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Cancers du rein, mélanomes de l’œil et mésothéliomes : un gène de prédisposition en commun

Une famille avec de nombreux cancers inexpliqués révèle que certaines prédispositions aux cancers du rein sont liées à des mutations du gène BAP1. Porté sur le chromosome 3, ce gène était déjà connu pour prédisposer à des cancers oculaires (mélanome uvéal) et de la plèvre (mésothéliome). Ces travaux réalisés par Marc-Henri Stern du laboratoire Génétique et Biologie des Cancers (Institut Curie/Inserm U830) en coordination avec le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet (Institut Curie/Service de Génétique) sont publiés dans American Journal of Human Genetics en date du 6 juin 2013.

Tout est parti d’une famille présentant une histoire inhabituelle et inexpliquée, avec de multiples cas de cancers très divers chez des personnes jeunes. L’un de ses membres avait notamment développé successivement plusieurs atteintes du sein et du rein. Suivi de longue date par l’équipe du Service de Génétique de l’Institut Curie, aucune altération de gène classique de prédisposition à ces cancers n’avait été décelée. Le décryptage de son génome vient lever le mystère en révélant une mutation sur le gène BAP1 porté par le chromosome 3. 

“Rien dans la clinique ne nous orientait vers ce gène qui était connu pour prédisposer à des mésothéliomes et des mélanomes de l’œil” indique Marc-Henri Stern, chef de l’équipe Génétique et biologie des cancers du sein héréditaires (Institut Curie/Inserm U830) et coordinateur de l’étude.

Ce résultat a été confirmé par l’analyse des tumeurs rénales : dans des cellules malignes, seule la copie mutée, et donc non fonctionnelle, du gène BAP1 a été retrouvée. « Il arrive que certaines cellules perdent un chromosome. Si les cellules ont au départ deux bonnes copies du gène en question, cette perte n’est pas grave : la protéine peut toujours être fabriquée à partir de l’autre chromosome. Mais si les cellules ont une bonne et une mauvaise copies – ce qui est le cas lorsque l’on hérite d’une mutation transmise par l’un de ses parents –, il n’y a plus de bouée de secours. La perte du seul chromosome fonctionnel entraîne l’inactivation complète du gène dans la cellule : la protéine BAP1 ne peut alors être fabriquée ! » explique le chercheur. Or, la fonction la plus probable de la protéine BAP1 serait de faire partie d’un complexe qui modifie l’expression des gènes. Elle bloquerait, par un mécanisme inconnu à ce jour, la prolifération tumorale.

Les équipes de l’Institut Curie ne sont pas arrêtées là. Grâce à une collaboration avec l’équipe de Brigitte Bresac-de Paillerets (Institut de cancérologie Gustave Roussy) et le laboratoire de Nadem Soufir (hôpital Saint-Louis/Inserm/université Paris7 et de l’hôpital Bichat/AP-HP), elles ont constitué la série la plus importante de familles avec un syndrome BAP1, un syndrome extrêmement rare. Elle a révélé que 6 des 11 familles comportaient un nombre anormalement élevé de cancers du rein. L’analyse génétique réalisée sur les tumeurs de 4 des 9 personnes atteintes a confirmé l’inactivation du gène BAP1 dans les cellules malignes.

« Pour toutes ces familles, outre une surveillance ophtalmologique précoce, il est essentiel de mettre en place une surveillance rénale qui doit débuter dès l’âge de 25 ans. Ces cancers ont une meilleure chance de guérison s’ils sont détectés tôt » conclut Marc-Henri Stern.

Cancers du rein

En France, le cancer du rein représente environ 3 % de l’ensemble des cancers, avec 11 090 nouveaux cas en 2011, selon l’Institut National de Veille Sanitaire. De 2 à 3 % des cancers du rein sont liés à une prédisposition génétique, notamment  – pour trois quarts d’entre eux –   à une mutation du gène VHL, le gène associé au syndrome von Hippel Lindau.

Source : Les traitements du cancer du rein, INCa, mars 2013

Découverte d’une nouvelle méthode pour détecter la virulence des cancers

Une nouvelle façon d’appréhender le cancer et de prédire la dangerosité des tumeurs vient d’être présentée par une équipe de scientifiques de l’Institut Albert Bonniot de Grenoble regroupant des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Joseph Fourier, en collaboration avec des médecins cliniciens et anatomopathologistes du CHU de Grenoble, et avec le soutien de l’Institut National du Cancer, la Ligue Nationale contre le Cancer et la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer. Les scientifiques ont montré que dans tous les cancers, il se produit une activation anormale de nombreux gènes propres à d’autres tissus. Ainsi, par exemple, dans les cancers du poumon, les cellules tumorales expriment des gènes spécifiques à la production de spermatozoïdes qui devraient être silencieux. D’après ces travaux, publiés le 22 mai 2013 dans Science Translational Medicine, en identifiant les gènes qui s’activent anormalement dans un cancer, on peut déterminer avec une grande précision l’agressivité de celui-ci. Ces travaux représentent un concept inédit qui permettra d’offrir aux malades un diagnostic précis et une prise en charge personnalisée. 

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© Inserm / Unité Inserm 335 – Radiographie du cancer du poumon

Toutes les cellules de notre organisme possèdent les mêmes gènes. Cependant, leur spécialisation les conduit à en activer certains et en réprimer d’autres. Or, dans une cellule cancéreuse, les mécanismes permettant à une cellule d’activer ou de mettre sous silence des gènes sont endommagés. Les scientifiques viennent de montrer que dans tous les cancers, on observe une sorte de « crise d’identité » des cellules cancéreuses : dans les organes ou tissus dans lesquels se développe une tumeur, des gènes spécifiques à d’autres tissus ou à d’autres étapes du développement de l’organisme s’expriment anormalement. Jusqu’à présent, cet aspect n’avait été que partiellement étudié.

