’expression de gènes tumoraux. La contrainte physique provoquée par la croissance tumorale provoquerait même les premières phases d’une transformation tumorale des tissus avoisinants. Cette découverte majeure est publiée dans Nature du 11 mai 2015.

Lorsqu’une tumeur prolifère, elle induit progressivement une pression anormale et permanente sur les cellules saines avoisinantes. Cette contrainte peut-elle transformer les cellules saines comprimées en cellules tumorales et avoir un effet sur le développement de la tumeur ? C’est l’approche originale qu’étudie l’équipe Mécanique et génétique du développement embryonnaire et tumoral[1] dirigée par Emmanuel Farge, directeur de recherche Inserm.

Dans un premier temps, les chercheurs ont évalué, dans des modèles expérimentaux, la pression exercée par la croissance d’une tumeur du côlon sur les tissus voisins. Au passage, ils démontrent que  cette contrainte mécanique active la voie de signalisation béta-caténine  dans les tissus sains voisins de la tumeur, et entraîne l’activation de gènes tumoraux. « La béta-caténine est bien connue pour activer le processus tumoral dans de nombreux cancers », note Emmanuel Farge.

La mécanique du cancer : des ruses pour se propager

Grâce à des aimants, l’équipe a ensuite mimé dans des tissus sains chargés de vésicules magnétiques  les forces mécaniques induites par une tumeur sur les tissus alentours et en a observé les conséquences. « Après deux semaines d’une telle contrainte mécanique, on observe une augmentation de la phosphorylation (i.e. l’activation) de la béta-caténine ainsi que sa relocalisation dans le noyau des cellules », observent les scientifiques. Sous l’effet de la pression, la protéine béta-caténine se détache de la membrane cellulaire pour aller dans le noyau où elle active alors des oncogènes qui favorisent la croissance tumorale.

Au bout d’un mois, une surexpression du gène tumoral c-Myc, cible de la béta-caténine, est alors détectée, provoquant la division anarchique des cellules saines, mais aussi celle du gène cible Zeb-1, responsable de la perte d’adhésion cellulaire à l’origine de l’invasivité et de la métastase.

Après 2-3 mois, il se forme des foyers d’anomalies au niveau des cryptes du colon (accroissement de la taille des cryptes et altération de leur structure) qui correspondent aux premières étapes de la transformation tumorale. « L’activation par une contrainte mécanique de la voie de signalisation de la béta-caténine dans les tissus sains entourant la tumeur présage d’un nouveau mode de propagation tumorale, indique Emmanuel Farge.  Elle crée une boucle d’autorégulation amplificatrice, une réaction en chaîne, un véritable « effet domino » : les modifications tumorales mécaniquement induites par la tumeur sur les cellules génétiquement saines voisines vont provoquer une croissance anormale de ces cellules, qui elle-même va appliquer des contraintes anormales sur ses cellules non encore tumorales avoisinantes, et ainsi de suite, selon un processus susceptible d’amplifier considérablement la croissance et la propagation tumorale. »

En outre, elle pourrait contribuer à l’hétérogénéité tumorale : les processus tumoraux enclenchés dans les cellules avoisinantes pourraient engendrer des cellules tumorales aux caractéristiques distinctes  du cœur de la tumeur et ne répondant pas de la même manière au traitement. Ce mode de prolifération constituerait alors un facteur de résistance aux traitements thérapeutiques. 

Tout n’est donc pas purement biochimique dans le développement du cancer du côlon. Les contraintes mécaniques anormales, activatrices de biomolécules tumorales, apparaissent comme un nouveau rouage possible de la progression et de l’invasion tumorale.

Cette découverte révèle que les compressions mécaniques provoquées par la croissance de la tumeur sont susceptibles de modifier ses cellules saines avoisinantes y activant les transformations tumorales amplifiant son développement.

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Paul Hofman, (Unité Inserm 1081/Université de Nice), vient d’effectuer une avancée significative dans le domaine du diagnostic précoce des cancers invasifs. Dans une étude qui vient de paraître dans la revue Plos One, l’équipe montre qu’il est possible de détecter, chez des patients à risque de développer un cancer du poumon, des signes précoces, sous forme de cellules cancéreuses circulantes plusieurs mois et dans certains cas plusieurs années avant que le cancer ne devienne détectable par scanner. Cette alerte pourrait jouer un rôle clé dans la précocité de l’intervention chirurgicale, permettant ainsi de viser l’éradication précoce de la localisation primitive du cancer.

