© AdobeStock

De par leur rythme cyclique et de durées similaires, un lien entre cycle menstruel et cycle lunaire a souvent été supposé, sans que la science ne soit jusqu’à présent parvenue à fournir de preuves solides. Afin de mieux comprendre l’origine de la régularité rythmique du cycle menstruel, une équipe de recherche internationale associant l’Inserm, le CNRS et l’Université Claude Bernard Lyon 1, a comparé un grand nombre de données de cycles, récoltées dans des études européennes et nord-américaines. Ses résultats montrent que le cycle menstruel serait finement régulé par une horloge interne, elle-même influencée de manière occasionnelle par le cycle lunaire. Ces travaux à paraître dans Science Advances plaident pour l’intérêt d’étudier davantage ce lien potentiel sur des jeux de données de plus grande ampleur, afin d’identifier un éventuel intérêt de la chronobiologie dans le traitement des troubles de la fertilité.

Un cycle ovulatoire classique, ou cycle menstruel, chez l’humain dure en moyenne 29,3 jours, avec des variations de durée d’une personne menstruée à une autre et d’un cycle à l’autre chez une même personne. Il commence au premier jour des menstruations et est constitué de trois phases, chacune dédiée à la réalisation d’un processus spécifique en lien avec l’ovulation qui survient autour du 14^e jour de cycle.

Certains travaux ont suggéré que chacune de ces trois phases pourraient se dérouler sous l’influence d’une horloge interne dont la perturbation du rythme serait associée à des irrégularités dans le cycle menstruel.

Chez l’humain, l’horloge interne la plus connue est l’horloge circadienne, très proche de 24h, qui maintient le cycle veille-sommeil et l’ensemble des rythmes physiologiques. Elle est en phase avec le cycle jour-nuit sous l’influence de la lumière. Lorsque l’horloge circadienne est perturbée – comme dans le cas du jet-lag par exemple -, elle met quelques jours à se recaler sur son rythme habituel en se resynchronisant au nouveau cycle jour-nuit.

Dans le cas des cycles menstruels, l’implication d’une horloge interne pourrait se manifester de façon similaire : la durée du cycle serait habituellement hautement stable chez une même personne et, en cas de perturbation, des mécanismes d’adaptation par synchronisation avec des conditions externes entreraient en jeu pour rétablir le rythme optimal.

Alors quel pourrait être ce « synchroniseur externe » ? Une théorie récurrente suggère que le cycle lunaire pourrait jouer ce rôle, mais les preuves scientifiques manquent à ce jour.

Une équipe de recherche internationale menée par Claude Gronfier, chercheur Inserm au sein du Centre de recherche en Neurosciences de Lyon (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1), s’est intéressée à l’existence potentielle d’une horloge biologique interne qui régulerait le cycle menstruel et qui pourrait être synchronisée avec le cycle lunaire. Grâce à une grande base de données de cycles menstruels collectés dans le cadre d’études européennes et nord-américaines, elle a pu comparer au total près de 27 000 cycles menstruels chez 2 303 européennes et près de 4 800 cycles chez 721 nord-américaines.

Dans un premier temps les chercheuses et chercheurs ont examiné la stabilité d’un cycle menstruel à l’autre au niveau individuel, en comparant la durée de cycles successifs. Ils ont ainsi observé une stabilité globale de la durée moyenne du cycle de chaque participante, alors même que sur un ensemble de cycles successifs, certains duraient en fait plus ou moins longtemps que son cycle « standard ».

« Ces observations suggèrent l’existence d’un mécanisme qui corrigerait la différence entre la durée du cycle en cours et celle d’un cycle menstruel typique chez la personne concernée, explique René Écochard, premier auteur de l’étude, médecin aux Hospices Civils de Lyon et professeur à l’Université Claude Bernard Lyon 1. « Quelques cycles plus courts pourraient ainsi compenser une série de quelques cycles plus longs de manière à ce que la longueur totale du cycle oscille autour de la durée habituelle du cycle menstruel. La durée d’un cycle pourrait donc dépendre de la durée des cycles précédents ».

« L’observation de ce phénomène plaide en faveur de l’existence d’une horloge interne régulant finement les cycles menstruels, elle-même synchronisée par un événement cyclique environnemental », ajoute Claude Gronfier.