En s’intéressant particulièrement à ces gènes qui se « réveillent » dans les tumeurs, les chercheurs ont montré que dans presque tous les cancers, plusieurs dizaines de gènes spécifiques de la lignée germinale et du placenta sont activés anormalement. Ceci représente une source très intéressante de bio-marqueurs potentiels pour caractériser les tumeurs.

Afin d’explorer les implications de ces activations aberrantes et leur signification, les scientifiques ont focalisé leurs efforts sur le cancer du poumon. Ils ont étudié les tumeurs de près de 300 patients touchés par ce cancer au CHU de Grenoble. Pendant dix ans, les médecins ont renseigné les dossiers des patients et ont conservé et annoté les tumeurs après résection chirurgicale. L’expression de l’ensemble des gènes humains a été analysée dans ces tumeurs et corrélée avec différents paramètres cliniques.

Parmi les gènes exprimés de manière aberrante dans les cancers du poumon, ils en ont découvert 26 dont l’activation est associée à des cancers particulièrement agressifs : lorsque ces gènes sont exprimés, c’est que le cancer est extrêmement virulent. Les chercheurs peuvent ainsi prévoir, au moment du diagnostic quels cancers sont à haut risque de provoquer une rechute de la maladie et de mener à une issue fatale, même dans les cas où la tumeur est traitée de façon adéquate à un stade précoce de son développement. Ces cancers à haut risque présentent des capacités de prolifération exacerbées et une facilité à se « cacher » des systèmes de défense de  l’organisme.

Ces travaux constituent une preuve de principe pour une nouvelle approche dans l’étude et le traitement du cancer : l’expression anormale dans un tissu ou organe de gènes spécifiques à d’autres tissus pourrait devenir un nouvel instrument pour établir un pronostic et personnaliser la prise en charge thérapeutique. D’un point de vue plus fondamental, il reste encore aux chercheurs à expliquer la relation entre l’expression anormale de ces gènes et la virulence du cancer. Une approche similaire à celle réalisée dans le cancer du poumon peut être étendue à quasiment tout type de cancers, ce qui ouvre des perspectives très larges quant à l’exploitation de ces découvertes.

Transport vésiculaire : une nécessité pour la réponse immunitaire T

L’activation des lymphocytes T (LT) nécessite la reconnaissance par le récepteur T (TCR) de ligands présents sur les cellules présentatrices (APC). La liaison des ligands aux TCR, situés à la membrane plasmique des LT, induit la mise en place d’une cascade de signalisation, qui convertit un signal reçu de l’extérieur, en une réponse adaptée par exemple la sécrétion de cytokines. Claire Hivroz, Directrice de recherche Inserm (Unité Inserm 932, Institut Curie, Paris) et ses collaborateurs viennent de montrer dans un article publié dans Nature immunology comment une protéine spécifique appelée VAMP7 est essentielle au transport des signaux induits par la liaison ligands-TCR.


La mise en place de cette cascade d’activation fait l’objet de nombreux travaux et est toujours mal connue. En particulier, l’endroit de la cellule où se fait la signalisation et les mécanismes qui régissent la formation des complexes protéiques nécessaires à cette activation reste l’objet de controverse.

L’équipe de Claire Hivroz avait montré en 2004 qu’une protéine jouant un rôle clé dans la signalisation par le TCR, la molécule Lat, qui agit comme une charpente sur laquelle s’assemblent d’autres protéines de signalisation, est présente sur la membrane plasmique et dans des vésicules intracellulaires. En réponse à une stimulation du TCR, ces vésicules sont recrutées vers la zone où a lieu la stimulation : la zone de contact entre LT et APC, appelée synapse immunologique (SI).

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Crédit photo : © Inserm-Institut Curie/C. Hivroz

Image de microscopie à onde évanescente montrant le recrutement à la synapse immunologique de vésicules contenant LAT (magenta), VAMP7 (vert) ou les deux protéines (blanc) dans un lymphocyte T interagissant avec une lamelle de verre couverte d’anticorps activateurs

Les chercheurs ont donc souhaité connaître le rôle de ce ‘pool’ intracellulaire de Lat et les mécanismes à l’origine de son recrutement à la SI. L’étude qui paraît ce mois-ci dans Nature Immunology a été réalisée en collaboration avec Thierry Galli, qui est spécialiste de protéines impliquées dans le transport de vésicules à la synapse neurologique : les protéines SNARE, qui interviennent dans les réactions de fusion membranaire au cours du transport vésiculaire.

En utilisant des souris génétiquement modifiées, des méthodes d’interférence par ARN et de la microscopie à haute résolution, l’équipe de Claire Hirvoz a montré que VAMP7, une protéine SNARE, est nécessaire au transport à la SI des vésicules contenant Lat. Ce transport contrôle l’activation de Lat et la formation du complexe protéique, qui met en place la cascade de signalisation. Ainsi, les lymphocytes T dépourvus de VAMP7 ne répondent pas normalement à une stimulation de leur TCR.

En conclusion, ces nouvelles données contribuent à la compréhension de la façon dont l’information se propage dans le temps et l’espace après stimulation du TCR et montrent pour la première fois que le transport de vésicules intervient dans la mise en place d’une réponse des lymphocytes T.

Ces résultats révèlent par ailleurs que des molécules présentes à la synapse neuronale et impliquées dans leurs fonctions interviennent également dans celles de la synapse immunologique.