© fotolia

Des études menées chez l’animal ont clairement montré que les tumeurs invasives diffusent dans le sang des cellules cancéreuses depuis les toutes premières étapes de leur formation, avant même que les tumeurs ne soient détectables par un examen d’imagerie. La possibilité d’identifier ces cellules « sentinelles » est considérée comme un atout majeur dans la course contre la montre visant à détecter, et donc à traiter, précocement le cancer. Les cellules cancéreuses circulantes sont extrêmement rares dans le sang, très hétérogènes et fragiles, et difficiles à extraire sans biais ni perte.

L’équipe de chercheurs dirigée par Paul Hofman a utilisé un test sanguin issu de la recherche française[1], qui isole du sang tous les types de cellules tumorales, sans perte et en les laissant intactes. L’équipe a étudié un groupe de 245 personnes sans cancer, y compris 168 patients à risque de développer ultérieurement un cancer du poumon car atteints de Bronchopathie Chronique Obstructive (BPCO). Les participants ont systématiquement subi le test sanguin et les examens classiques d’imagerie. Via le test sanguin, des cellules cancéreuses circulantes ont été identifiées chez 5 patients (3%), alors que l’imagerie ne révélait aucun nodule au niveau pulmonaire.

Chez ces 5 patients, un nodule est devenu détectable, de 1 à 4 ans après la détection des cellules cancéreuses circulantes par le test sanguins. Ils ont été immédiatement opérés et l’analyse effectuée sur le nodule a confirmé le diagnostic de cancer du poumon. Le suivi d’un an minimum après chirurgie n’a montré aucun signe de récidive chez les 5 patients, laissant espérer que le cancer avait été éradiqué. En parallèle, aucun nodule n’a été détecté dans le suivi des sujets sans cellules cancéreuses circulantes et aucune cellule cancéreuse n’a été détectée dans le sang des sujets « contrôle » sans BPCO.

La détection de ces cellules circulantes via ce test sanguin pourrait jouer un rôle clé dans la précocité de l’intervention chirurgicale, permettant ainsi de viser l’éradication précoce de la localisation primitive du cancer.

Le cancer du poumon est parmi les plus meurtriers. Selon l’American Cancer Society (ACS), la survie de ces patients à un an est de 44% et à 5 ans elle est de seulement 16%. Seulement 15% de ces cancers sont actuellement diagnostiqués à un stade de maladie localisée. Sa détection précoce pourrait à la fois améliorer la survie des patients et permettre des économies de santé. La BPCO est la 3ème cause de décès aux US et sa cause principale est le tabagisme.

[1] Appelé ISET (Isolation by SizE of Tumor cells) et développé par la compagnie Rarecells Diagnostics.

Avec environ 42 000 nouveaux cas estimés en 2012 en France, le cancer du côlon se situe, tous sexes confondus, au troisième rang des cancers les plus fréquents, et au deuxième en termes de mortalité après le cancer du poumon. L’un des défis à relever est de réussir à le traiter dès lors que des métastases sont présentes. Les chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS décrivent – théoriquement et expérimentalement – dans la revue Nature Communications la combinaison de deux altérations génétiques responsables de la dissémination tumorale. En plus des connaissances sur la progression tumorale, le modèle de cancer du côlon ainsi mis au point offre la possibilité de tester de nouvelles thérapies pour enrayer les métastases.

Au moment du diagnostic d’un cancer du côlon, 25 % des personnes présentent déjà des métastases et 25 % à 35 % en développeront lors la progression de leur maladie. Si le point de départ de tout processus tumoral est l’altération de l’ADN d’une cellule, la survenue de métastases résulte d’une succession d’accidents génétiques. Toutes les altérations ne présentent pas le même risque. Alors quelles sont les étapes indispensables à la survenue des métastases ? Cette question est clé pour les chercheurs et les soignants en cancérologie, car tant que le cancer reste localisé, l’association de la chirurgie et de la radiothérapie peut en venir à bout. En revanche, dès lors que celui-ci a commencé à disséminer son traitement devient plus difficile. La mise au point de thérapies efficaces, ciblées sur les défauts de la cellule, réclame une compréhension de la biologie de la tumeur.

