Transformation des cellules mammaires tumorales dans le cancer du sein. Crédits : Xavier Coumoul / Inserm/Université de Paris

Plus du tiers des femmes traitées pour un cancer du sein déclarent subir une fatigue sévère plusieurs années après le diagnostic. En explorant les données issues de la cohorte CANTO promue par Unicancer, des médecins-chercheurs de Gustave Roussy et de l’Inserm ont développé un algorithme prédictif de fatigue sévère qui calcule le score de risque lors du diagnostic de ce cancer. Il s’agit d’un outil de prévention personnalisée essentiel pour orienter précocement vers des stratégies de prise en charge ciblées. Les résultats de leur étude ont été publiés dans la revue Journal of Clinical Oncology (JCO).

La fatigue est l’une des principales séquelles liées au cancer du sein. Elle est dite « sévère » lorsqu’elle a un impact majeur dans les activités de la vie quotidienne et contribue à une dégradation importante de la qualité de vie. 35,6 %, 34 %, et 31,5 % des femmes en éprouvent les symptômes respectivement un an, deux ans et jusqu’à quatre ans après le diagnostic. Pour autant, il n’existait à ce jour aucun outil disponible pour aider les cliniciens à la repérer précocement et ainsi mieux prendre en charge ce symptôme invalidant au quotidien. 

Une équipe composée de médecins-chercheurs de Gustave Roussy et de l’Inserm, vient de mettre au point un algorithme prédictif du risque d’apparition de fatigue sévère dès le diagnostic d’un cancer du sein et jusqu’à 2 ans et 4 ans après, hors rechute.

Conduite par le Dr Antonio Di Meglio et la Dr Inès Vaz-Luis, oncologues dans le département d’oncologie médicale de Gustave Roussy et chercheurs dans le laboratoire Inserm U981, l’étude vient d’être publiée dans le JCO.

Six facteurs de risques majeurs identifiés

Pour développer ce modèle prédictif, l’équipe a travaillé à partir des données de l’étude CANTO, une vaste cohorte de femmes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade 1 à 3), enrôlées dès le diagnostic de la maladie et jusqu’à une période de 4 ans après. L’utilisation de plusieurs échelles et questionnaires (Qualité de vie de l’EORTC), évaluant le besoin de repos par exemple, ont permis aux chercheurs d’établir un score de fatigue global. L’outil a également englobé les différentes composantes de la fatigue qu’elle soit physique, émotionnelle et cognitive.

Sur cette base, les chercheurs ont mis en lumière six principaux facteurs de risques cliniques et comportementaux déterminants d’une fatigue sévère : le jeune âge, en lien avec le statut de la pré-ménopause, un indice de masse corporel (IMC) élevé, le tabagisme, l’anxiété, l’insomnie, et la douleur ressentie avant le début des traitements, ainsi que la fatigue préexistante au moment du diagnostic de cancer du sein. Antonio Di Meglio et Inès Vaz-Luis rapportent également le rôle que joue l’hormonothérapie, surtout sur l’augmentation du risque de fatigue sévère 4 ans après le diagnostic. Plusieurs variables d’intérêt ont été prises en compte pour être intégrées à l’outil, dont l’état clinique de chaque femme au moment du diagnostic, les éventuelles maladies (chroniques) associées, ainsi que le statut marital et le niveau socio-éducatif.

« Cet algorithme prédictif est un précieux outil à destination des cliniciens. Il doit leur permettre d’étudier plus précisément les facteurs de risque liés à ce symptôme invalidant, dont les facteurs comportementaux modifiables et les symptômes concomitants, au moment du diagnostic d’un cancer du sein » explique le Dr Di Meglio.

Les stratégies de prise en charge pourront ainsi être adaptées au cas par cas.

Selon leur score et profil personnalisé, les patientes se verront proposer un soutien psychologique, des séances d’activité physique adaptées, de méditation pleine conscience, un accompagnement pour un sevrage tabagique ou encore des conseils nutritionnels.

L’objectif est d’anticiper et personnaliser les parcours de soins dans une approche holistique du cancer.