L’efficacité de certains vaccins contre le cancer dépend de leur mode d’administration

L’efficacité thérapeutique de certains vaccins anti cancer dépend de leur voie d’administration : c’est ce que des chercheurs de l’équipe d’Eric Tartour du Paris-Centre de recherche Cardiovasculaire (Université Paris Descartes, Inserm U970 PARCC, AP-HP), en collaboration avec des chercheurs du CNRS1, viennent de démontrer dans un article à paraitre  le 13 février 2013 dans Science Translational Medicine. Pour  les cancers dits muqueux, du poumon ou de la sphère ORL, l’administration du vaccin doit se faire directement via les muqueuses pour être efficace (administration intranasale par exemple). Le même vaccin administré par les voies conventionnelles d’immunisation, c’est-à-dire intramusculaire ou sous cutanée, est inefficace.  Dans ce travail, les chercheurs ont également identifié une voie majeure de fonctionnement du vaccin contre ces tumeurs. Ces résultats auront un impact majeur dans la confection et l’efficacité des vaccins anti-cancer ciblant les tumeurs muqueuses.

© Fotolia

Les vaccins thérapeutiques contre les cancers représentent une nouvelle voie de thérapie prometteuse. Ils ont pour objectif de stimuler certaines cellules du système immunitaire, dont les lymphocytes T-CD8, afin de faire régresser la tumeur.  Ces types de vaccins suscitent beaucoup d’espoir. De nombreux essais sont en cours, mais certains essuient des échecs en phase clinique alors qu’ils sont efficaces sur les modèles animaux.

Pour mieux comprendre pourquoi Eric Tartour et son équipe (Université Paris Descartes, Inserm U970 PARCC, AP-HP) ont testé, chez la souris l’efficacité de deux voies d’administration différentes :, la voie  intra-musculaire d’une part,  et la voie intranasale d’autre part.  Ces tests ont été menés sur un  candidat-vaccin contre les cancers muqueux  oropharyngés. Cette partie du travail a été, mise au point en collaboration avec Ludger Johannes  à l’Institut Curie.

Ils ont prouvé que seule une vaccination par voie muqueuse fait régresser une tumeur localisée dans le poumon ou dans la sphère oto-rhino-laryngologique (ORL). Le même vaccin anti-cancer administré par les voies conventionnelles d’immunisation, c’est-à-dire intramusculaire ou sous cutanée, est inefficace.

« Nos résultats pourraient expliquer l’échec de vaccins anti-tumoraux visant à traiter les tumeurs muqueuses chez l’homme, et conduire à une modification des vaccins anti-cancer ciblant les tumeurs muqueuses », explique Eric Tartour, professeur à l’université Paris Descartes et médecin hospitalier à l’Hôpital Européen Georges Pompidou (AP-HP).

Afin d’expliquer cette différence d’efficacité, les chercheurs ont cherché à identifier quels étaient les mécanismes qui différaient selon le mode d’administration. Ils ont alors montré que la vaccination par voie muqueuse induit l’expression d’une protéine  particulière (l’intégrine muqueuse CD49a)  qui permet aux lymphocytes T-CD8 (dont la production est stimulée par l’administration du vaccin) de bien migrer dans la tumeur. Une fois sur le site tumoral,  ces lymphocytes T-CD8 luttent contre les cellules cancéreuses.

A l’inverse, le blocage de cette molécule réduit la pénétration des lymphocytes T dans la tumeur muqueuse et ainsi leur activité anti-tumorale. L’intégrine CD49a est essentielle dans la migration préférentielle des lymphocytes anti-tumoraux induits par vaccination dans les tumeurs pulmonaires et ORL et donc dans l’efficacité de la vaccination contre ces cancers muqueux.

Pour vérifier la pertinence de ces résultats chez l’homme, les chercheurs ont analysé des échantillons issus de patients atteins de cancer du poumon. Là encore, ils ont mis en évidence l’expression élevée de l’intégrine muqueuse CD49a sur les lymphocytes T-CD8 présents dans les tumeurs du poumon de patients2.

Ces résultats sont encourageants pour une future extrapolation de cette étude à l’homme.

(1) Laboratoires impliqués : Unité de pharmacologie chimique et génétique et d’imagerie (CNRS/Université Paris Descartes/Inserm/Chimie ParisTech) ; Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Université Jean Monnet St Etienne) ; Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC).

(2) Travaux menés par Laurence Zitvogel, Unité immunologie des tumeurs et immunothérapie (Université Paris-Sud/Inserm) ; Institut Gustave Roussy, Villejuif

Cancer du col de l’utérus : première résolution 3D d’une oncoprotéine du virus à papillome humain

Des chercheurs strasbourgeois du laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire de l’École Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (CNRS/Université de Strasbourg) et de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) ont résolu, pour la première fois, la structure tridimensionnelle d’une oncoprotéine majeure, impliquée dans la prolifération cellulaire et à l’origine du développement du papillomavirus humain. Celui-ci, de type 16 (HPV 16), est  le plus dangereux de ces virus, responsable des cancers du col de l’utérus. Ces travaux, publiés le 8 février 2013 dans Science, devraient permettre l’identification et l’amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.

Le cancer du col de l’utérus est l’un des cancers les plus fréquents au monde et le deuxième en termes de mortalité chez la femme. Il est provoqué par les virus à papillome humains (HPV) dits à « haut risque muqueux» (1). Le papillomavirus humain de type 16 (HPV 16) est le plus dangereux. Lorsque le virus HPV infecte une cellule saine, il doit provoquer la multiplication de ces cellules pour se reproduire. Deux de ses protéines, E6 et E7, induisent cette prolifération cellulaire et sont responsables de la prolifération des tumeurs du col de l’utérus, d’où leur nom : « oncoprotéines ».