Afin de mieux comprendre ce processus long et extrêmement complexe et de découvrir de nouvelles voies thérapeutiques, il est crucial d’élucider l’ensemble des étapes de la progression tumorale, de la mutation initiale jusqu’au développement des métastases.

De la tumeur aux métastases, une multitude d’événements
© Eléonore Lamoglia/Institut Curie

L’alliance de la théorie et de l’expérience
« Grâce à un modèle mathématique compilant les données de plus de 200 publications scientifiques, nous avons tout d’abord identifié deux acteurs indispensables à la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cellules intestinales », explique Inna Kuperstein, chercheuse dans l’équipe d’Emmanuel Barillot. Cette transition convertit les cellules épithéliales en une forme dite mésenchymateuse[1]. Ces cellules moins spécialisées et plus plastiques perdent notamment leur capacité d’adhésion entre elles et acquièrent des propriétés leur permettant de migrer et se « fondre » dans l’environnement proche. La transition épithélio-mésenchymateuse représenterait pour les cellules tumorales le premier pas vers la dissémination.

« Pour passer ce cap, notre modèle montre que deux verrous doivent sauter dans les cellules de l’intestin : le récepteur Notch doit être activé et le gène p53 doit être perdu », commente Andrei Zinovyev, coordinateur de l’étude mathématique à l’Institut Curie.

Ensuite les chercheurs ont développé un modèle animal porteur de ces deux altérations dans le tissu intestinal. « Ce modèle offre la possibilité d’étudier les cellules tumorales tout au long de leur développement et ainsi mieux comprendre les modifications nécessaires à la formation des métastases », explique Sylvie Robine, directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie.

Premier constat : ces souris développent de nombreuses métastases et ce, dans plusieurs organes. La combinaison des altérations de Notch et de p53 forme le terreau essentiel au développement de métastases d’un cancer du côlon.

« Lorsque les cellules issues du cancer du côlon commencent à disséminer, elles perdent progressivement les caractéristiques de cellules de l’épithélium, tissu dont elles sont originaires, pour acquérir les spécificités des cellules du mésenchyme », poursuit-elle.

En outre, les marques du tissu mésenchymateux sont uniquement présentes dans les cellules du front invasif de la tumeur, dans les cellules qui se dirigent vers la « sortie » du tissu intestinal (le stroma). Les cellules qui échappent au tissu originel sont donc celles qui ont amorcé la transition épithélio-mésenchymateuse. « Ce résultat est corroboré par l’analyse d’échantillons de cancers de côlon invasif et de métastases prélevés chez des patients, souligne le Pr Daniel Louvard[2], directeur de recherche CNRS à l’Institut Curie, les cellules présentes dans ces prélèvements possèdent les spécificités du mésenchyme, et pas celles des épithéliums. »

Grâce aux recherches conjointes des bioinformaticiens de l’équipe d’Emmanuel Barillot et des biologistes de l’équipe du Pr Daniel Louvard, les étapes de la progression tumorale et les divers chemins conduisant au cancer du côlon livrent progressivement leurs secrets.

« La combinaison des altérations de p53 et Notch crée les conditions les plus favorables au développement de métastases dans les cancers du côlon » précise le Pr Daniel Louvard.

Les souris mises au point constituent un excellent modèle pré-clinique et à ce titre elles pourront servir de base à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. C’est en connaissant les altérations spécifiques de la tumeur d’un individu que des traitements personnalisés mieux ciblés et d’autant plus efficaces pourront voir le jour.

Des chercheurs français ont découvert de nouveaux mécanismes de résistance aux thérapies ciblées utilisées depuis moins de trois ans dans le traitement du mélanome. Cette découverte permet non seulement de mieux comprendre pourquoi ces traitements deviennent inefficaces mais aussi d’ouvrir de nouvelles pistes de prise en charge de ces tumeurs agressives. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature et bénéficient d’une publication en ligne avancée.