Dans un second temps l’équipe de recherche s’est intéressée aux relations potentielles entre la survenue des menstruations dans les cycles étudiés et les phases de la lune à l’époque de la collecte des données.

Elle a ainsi pu observer une association, occasionnelle mais significative, entre le cycle menstruel et le cycle lunaire, avec cependant – et sans que ces travaux ne permettent de statuer sur la cause -, une différence majeure entre les cohortes européennes et la cohorte nord-américaine : chez les européennes, le cycle commençait le plus souvent lors de la phase croissante de la lune tandis qu’il commençait plus souvent à la pleine lune dans la cohorte d’Amérique du Nord.

« Malgré cette différence étonnante que nous ne parvenons pas à expliquer pour le moment, les liens identifiés dans ces travaux entre les cycles lunaires et menstruels, de par leur proximité avec certains phénomènes que nous observons en chronobiologie, suggèrent que la périodicité des menstruations et de l’ovulation pourraient être influencées, de manière modeste mais significative, par le cycle lunaire », précise Claude Gronfier.

Ces résultats plaident donc en faveur d’un système d’horloge interne avec un rythme quasi-mensuel, faiblement synchronisé par le cycle lunaire. Ils demandent cependant à être approfondis et confirmés par des études en laboratoire et des études épidémiologiques plus vastes.

« Grâce aux applications d’enregistrement des cycles pour smartphone, l’émergence de larges bases de données contenant les informations de cycles de plusieurs centaines de milliers de femmes pourrait fournir de nouvelles opportunités d’études », indique René Écochard.

« Confirmer l’existence d’une horloge interne coordonnant le cycle menstruel, ainsi que les mécanismes impliqués dans sa synchronisation, pourrait permettre d’appliquer des approches de médecine dite « circadienne », personnalisée – déjà utilisée en cancérologie et pour le traitement des troubles du sommeil ou de la dépression, par exemple –  à des problématiques comme les troubles de l’ovulation et de la fertilité », conclut Claude Gronfier.

Neurones noradrénergiques présents dans le locus coeruleus de souris et dont le dysfonctionnement contribue à l’hyperexcitabilité corticale dans la SLA. © Caroline Rouaux

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative qui entraîne une paralysie progressive puis le décès du patient. Le diagnostic est difficile à poser et aucun traitement curatif n’existe à ce jour; autant de défis pour la recherche. Dans une nouvelle étude, la chercheuse Inserm Caroline Rouaux et son équipe au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg (Inserm-Université de Strasbourg), en collaboration avec des chercheurs et chercheuses de l’Université Ludwig Maximilian à Munich, du CNRS et de Sorbonne Université, montrent que l’électroencéphalographie pourrait devenir un outil diagnostic et pronostic de la maladie. Grâce à cet examen, les scientifiques ont pu mettre en évidence un profil d’ondes cérébrales atypique qui pourrait s’avérer spécifique de la maladie. Ces travaux parus dans Science Translational Medicine, ont en outre permis de découvrir une possible cible thérapeutique. Ces avancées fondamentales pourraient à terme bénéficier aux patients.

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot demeure un véritable défi pour les cliniciens. Cette maladie neurodégénérative qui se déclare le plus souvent entre les âges de 50 à 70 ans conduit à une paralysie progressive et au décès des patients en seulement deux à cinq ans. Elle est due à la mort des motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles, à la fois dans le cerveau (motoneurones centraux) et dans la moelle épinière (motoneurones périphériques).

Le diagnostic de la SLA est difficile à poser. En effet, les manifestations de la SLA sont hétérogènes au début de la maladie : faiblesses ou crampes au niveau d’un bras, d’une jambe, difficultés de déglutition ou d’articulation… Par ailleurs, il n’existe pas de biomarqueur spécifique de la maladie. Ainsi, le diagnostic résulte de l’élimination d’autres pathologies pouvant entraîner des troubles moteurs, ce qui prend généralement un à deux ans après le début des symptômes, retarde d’autant la mise en place de mesures thérapeutiques et réduit les chances d’inclusion dans des essais cliniques à un stade précoce.

C’est avec l’objectif de raccourcir ce délai que l’équipe de Caroline Rouaux au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg, en collaboration avec les équipes de Sabine Liebscher à Munich et Véronique Marchand-Pauvert, chercheuse Inserm à Paris, a testé le recours à l’électroencéphalographie¹. Cette technique peu coûteuse et facile d’utilisation consiste à placer des électrodes à la surface du crâne pour enregistrer l’activité cérébrale sous forme d’ondes.