L’équipe de Gilles Travé, chercheur CNRS au laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg), en étroite collaboration avec les équipes de Jean Cavarelli et de Bruno Kieffer de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) a résolu, pour la première fois, les structures tridimensionnelles des protéines E6 des virus à papillomes humain de type 16 (HPV 16) ainsi que son équivalent bovin de type 1 (BPV1). La structure de E6 de HPV16 avait déjà été résolue en 2012 (2) par ces mêmes chercheurs sous forme libre mais, cette fois, les protéines E6 sont visualisées en train de capturer des protéines cellulaires cibles.

La structure d’une protéine E6 entière, attendue depuis près de trente ans, n’avait jamais été résolue auparavant car celle-ci est très difficile à produire dans un laboratoire.

Pour ce faire deux processus ont été nécessaires : d’une part la mise au point de techniques permettant d’isoler la protéine E6 et d’autre part l’utilisation combinée de techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) (3) et de cristallographie (4). Après avoir traité différents problèmes d’agrégation et de purification, les chercheurs ont réussi à produire la protéine E6. Le défi à ce stade était de conserver son repliement (la capacité à s’auto-organiser de la protéine et donc sa fonction biologique). L’acquisition de données de RMN et de cristallographie ont permis d’établir la structure de la protéine E6 à l’aide d’outils informatiques et d’obtenir ainsi sa « photographie » tridimensionnelle à haute résolution.

La structure tridimensionnelle de la protéine E6 capturant sa cible révèle précisément le mécanisme moléculaire de son activité cancérogène et explique aussi l’étonnante capacité de la protéine à détourner, tel un terroriste viral, un grand nombre de fonctions de la cellule infectée.

Au niveau thérapeutique, cette avancée est d’une grande importance dans la lutte contre le cancer du col de l’utérus, car elle devrait permettre l’identification et l’amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.

cancer du col de l'utérus

E Soleilhac/Inserm

Cellules issues d’un cancer du col de l’uterus (cellules HeLa) traitées pendant 2h avec du paclitaxel, une drogue anti-cancéreuse connue pour bloquer la dépolymérisation des microtubules.

(1)       Souche à haut risque : Les virus HPV se classifient à haut risque et à bas risque suivant leur capacité à induire ou ne pas induire le cancer. Les principales souches à haut risque du virus du papillome humain sont les types 16, 18, 31, 33 et 51.

(2)       Zanier K, Ould M’hamed Ould Sidi A, Rybin V, Boulade-Ladame C, Rybin V, Chapelle A, Atkinson RA, Kieffer B, Travé G. Solution structure analysis of the HPV16 E6 oncoprotein reveals a self-association mechanism required for E6-mediated degradation of p53. Structure 2012, 20(4):604-617.

(3)       Résonance magnétique nucléaire : méthode d’étude des molécules biologiques qui consiste à mesurer les phénomènes de résonance dans le noyau de certains atomes. Elle est utilisée pour connaitre la structure d’une protéine.

(4)       Cristallographie : méthode qui permet de connaître la structure atomique  d’une protéine sous forme de cristal par diffraction de rayons X.

Médecine régénérative : lancement d’un essai clinique pour traiter les fractures non consolidées

50% des fractures ne cicatrisent pas seules et ont besoin d’une reconstruction osseuse chirurgicale, ce qui représente un million de patients en Europe. Le projet REBORNE (Régénération des défauts osseux utilisant de nouvelles approches d’ingénierie biomédicale) financé par la Commission Européenne et coordonné par l’Inserm, vient d’obtenir l’accord de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour débuter un essai clinique en chirurgie orthopédique visant   à réparer les os à partir de cellules souches adultes, combinées à un biomatériau. L’essai clinique se déroulera en France dans le CHU de Créteil et le CHRU de Tours avec la collaboration de l’Etablissement Français du Sang. 

L’originalité du projet REBORNE, commencé il y a 3 ans, réside dans le fait d’utiliser des cellules souches mésenchymateuses (CSM), présentes dans la moelle osseuse, pour intervenir dans la cicatrisation des fractures. Il s’agit d’amplifier en culture, puis d’associer les cellules souches adultes du patient à un biomatériau, et de greffer l’ensemble au niveau de la fracture. Les tests précliniques prometteurs permettent aujourd’hui le lancement de ce nouvel essai clinique.

Après un traumatisme (chute ou accident de la route), le risque de retard ou d’absence de consolidation du tibia, du fémur ou de l’humérus est très élevé et nécessite souvent une greffe osseuse autologue (prélèvement d’os du patient). Cependant, la quantité de greffon  disponible est limitée et des complications au niveau du site de prélèvement sont très souvent observées.

Les partenaires du projet européen REBORNE proposent un traitement alternatif à l’aide de cellules souches mésenchymateuses autologues, associées à un substitut osseux synthétique.

© P. Layrolle, Inserm

A partir d’un prélèvement de moelle osseuse effectué sous anesthésie locale, les cellules souches mésenchymateuses sont isolées et amplifiées en culture pendant 21 jours, avant d’être associées en salle d’opération à des granulés en céramique de phosphate de calcium, puis finalement implantées là où la consolidation des os est retardée. Le biomatériau servant ainsi « d’échafaudage », favorise la prolifération des cellules souches. Celles-ci se différencient ensuite en cellules osseuses et régénèrent le tissu osseux au niveau de la fracture. 

© P. Layrolle, Inserm

Formation d’os (en vert) et de moelle (en rouge) après implantation d’un mélange de cellules souches humaines et de granulés de biomatériau (gris/blanc) dans un site sous cutané chez la souris nude. Cette coupe histologique démontre l’ostéoinduction du mélange cellules/biomatériau avec la formation d’environ 41% de tissu osseux après 4 semaines d’implantation.

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a donné son accord le 03 janvier 2013 pour que l’essai, promu par l’Inserm, débute dès à présent en France avec 7 patients suivis au CHU de Créteil et au CHRU de Tours. D’ici la fin du projet (fin 2014), 30 patients seront recrutés en France, Espagne, Allemagne et Italie dans cette étude multicentrique européenne.