Des chercheurs du laboratoire Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Sud) ont montré que les mécanismes utilisés par les tumeurs pour résister à ces traitements impliquent un complexe protéique appelé eIF4F qui régule la synthèse des protéines à partir des ARN.

Ils ont également montré que des composés développés par une équipe de pharmacochimie du CNRS et de l’Université de Strasbourg qui inhibent le complexe eIF4F permettent d’améliorer l’efficacité du vémurafenib dans des modèles cellulaires et murins.

Inserm/Dantchev, Dimitri

Ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour prédire l’efficacité des traitements du mélanome utilisant les médicaments ciblant la protéine BRAF.

De plus, ils pourraient déboucher à long terme sur de nouveaux traitements plus efficaces pour traiter non seulement ce type redoutable de cancer, mais aussi certains cancers de la thyroïde, du colon, du poumon et du cerveau.

Ces travaux ont été dirigés par Stéphan Vagner (Inserm U981/Gustave Roussy/Université Paris-Sud, Villejuif; Adresse actuelle : CNRS UMR3348/Institut Curie, Orsay) et Caroline Robert (Inserm U981/Gustave Roussy, service de dermatologie/Université Paris-Sud, Villejuif) en collaboration avec Laurent Désaubry (Laboratoire d’Innovation Thérapeutique, CNRS UMR 7200/Université de Strasbourg, Illkirch).

Traiter fort et vite semble être un bon moyen de limiter les effets secondaires de la radiothérapie. Telle est la découverte des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois publiée dans Science Translational Medicine le 16 juillet.
La radiothérapie reste l’un des traitements locaux de référence dans la prise en charge des patients atteints de cancer : de plus en plus précise, elle consiste à irradier les cellules cancéreuses pour les détruire tout en préservant du mieux possible les tissus sains et les organes avoisinants. En augmentant jusqu’à 1 000 fois l’intensité de l’irradiation sur un temps très court, les chercheurs montrent que l’efficacité demeure la même, mais que les tissus sains sont mieux protégés. 

A chaque mode d’administration, son effet

En collaboration avec Marie-Catherine Vozenin (Inserm et Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse), le radiobiologiste Vincent Favaudon, directeur de recherche émérite Inserm, étudie les effets de la radiothérapie sur les tissus sains et tumoraux en fonction de son mode d’administration. « Les laboratoires de l’Institut Curie sur le site d’Orsay disposent d’un accélérateur linéaire d’électrons expérimental qui permet de délivrer des doses de rayonnement élevées en un temps très court, comme un flash », explique-t-il. « Pour donner une idée de l’échelle, cet accélérateur délivre un débit de dose de rayonnement 1 000 à 10 000 fois plus intense qu’en radiothérapie conventionnelle ».

Les chercheurs se sont demandé si cela modifiait les effets sur les tissus. « Dans nos modèles tumoraux, une dose de 15 Gy administrée de manière conventionnelle pour traiter une tumeur du poumon entraîne à coup sûr la survenue d’une fibrose pulmonaire entre 8 semaines et 6 mois après l’irradiation, alors qu’avec une irradiation « flash », aucune fibrose n’apparaît en-dessous de 20 Gy », explique le radiobiologiste. Cet effet protecteur est également observé sur l’apoptose (mort programmée des cellules produite suite à des dommages non réparés de l’ADN), les capillaires sanguins et sur les lésions cutanées. 

« En revanche, l’efficacité anti-tumorale reste la même sur tous les modèles tumoraux que nous avons testés », constate Marie-Catherine Vozenin, chercheuse Inserm, cheffe du laboratoire de radiobiologie au sein du Service de radio-oncologie du CHUV. L’irradiation « flash » protège donc les tissus sains de la survenue d’effets secondaires de manière très sélective.

« Les appareils actuellement utilisés dans la plupart des services de radiothérapie et qui fonctionnent avec des rayons X, ne sont pas assez performants pour générer les débits de dose nécessaires à des irradiations “flash”. Il faudrait une évolution technologique majeure pour y parvenir », poursuit Vincent Favaudon. « Cependant, le système par “Pencil Beam Scanning” qui est actuellement en cours d’installation au Centre de Protonthérapie de l’Institut Curie sera capable de telles performances et l’équipe médicale, assistée par les chercheurs, envisage de procéder très rapidement à un essai préclinique ».