Visualisation en microscopie de lymphocytes (en vert) en train de se faufiler à travers un vaisseau HEV de tumeur (en rouge) au cours du traitement par immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4. La flèche blanche indique un lymphocyte qui quitte la circulation sanguine et entre dans la tumeur (en noir). © Elisabeth BELLARD et Jean-Philippe GIRARD – IPBS (CNRS/UT3 Paul Sabatier)

L’immunothérapie, une stratégie thérapeutique visant à augmenter l’activité du système immunitaire pour reconnaître et détruire les cellules cancéreuses, a révolutionné le traitement du cancer ces dix dernières années. Mieux comprendre comment fonctionne cette approche thérapeutique, et en particulier comment les lymphocytes tueurs accèdent aux tumeurs lors de l’immunothérapie, pourrait permettre d’améliorer l’efficacité des traitements. L’équipe de Jean-Philippe Girard, directeur de recherche Inserm à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier), en collaboration avec Gustave Roussy, vient de découvrir le rôle essentiel dans ce processus de vaisseaux sanguins particuliers, appelés vaisseaux HEV associés aux tumeurs. Les scientifiques sont parvenus à filmer pour la première fois les lymphocytes se faufilant à travers la paroi des vaisseaux HEV pour entrer dans les tumeurs. De plus, les chercheurs et chercheuses ont montré dans des modèles animaux qu’augmenter la proportion de vaisseaux HEV dans une tumeur, améliore l’efficacité de l’immunothérapie et conduit à l’élimination des tumeurs. Dans un dernier temps, ils ont constaté que la probabilité de guérison de patients atteints de mélanome métastatique (cancer de la peau) et traités par immunothérapie est augmentée lorsqu’un grand nombre de vaisseaux HEV sont présents dans les tumeurs. Les résultats de cette étude sont publiés dans le journal Cancer Cell du 3 février 2022[1].

L’immunothérapie avec les anticorps thérapeutiques représente une véritable révolution pour le traitement du cancer. Elle permet notamment de guérir certains patients atteints de mélanome métastatique (cancer de la peau), qui autrefois étaient condamnés. Malheureusement, l’immunothérapie ne fonctionne pas pour tous les patients ni pour tous les cancers. Une meilleure compréhension du mode d’action du traitement pourrait permettre de l’améliorer et de le rendre efficace chez un plus grand nombre de malades.

Les « lymphocytes tueurs », des globules blancs présents dans le sang, sont capables d’éliminer les cellules cancéreuses. Il est essentiel qu’un grand nombre de ces cellules tueuses puisse accéder aux tumeurs, afin de défendre l’organisme contre le cancer. L’équipe toulousaine lève le voile sur les mécanismes qui permettent aux lymphocytes tueurs de pénétrer dans les tumeurs pour les détruire, de façon spontanée ou suite au traitement par immunothérapie avec les anticorps anti-PD-1 plus anti-CTLA-4.

Les scientifiques ont découvert que les vaisseaux HEV – pour High Endothelial Veinule – des vaisseaux sanguins très particuliers, constituent la porte d’entrée majeure des lymphocytes dans les tumeurs. En utilisant des techniques sophistiquées de microscopie, les chercheurs ont pu filmer le passage des lymphocytes du sang vers la tumeur dans des modèles animaux. Pour la première fois, ils ont ainsi pu visualiser en direct et en temps réel les lymphocytes en train de se faufiler à travers la paroi des vaisseaux HEV afin d’accéder aux cellules cancéreuses présentes dans la tumeur. « Nous pensions que les vaisseaux HEV jouaient un rôle important pour l’entrée des lymphocytes dans la tumeur, mais nous avons été surpris de constater qu’ils en constituaient la porte d’entrée quasi exclusive », souligne Jean-Philippe Girard, directeur de recherche Inserm, dernier auteur de l’étude.

Les chercheurs ont ensuite observé dans leurs modèles que la présence d’un grand nombre de lymphocytes tueurs dans les tumeurs est associée à la présence d’un grand nombre de vaisseaux HEV. De plus, ils ont apporté la preuve de concept qu’augmenter la proportion des vaisseaux HEV dans une tumeur améliore l’efficacité de l’immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 et conduit à l’élimination des tumeurs.

Enfin, en collaboration avec l’équipe de Caroline Robert à Gustave Roussy[2], les scientifiques se sont intéressés à des patients atteints de mélanome métastatique. Ils ont découvert que la présence d’un grand nombre de vaisseaux HEV dans les tumeurs est associée à une meilleure réponse à l’immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4.

Marquage des vaisseaux HEV (en marron) sur une coupe de tumeur d’un patient atteint de mélanome métastatique et traité par immunothérapie. © Jean-Philippe GIRARD – IPBS (CNRS/UT3 Paul Sabatier)

La prochaine étape pour les chercheurs sera de développer des traitements visant à augmenter la proportion de vaisseaux HEV dans les tumeurs, afin d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie, en permettant un recrutement massif de lymphocytes tueurs pour éradiquer les cellules cancéreuses.