« L’objectif de l’essai est de démontrer que l’utilisation des biomatériaux et des cellules souches est sans danger et au moins équivalente aux traitements standards, sans leurs inconvénients. Cette chirurgie est moins invasive et préserve le stock osseux du patient. Pour ces raisons, elle est préférable à la greffe afin de déclencher la cicatrisation osseuse. »

explique Pierre Layrolle, directeur de recherche Inserm et coordinateur du projet REBORNE.

Pour en savoir plus

REBORNE – Régénération des défauts osseux utilisant de nouvelles approches d’ingénierie biomédicale

Le projet REBORNE a pour objectif de développer de nouveaux biomatériaux qui stimulent la formation de tissu osseux pour corriger les défauts de régénération osseuse en chirurgie orthopédique et maxillo-faciale. Les biomatériaux, combinés à l’utilisation des cellules souches, sont des alternatives intéressantes aux greffes biologiques.

REBORNE a démarré en janvier 2010 et dure 5 ans, avec un budget total d’environ 12 millions d’euros de l’Union Européenne (PC7). Le projet implique 24 partenaires, basés dans 8 pays européens : http://www.reborne.org/presentation.html

Inserm 

Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la recherche et du ministère de la Santé.

Ses chercheurs ont pour vocation l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares, à travers leurs travaux de recherches biologiques, médicales et en santé des populations.

Avec un budget 2011 de 905 M€, l’Inserm soutient quelque 300 laboratoires répartis sur le territoire français. L’ensemble des équipes regroupe près de 13 000 chercheurs, ingénieurs, techniciens, gestionnaires…

L’Inserm est membre de l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé, fondée en avril 2009 avec le CNRS, le CEA, l’Inra, l’Inria, l’IRD, l’Institut Pasteur, la Conférence des Présidents d’Université (CPU) et la Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires. Cette alliance s’inscrit dans la politique de réforme du système de recherche visant à mieux coordonner le rôle des différents acteurs et à renforcer la position de la recherche française dans ce secteur par une programmation concertée.

L’Inserm est le premier porteur de projets européens « Santé » avec 28 projets coordonnés par l’institut dans le cadre PC7.

EFS 

Etablissement public placé sous tutelle du ministère de la Santé, l’Etablissement français du sang a été créé en 2000. Dans le cadre du don de sang éthique, il a pour mission première d’assurer l’autosuffisance en produits sanguins sur tout le territoire. Au-delà de ce cœur de métier, l’EFS développe des activités thérapeutiques et des activités de recherche ayant pour objectif le progrès scientifique et médical au service des patients. L’EFS compte près de 10 000 collaborateurs.

L’EFS est, un acteur majeur de l’ingénierie cellulaire en France, mettant à disposition des CHU plus de la moitié des plateformes de thérapie cellulaires en France. Environ 60% des prélèvements de cellules souches sont préparés, conservés et distribués dans 18 sites de l’EFS (répartis dans 12 des 14 établissements de métropoles).

Grâce à ses plateformes l’EFS assure déjà majoritairement la mise en place des productions pour les essais de phase 1 et 2 au niveau national, les équipes de recherche liées à ces plates-formes faisant le lien indispensable entre recherche et production pour l’usage clinique.

L’EFS, ayant vocation à acquérir le statut d’Etablissement pharmaceutique MTI, structure un réseau de plateformes innovantes dédiées aux phases I & II. Ces plateformes expertes sont reconnues et cofinancées dans le cadre de projets nationaux (plateforme ECELLFRANCE de médecine régénérative, STEMRED pour la production de globules rouges de culture à partir de cellules pluripotentes induites) et européens (programme Cascade, Reborne et ADIPOA).

Le maillage territorial, associé au savoir-faire de l’EFS, en font un acteur et un moteur incontournable de la thérapie cellulaire et de la médecine régénérative.

La protéine à l’origine de la maladie de Huntington impliquée dans les tumeurs mammaires

Connue pour être responsable de la maladie de Huntington, une maladie neurodégénérative, la protéine huntingtine mutée est également impliquée dans la progression et l’agressivité des tumeurs mammaires. C’est le résultat des études menées par l’équipe de Sandrine Humbert[1], directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie, et publiées le 9 janvier 2013 dans le journal EMBO Molecular Medicine. Au niveau cellulaire, la protéine huntingtine mutée empêche le bon fonctionnement du récepteur de type HER2[2] dont la surexpression conduit à une multiplication des cellules tumorales et à une survenue plus fréquente des métastases.

L’équipe de Sandrine Humbert montre pour la première fois que la protéine huntingtine est exprimée dans le tissu mammaire sain ainsi que dans les tumeurs mammaires. « De plus nous révélons que l’expression de la huntingtine mutante dans les tumeurs mammaires rend la tumeur plus agressive, en particulier parce que celle-ci développe davantage de métastases » explique Sandrine Humbert. Cette particularité tire son origine du lien existant entre la protéine huntingtine et le récepteur HER2. Placées à la surface de la cellule, les protéines HER2 agissent comme des « interrupteurs » et maintiennent l’équilibre entre multiplication, division et réparation cellulaires. À l’inverse, dans certaines cellules tumorales, ces « interrupteurs » sont en nombre trop important avec pour conséquence une multiplication anarchique des cellules, ce qui joue un rôle capital sur le pronostic et le traitement de la maladie.

« Notre travail établit que la protéine huntingtine mutante interfère avec le bon fonctionnement du récepteur HER2, provoquant ainsi son accumulation au niveau de la membrane. Cette accumulation active des voies de signalisation induisant des métastases », précise Sandrine Humbert.