Le Pencil Beam bientôt au Centre de Protonthérapie de l’Institut Curie

Depuis le printemps 2013, le Centre de Protonthérapie de l’Institut Curie (Orsay) prépare la mise en service de la technologie dite «Pencil Beam Scanning (PBS) » qui permettra de balayer le faisceau de protons au niveau de la tumeur.

Plateforme de radiothérapie clinique du (CRLC) centre régional de lutte contre le cancer. Val d’Aurelle-Paul Lamarque, Montpellier. Inserm/ P Latron

« Nous pourrons ainsi traiter de nouvelles localisations, en particulier des tumeurs extra-crâniennes de volumes complexes, en assurant une très bonne conformation au volume de la tumeur tout en améliorant la protection des tissus et organes sains avoisinants », se réjouit le Dr Remi Dendale, responsable médical du centre.

Images de coupes de tissus

Effet sur du tissu pulmonaire sain d’une irradiation de 17 Gy administrée en 0.28 s, soit un débit de dose 60 Gy/s (image du centre) et en 548 s, soit un débit de doser de 0.031 Gy/s (image de droite). Le tissu irradié avec un très haut débit de dose a le même aspect que le tissu non irradié, alors que celui irradié à faible débit de dose est totalement altéré.

Lorsque les cellules tumorales acquièrent la capacité de se déplacer et d’envahir d’autres tissus, il y a un risque de métastases et le traitement des cancers devient alors plus difficile. Carine Rossé, chargée de recherche Inserm, Philippe Chavrier, directeur de recherche CNRS, en collaboration avec le Dr Anne Vincent-Salomon, médecin-chercheur à l’Institut Curie, viennent de découvrir un des mécanismes qui permettent aux cellules des cancers du sein triple-négatifs de sortir de la glande mammaire. Ces résultats sont publiés on line par PNAS le 21 avril 2014.

Comprendre comment les tumeurs primaires s’infiltrent dans les tissus, comment certaines cellules s’en détachent et migrent à distance pour former des métastases, constitue un enjeu majeur de la cancérologie actuelle. C’est pourquoi l’Institut Curie a lancé en 2011 un Programme incitatif et coopératif (PIC), intitulé « Cancer du sein : invasion et motilité », afin de mettre des moyens importants à la disposition des équipes qui se battent sur ce terrain. Les deux coordinateurs de ce programme, Philippe Chavrier, Directeur de recherche CNRS¹, et Anne Vincent-Salomon, médecin et chercheuse², se sont associés pour mieux comprendre comment les cellules d’un cancer du sein rompent les amarres pour commencer à envahir d’autres tissus.

Et c’est sur l’une des formes de cancer du sein les plus agressives à ce jour, les cancers du sein triple-négatifs, que porte leur dernière découverte. « Ces cancers du sein sont dénués de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone, et ne sur-expriment pas HER2. Les femmes porteuses de ce type de cancer ne peuvent donc ni bénéficier d’une hormonothérapie, ni de thérapie ciblée anti-HER2 comme l’Herceptin » explique le Dr Anne Vincent-Salomon.

Un tunnel dans la membrane basale
Carine Rossé³ et Philippe Chavrier viennent de découvrir comment les cellules de ces cancers du sein brisent les liens qui les relient à leur tissu d’origine.

« Pour s’échapper, les cellules tumorales doivent creuser un tunnel dans la membrane basale qui délimite la glande mammaire » explique Philippe Chavrier.

Ce zoom de l’intérieur d’une cellule permet de visualiser la suite de réactions entre diverses protéines déclenchées par PKCλ. Cette dernière « contrôle » le trafic de la protéase MT1-MMP (en rouge) en activant l’association de la cortactine (en vert) avec la dynamine 2 (en bleu). Cette suite de réaction est nécessaire pour permettre à la cellule de se séparer de ses voisines et aller envahir d’autres tissus.
© Carine Rossé – Philippe Chavrier / Institut Curie