[1] Cette étude a été financée par la Fondation ARC, la FRM, l’INCa, l’ANR et le Labex TOUCAN

[2] Et également responsable d’équipe au sein de l’unité Inserm U981

Dans une étude publiée le 10 décembre 2021 dans The Lancet Oncology, des enseignants-chercheurs d’Université de Paris et Sorbonne Université et chercheurs de l’Inserm, au Centre de Recherche des Cordeliers dirigé par la professeure  J. Zucman-Rossi, et leurs collaborateurs du réseau GENTHEP, ont identifié deux nouveaux gènes, WNT3A-WNT9A, dont certaines variations génétiques sont associées au risque de développer un carcinome hépatocellulaire chez les patients avec une consommation excessive et chronique d’alcool. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes d’interaction entre l’exposition à l’alcool au cours de la vie et la diversité génétique des individus conduisant au développement d’un cancer du foie.

Cancer du foie le plus fréquent, le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la troisième cause de décès par cancer dans le monde. En France et dans de nombreux pays occidentaux, la consommation excessive d’alcool, plus de 4 verres par jour, est à l’origine de cette maladie.

Bien que le risque de développer un cancer du foie augmente parallèlement à la sévérité des lésions hépatiques induites par l’alcool, un cancer du foie ne se développera que chez une partie des grands buveurs chroniques. Ce constat suggère que des facteurs génétiques sont impliqués dans l’évolution des lésions hépatiques vers un CHC. Comprendre pourquoi certains malades développent un CHC et d’autres non est la question à laquelle l’équipe de la Professeure Jessica Zucman-Rossi au Centre de Recherche des Cordeliers, ainsi que ses collaborateurs du réseau Génétique des tumeurs hépatiques (GENTHEP) en France et en Belgique, se sont intéressé.

Leur étude est la première étude d’association pangénomique (GWAS). Elle a ainsi permis de comparer le génome de milliers d’individus ayant en commun un phénotype ou une maladie, ici des patients avec une consommation excessive et chronique d’alcool. Les chercheurs ont alors pu étudier et analyser les données de ces patients ayant développé un CHC et les comparer à celles des patients n’ayant pas développé la pathologie.

Menée chez plus de 4000 patients recrutés dans plusieurs centres hospitaliers universitaires en France et en Belgique, tous spécialisés dans le dépistage et le traitement du cancer du foie, cette étude a permis aux chercheurs d’identifier deux nouveaux gènes WNT3A-WNT9A associés au risque de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients avec une consommation excessive d’alcool.

Les gènes WNT3A-WNT9A sont présents chez tout le monde mais peuvent présenter des variations génétiques mineures entre les individus. Ces dernières sont associées à un risque différent de développer un CHC.

Ainsi, sur une population de patients consommateurs chroniques et excessifs d’alcool, l’étude en question montre que les 32% d’individus qui présentaient une variation protectrice des gènes WNT3A-WNT9A ont un risque moindre de développer un CHC lié à une consommation chronique d’alcool. À l’opposé, les 68% de patients qui ne sont pas porteurs de la variation protectrice ont un risque majoré.

Les chercheurs ont également confirmé que des variations génétiques au niveau d’autres gènes (PNPLA3, TM6SF2 et HSD17B13) modulaient le risque de CHC lié à l’alcool.

Ainsi, la présence simultanée de variations génétiques délétères au niveau des gènes WNT3A-WNT9A, PNPLA3, TM6SF2 et HSD17B13 augmente le risque de CHC lié à l’alcool.

Enfin, les résultats de cette étude montrent que les patients consommateurs excessifs d’alcool qui développent un CHC ne présentent pas les mêmes caractéristiques moléculaires au niveau des tumeurs selon qu’ils portent les variations protectrices ou délétères des gènes WNT3A-WNT9A. En effet, ces variations génétiques finalement assez communes, modifient les mécanismes de carcinogénèse, bien connue dans le cas des tumeurs du foie. Cette étude montre que cette influence s’exerce très précocement et qu’elle module non seulement le risque de transformation des lésions hépatiques en cancer mais aussi la réaction du système immunitaire, dans le sens d’un effet protecteur contre le développement d’un CHC.

Avec cette étude, les chercheurs améliorent leur compréhension des mécanismes liés au développement d’un CHC induit par l’alcool et ouvrent la possibilité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre le cancer du foie. Ces résultats serviront de base pour la mise au point d’autres études évaluant extensivement le risque de développer un CHC lié à l’alcool. Dans tous les cas, il est important de rappeler que limiter sa consommation d’alcool a un impact très important et permet la prévention efficace du développement de cancer du foie.