Pour arriver à cette conclusion, l’équipe de chercheurs, en collaboration avec des médecins de l’Institut Curie et de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, a travaillé à la fois sur des modèles de souris combinant l’affection neurodégénérative et un cancer du sein, et sur des cellules. L’approche cellulaire a permis de montrer l’effet de la huntingtine sur la sévérité du cancer en induisant une suractivation de la voie de signalisation HER2. La protéine huntingtine mutante perturbe la fonction d’une autre protéine, la dynamine, ce qui conduit à une accumulation du récepteur HER2 à la surface de la cellule.

Une protéine aux localisations multiples

La huntingtine est la protéine mutée responsable de la maladie de Huntington. Affection neurologique rare, cette maladie touche 1 personne sur 10 000 et se manifeste à l’âge adulte. Les symptômes les plus caractéristiques sont des troubles mentaux (anxiété, irritabilité, dépression), une détérioration intellectuelle qui progresse jusqu’à la démence, auxquels sont associés des mouvements anormaux involontaires et saccadés des membres, de la tête et du cou.

   

Dans cette cellule cancéreuse mammaire, on peut observer le récepteur Her2 (vert) et la dynamine localisée sous la membrane (rouge). Lorsque la huntingtine mutante (à droite) est exprimée, la dynamine présente une localisation plus diffuse, partiellement nucléaire (bleu) et la quantité d’Her2 à la membrane est augmentée. A gauche, cellule cancéreuse où la protéine huntingtine n’est pas mutée.

Barre d’échelle : 10 mM. © C. Moreira Sousa/Institut Curie

L’anomalie génétique qui provoque la maladie de Huntington est une augmentation anormale de la répétition de trois acides nucléiques (C, A et G – appelé triplet CAG) au sein du gène codant pour la protéine huntingtine. Normalement, ce triplet CAG se répète entre 17 et 35 fois contre 40 fois au moins dans le cas de la maladie de Huntington. Plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt.

Cependant, l’expression de la huntingtine n’est pas limitée aux cellules nerveuses différenciées. Elle est également exprimée à des niveaux élevés dans d’autres types cellulaires, comme dans les cellules épithéliales d’origine non-neuronale. Des équipes de recherche commencent ainsi à s’intéresser aux manifestations périphériques de la maladie de Huntington. Chef d’équipe dans une fondation de soins et recherche en cancérologie, Sandrine Humbert s’est naturellement dirigée vers l’étude du rôle de la huntingtine dans le tissu mammaire. C’est ainsi que son équipe montre que plus les répétitions sont nombreuses dans la protéine huntingtine, plus le cancer apparaît précocement. « Examiner la fonction de cette protéine dans d’autres types cellulaires que les neurones permet d’approfondir nos connaissances sur la biologie de la cellule et par extension sur les mécanismes de dérégulation à l’origine du cancer et des maladies neurodégénératives» précise -t-elle.

Vers un meilleur suivi des patientes atteintes de la maladie de Huntington

« Grâce aux nouvelles données acquises, nous allons examiner de manière plus précise les tumeurs de patientes atteintes de la maladie de Huntington. Nous pourrons ainsi déterminer si effectivement ces dernières doivent bénéficier d’un suivi particulier. Nous avons démontré que la taille de l’expansion du triplet CAG dans le gène codant la protéine huntingtine, à l’origine de son caractère mutant, était corrélée à une apparition plus précoce du cancer. Pour autant nous ne pouvons conclure à une plus forte incidence de la survenue de cancers du sein chez les femmes atteintes de la maladie de Huntington. Des études cliniques récentes suggèrent même le contraire. Ainsi, l’incidence du cancer du sein pourrait être plus faible chez les patientes atteintes de la maladie de Huntington. Par contre, lorsqu’un cancer du sein se déclare, il pourrait être, dans certains cas spécifiques, plus agressif » explique Sandrine Humbert. En parallèle, les chercheurs souhaitent étudier le rôle de la protéine huntingtine normale dans le cancer du sein.


[1]Sandrine Humbert est chef de l’équipe « Huntingtine, neurogenèse et cancer » dans l’unité Signalisation, neurobiologie et cancer Institut Curie/CNRS/Inserm

[2]Récepteur humain au facteur de transcription EGF (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2)

Améliorer l’efficacité de la chimiothérapie en agissant sur le système immunitaire

Un article publié cette semaine dans la revue Nature Medicine par une équipe de l’Inserm dirigée par François Ghiringhelli (Unité Inserm 866 « Lipides, nutrition et cancer ») à Dijon souligne que deux médicaments de chimiothérapie couramment utilisés pour le traitement des cancers digestifs et mammaires peuvent favoriser le développement des tumeurs chez la souris en modulant la réponse immunitaire antitumorale. Ces résultats dévoilent comment le système immunitaire peut ainsi limiter l’efficacité de certaines chimiothérapies anticancéreuses. Pour les chercheurs il s’agit maintenant de bloquer les molécules responsables de l’activation délétère du système immunitaire pour augmenter l’efficacité des chimiothérapies.Un essai clinique testant cette hypothèse devrait démarrer très prochainement.

La chimiothérapie est l’un des traitements les plus utilisés pour éliminer les cellules cancéreuses. Ces médicaments tuent, en fait, toutes les cellules qui se trouvent en cours de multiplication ou bloquent leur prolifération (c’est le cas par exemple des cellules responsables de la pousse des cheveux ce qui explique leur perte chez les patients traités).Outre leurs effets toxiques directs, les agents chimio thérapeutiques semblent aussi agir sur le système immunitaire et permettraient à l’organisme de déclencher dans un second temps une réponse immunitaire anti tumorale directe.

© fotolia

Toutefois, ce dernier effet reste actuellement très débattu, car  certaines études suggèrent à l’inverse que la chimiothérapie supprime toutes les défenses immunitaires.

Alors ?

L’équipe Inserm du Professeur François Ghiringhelli (Unité Inserm 866 « Lipides nutrition et cancer ») travaillant au centre de lutte Contre le Cancer Georges François Leclerc à Dijon a constaté que deux agents chimiothérapeutiques le 5-fluorouracile et la gemcitabine utilisés dans le traitement des cancers du côlon du sein et du pancréas activent un complexe protéique, appelé « inflammasome NLRP3 » au sein de certaines cellules du système immunitaire.

Dans le détail, cette activation conduit à la libération par ces cellules de la cytokine proinflammatoire, l’interleukine IL-1beta. Cette cytokine « pervertit » la réponse immunitaire liée aux lymphocytes T et induit la production d’une autre cytokine (la cytokine IL-17) qui a des propriétés protumorales en favorisant l’angiogénèse tumorale, c’est-à-dire l’irrigation vasculaire des tumeurs.

 « Nos résultats ont permis d’identifier que l’activation de l’inflammasome limite l’efficacité anti-tumorale de la chimiothérapie. Tout l’enjeu était ensuite de voir si nous pouvions empêcher l’activation de l’inflammasome  »explique François Ghiringhelli.


Les chercheurs ont alors testé deux stratégies différentes :

La première d’entre-elles a consisté à tester ces deux médicaments chez des souris déficientes pour l’inflammasome NLRP3 ou pour la cytokine IL-17. Dans ce cas-là, les chercheurs ont montré que l’activité antitumorale était non seulement bien présente mais augmentée reflétant que ces deux élements (NLRP3 et IL-17) étaient des freins à l’action de la chimiothérapie.

La seconde stratégie a consisté à  traiter des souris par un inhibiteur de l’IL-1beta. Là encore, cela a permis  d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie.

Ces résultats suggèrent que cibler la voie de l’inflammasome et de l’IL-1beta en conjonction avec l’utilisation de ces deux agents de chimiothérapie peut améliorer leur efficacité. Les cellules tumorales sont éliminées et les réponses immunitaires délétères supprimés en parallèle.

Un essai thérapeutique associant 5-fluorouracil et inhibiteur d’IL-1 beta est actuellement en préparation et devrait voir le jour prochainement au centre lutte Contre le Cancer Georges François Leclerc à Dijon.

Our results have made it possible to ascertain that the activation of inflammasome limits the effectiveness of chemotherapy. The challenge was then to see whether we could prevent the activation of inflammasome” explains François Ghiringhelli. The researchers then tested two different strategies:

The first was to test the two drugs on inflammasome NLRP3- or cytokine IL-17-deficient mice.  In these cases, the researchers showed that antitumor activity was not only present, but it actually increased, demonstrating that these two elements (NLRP3 and IL-17) slow down the chemotherapy action.

The second strategy was to treat the mice using an IL-1beta inhibitor. Here again, the effectiveness of chemotherapy was again increased.

These results suggest that targeting the inflammasome and IL-1beta channels, combined with the use of these two chemotherapy agents, can improve the effectiveness of the latter. These tumour cells are eliminated and, in parallel, the damaging immune responses are deleted.

A therapeutic trial combining 5-fluorouracil and IL-1 beta is currently being prepared and should begin soon at the Georges François Leclerc Cancer Research in Dijon.

Prédire l’âge de la ménopause chez les femmes ayant eu un cancer pédiatrique

Des chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP, de l’Institut Gustave Roussy et de l’Université Paris-Sud ont étudié l’âge de la ménopause d’une cohorte de 706 femmes ayant eu un cancer dans l’enfance. Les données révèlent que ces femmes, en particulier celles qui ont subi une ovariectomie unilatérale ou été traitées par des agents alkylants et reçu une dose d’irradiation au niveau des ovaires, ont une avance de 4 à 7 ans de l’âge moyen de la ménopause. Cette étude apporte des données importantes sur la fenêtre de fertilité des femmes ayant eu un cancer dans l’enfance, des informations sur les facteurs de risque associés mais ne confirme pas le risque élevé de ménopause précoce (avant 40 ans) rapporté par les études américaines.

Les résultats sont publiés dans la revue Human Reproduction datée du 15 novembre.

Les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance sont connues pour être à risque d’avoir une ménopause précoce. Cependant, les données sur les facteurs de risque associés sont limitées. Des chercheurs de l’unité 1018 « Centre d’Epidémiologie et de santé publique (CESP) » (Inserm/Université Paris-Sud/Institut Gustave Roussy) et de l’AP-HP, ont analysé les données d’une cohorte française, Euro2k, de 1522 survivants d’un cancer pédiatrique diagnostiqué avant l’âge de 18 ans entre 1945 et 1986 afin d’étudier initialement leur mortalité. Chez les femmes de cette cohorte ayant été traitées par radiothérapie, les doses de radiations reçues au niveau des ovaires ont été estimées. Dans cette cohorte, 706 femmes ont fourni un questionnaire détaillé sur leur état de santé. Parmi elles, 32% ont déjà atteint l’âge de 40 ans, 7% ont plus de 50 ans. L’équipe de recherche a  étudié l’âge de la ménopause des femmes et les facteurs de risques potentiellement associés. Les auteurs de l’étude se sont appuyés sur des auto-questionnaires adressés aux femmes pour obtenir des informations sur la ménopause, sans mesure des taux de l’hormone FSH.

L’analyse des données montre que 97 femmes (13,7%) ont été ménopausées à un âge médian de 44 ans, soit 7 ans plus tôt que dans la population générale. Pour un tiers d’entre elles (36%), la ménopause était secondaire à une chirurgie.