Les patients qui répondent le mieux à la bithérapie dans cette étude présentent une « signature Mitoscore », associée à une forte activité des mitochondries. © Adobe Stock

La prise en charge et le traitement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) se sont beaucoup améliorés ces dernières années, mais la survie globale demeure encore faible. En effet, la résistance aux différents traitements représente toujours un défi clinique majeur. A partir de modèles animaux mais également en travaillant avec des patients, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier au Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse ont identifié un nouveau biomarqueur prédictif de la réponse à une bithérapie (combinaison d’une chimiothérapie et d’une thérapie ciblée) utilisée dans le traitement des LAM, ainsi que des mécanismes de résistance permettant d’expliquer les rechutes. Les résultats de ces travaux sont publiés dans Nature Cancer.

Les leucémies regroupent plusieurs types de cancer du sang et touchent près de 10 000 personnes chaque année en France. Parmi-elles, les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), qui affectent les cellules hématopoïétiques[1] de la moelle osseuse.

La chimiothérapie intensive a longtemps été le traitement de choix pour les patients atteints. Si la plupart d’entre eux y répond favorablement et entre en rémission, la survie globale à plus long terme reste faible. En effet, certaines cellules cancéreuses résistantes persistent dans l’organisme suite à la chimiothérapie, entrainant des rechutes. 

Depuis quelques années, le développement de thérapies ciblées a permis d’améliorer la prise en charge et la réponse des patients, allongeant un peu la survie, notamment chez les personnes âgées non éligibles à la chimiothérapie. Toutefois, même avec ces thérapies, les rechutes constituent toujours une problématique importante. Comprendre les mécanismes qui sous-tendent les résistances aux traitements des leucémies et trouver un moyen de les lever sont au cœur des travaux du chercheur Inserm Jean-Emmanuel Sarry et de son équipe au Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (Inserm/CNRS/Université de Toulouse III -Paul Sabatier).

Alors que la plupart des scientifiques qui travaillent sur le sujet s’intéressent plutôt aux mécanismes génétiques associées aux résistances, l’équipe étudie les mécanismes non génétiques pour comprendre pourquoi certains patients sont plus susceptibles de faire des rechutes.

Identification d’une « signature Mitoscore »

Dans leur nouvelle étude, les chercheurs se sont intéressés à une bithérapie (chimiothérapie conventionnelle combiné à une nouvelle thérapie ciblée) récemment approuvée et de plus en plus utilisée dans le traitement des LAM.

A partir des transcriptomes de patients (c’est-à-dire l’ensemble des ARN messagers issus de l’expression du génome), ils montrent que les personnes qui répondent le mieux à la bithérapie et qui ont un allongement de leur survie présentent un biomarqueur particulier – une « signature Mitoscore » – associée à une forte activité mitochondriale[2]. « Autrement dit, cette signature Mitoscore élevée, qui traduit une activité mitochondriale importante, serait prédictive d’une meilleure réponse à ces traitements », précise Jean-Emmanuel Sarry.

Enfin, grâce au séquençage à l’échelle de la cellule unique[3] de la maladie résiduelle[4] après cette bithérapie, les chercheurs ont constaté un remodelage particulier de la fonction mitochondriale permettant aux cellules cancéreuses de s’adapter aux thérapies et induire la rechute du patient. Chez la souris, l’équipe montre aussi qu’un traitement fondé sur une molécule qui inhibe l’action des mitochondries permet de bloquer ce remodelage de la fonction mitochondriale, de prévenir les rechutes et d’allonger la survie des animaux.

« L’objectif est maintenant de tester cette signature Mitoscore sur de très grosses cohortes afin de valider l’utilité de ce biomarqueur. A terme, l’idée serait de pouvoir l’utiliser pour améliorer le suivi des patients et pour proposer les thérapies de manière plus personnalisée, en donnant la bithérapie, en association ou non avec l’inhibiteur des mitochondries, aux personnes susceptibles d’en tirer un bénéfice.  Ces travaux pourraient donc avoir un réel impact clinique dans les prochaines années », explique Jean-Emmanuel Sarry.

[1] Les cellules souches hématopoïétiques sont fabriquées par la moelle osseuse et sont à l’origine des différentes cellules du sang : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Source INCa

[2] Les mitochondries sont les organelles intracellulaires dont le rôle est de fournir aux cellules l’énergie dont elles ont besoin. Elles ont donc un rôle central dans le métabolisme énergétique cellulaire.

[3] Le séquençage de la cellule unique est un ensemble de techniques de biologie moléculaire pour analyser l’information génétique à l’échelle d’une seule cellule, avec des technologies du séquençage nouvelle génération.