Les chercheurs se sont penchés sur les facteurs de risque de ménopause chez ces femmes qui ont subi des traitements variés pendant l’enfance pour soigner leur cancer. Il apparait que le statut pubertaire au moment de la prise du traitement est associé au risque de ménopause (ménopause non-chirurgicale). A un âge donné, le risque maximal d’être ménopausée est observé chez les femmes ayant été traitées après le début de la puberté par des agents alkylants (seuls ou associés à une dose même minime d’irradiation au niveau des ovaires comme 0.01 Gray). La ménopause survient 4 ans plus tôt en moyenne chez les femmes ayant été exposées à ces agents. Le fait d’avoir subi une ovariectomie unilatérale est également associé à une avance de 7 ans de l’âge de la ménopause (ménopause chirurgicale principalement).

Les résultats montrent une avance de l’âge de la ménopause chez les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance mais ne confirment pas le risque élevé d’une ménopause précoce (c’est-à-dire avant 40 ans) ayant été rapporté par les études américaines, probablement dû à la différence entre les populations étudiées (pas de leucémies et peu de lymphomes dans la population de la cohorte Euro2k).

« Dans cette cohorte, parmi lesquelles peu de femmes ont reçu une chimiothérapie à fortes doses pour transplantation médullaire, seulement 2.1% d’entre elles (soit le double de l’incidence dans la population générale) ont développé une ménopause précoce avant 40 ans. » explique Cécile Teinturier, premier auteur de l’étude. Les principaux facteurs de risque associés à ces cas de ménopause précoce sont : l’âge plus élevé des femmes lors du traitement du cancer, la dose d’agents alkylants, tels que le Cyclophosphamide ou le Melphalan, reçue dans le cadre d’une transplantation médullaire et la dose d’irradiation aux ovaires.

« Cette étude apporte des informations sur les facteurs de risque de réduction de la fenêtre de fertilité des femmes ayant eu un cancer pédiatrique. Ces nouvelles données devraient permettre d’informer les patientes à risque de ménopause précoce pour leur conseiller de ne pas retarder leur 1ère grossesse après 30 ans et de rassurer les femmes pour lesquelles le risque est faible »

conclut Cécile Teinturier.

La cohorte Euro2K va être étendue à tous les sujets traités pour un cancer solide avant l’âge de 18 ans et avant l’année 2000 en France, ce qui permettra d’étudier l’impact des chimiothérapies à fortes doses sur l’incidence de ménopause précoce.

Du nouveau sur la fonction d’une molécule prometteuse comme cible des traitements anti-cancéreux

L’un des défis actuel des traitements contre le cancer est de les adapter au mieux aux  patients : on parle aujourd’hui de traitements personnalisés (qui prennent en compte les profils génétiques, métaboliques). Face à ce besoin croissant de personnalisation, la recherche fondamentale est plus que jamais nécessaire au développement de futurs traitements pertinents. Des chercheurs de l’Inserm et du CNRS au sein de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) et de l’Institut de recherche de l’école de biotechnologie de Strasbourg (Irebs) à Strasbourg se sont intéressés à la PARG, considérée actuellement comme une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des cancers, et ont mis en évidence le rôle de cette molécule dans le contrôle de l’expression des gènes.

Ces résultats sont publiés en ligne le 25 octobre 2012 dans la revue Molecular Cell.

Au cours de leur vie les cellules subissent de nombreux stress. Certains ont pour conséquence d’endommager L’ADN. Les cellules possèdent heureusement plusieurs mécanismes permettant de réparer ces lésions. La cassure des deux brins de l’ADN est l’une des atteintes les plus graves qu’un chromosome puisse subir. La cellule doit absolument réparer cette cassure pour continuer à se diviser. Soit la réparation s’effectue de manière optimale et la cellule reprend son cycle normal de division, soit la lésion n’est pas réparée correctement et va provoquer la mort de la cellule, ou l’apparition d’anomalie pouvant entraîner des cancers.

 

©Inserm

L’un des mécanismes de réparation mis en œuvre est la poly(ADP-ribosyl)ation. Dans ce mécanismes, certaines molécules (les PARP) détectent les cassures de l’ADN et provoquent la synthèse de poly(ADP-riboses) qui se lient aux protéines, initialisant ainsi le système de réparation des lésions. Ce système est donc à la fois salvateur si la réparation se fait correctement mais également néfaste en cas de mauvaise réparation.

Dans le cas d’un cancer, pour être sûr de provoquer la mort de ces cellules, des inhibiteurs de PARP sont actuellement en phase de test clinique comme adjuvants thérapeutiques afin de mieux sensibiliser les cellules cancéreuses à certaines chimiothérapies.

Du côté de la recherche fondamentale, les chercheurs savaient que le mécanisme de la poly(ADP-ribosyl)ation est réversible et finement régulé par la Poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG). PARP et PARG semblent donc constituer un tandem de molécules dédiées au maintien de l’intégrité du génome. Le ciblage de PARG s’avère potentialiser l’action d’agents génotoxiques, faisant de cette molécule une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de certains cancers, au même titre que PARP.

PARG est toutefois une molécule encore peu étudiée mais vu ses liens étroits avec PARP, les chercheurs se sont intéressés de très près à ses fonctions.

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont démontré que PARG, outre son rôle dans la réparation du génome, était impliquée dans la modulation de l’activité transcriptionnelle de la cellule.

Vu l’engouement actuel porté aux inhibiteurs de PARP et de PARG dans le traitement du cancer, il est indispensable de connaître précisément non seulement les fonctions et modes d’action de ces cibles thérapeutiques prometteuses, mais également les conséquences de leur invalidation. Cette étude est la première à mettre en évidence le mécanisme d’action de PARG dans la régulation de l’expression des gènes.

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