L’examen effectué chez des sujets atteints de SLA et dans des modèles animaux correspondants a révélé un déséquilibre entre deux types d’ondes respectivement associées à l’activité des neurones excitateurs et inhibiteurs. Ce déséquilibre, en faveur d’une plus grande activité des neurones excitateurs au détriment des neurones inhibiteurs, traduit une hyperexcitabilité corticale.

« Ce phénomène n’est pas une surprise et avait déjà été décrit avec d’autres méthodes d’investigation, mais celles-ci sont très peu utilisées car elles sont difficiles à mettre en œuvre et ne fonctionnent qu’en tout début de maladie. L’électroencéphalographie, au contraire, est très peu invasive, très peu couteuse, et peut s’utiliser à différents moments de la maladie. En outre, le profil d’ondes cérébrales atypique révélé par électroencéphalographie pourrait s’avérer spécifique de la maladie », explique Caroline Rouaux, chercheuse Inserm et dernière autrice de l’étude.

En effet, l’analyse de l’enregistrement de l’activité électrique du cerveau par électroencéphalographie permet de mettre en évidence divers types d’ondes cérébrales d’amplitudes et de fréquences différentes. L’une de ces ondes appelée « thêta » reflète l’activité des neurones excitateurs qui transmettent des messages stimulant les neurones, tandis qu’une autre onde appelée « gamma », reflète celle des neurones inhibiteurs qui bloquent la transmission des messages nerveux. L’étude révèle que chez les humains et animaux atteints de SLA, l’interaction entre ces deux types d’ondes est atypique, révélant un déséquilibre entre les activités excitatrices et inhibitrices. Non seulement ce déséquilibre a été retrouvé chez tous les sujets testés, mais les scientifiques ont aussi montré que plus les symptômes de la maladie progressent, plus ce déséquilibre est important. En outre, ce profil d’ondes atypique a été détecté chez l’animal avant même l’apparition des premiers symptômes moteurs.

Si ces premiers résultats se confirmaient, l’électroencéphalographie pourrait dans le futur servir d’outil pronostic pour les patients déjà diagnostiqués afin d’évaluer par exemple la réponse à un traitement médicamenteux, voire même d’outil diagnostic en cas de symptomatologie évocatrice de la maladie.

Dans une seconde partie de ce travail, les chercheurs ont pu étudier chez les patients et les souris les mécanismes à l’origine de l’hyperexcitabilité observée. Tout d’abord, ils ont mesuré les taux des différents neuromodulateurs produits par les neurones pour communiquer entre eux, et ont constaté un déficit en l’un d’entre eux : la noradrénaline était présente en plus faible quantité dans les cerveaux des patients et souris atteints de SLA et par rapport à des cerveaux sains.

Pour vérifier le rôle de la noradrénaline, ils ont bloqué la production de ce neuromodulateur chez des animaux sains, et ont montré que cela provoque une hyperexcitabilité corticale, comme celle observée dans la maladie. Et à l’inverse, en administrant des molécules stimulant l’action de la noradrénaline dans un modèle de souris atteintes de SLA, les scientifiques ont réduit l’hyperexcitabilité et restauré une activité cérébrale équivalente à celle de souris saines.

« Cette découverte pourrait marquer l’ouverture d’une nouvelle piste thérapeutique dans la SLA sous réserve que l’hyperexcitabilité corticale soit bien associée à la progression de la maladie. En effet, à ce jour, nous observons dans notre étude une association entre les deux mais aucun lien de cause à effet n’est encore établi. C’est ce que nous allons vérifier dans les prochains mois. », conclut Caroline Rouaux.

¹ L’électroencéphalographie est couramment utilisée à des fins de recherche en neurologie mais aussi en pratique clinique. L’examen renseigne sur l’activité cérébrale en cas de troubles du sommeil, après un accident vasculaire cérébral, ou encore en cas de coma. Il permet également de diagnostiquer une encéphalite, une épilepsie ou encore de confirmer une mort cérébrale.

L’apprentissage de la méditation de pleine conscience améliorerait la compassion envers soi-même, tandis que l’éducation à la santé favoriserait une pratique accrue d’activité physique. © AdobeStock

Une équipe de l’Inserm et de l’Université de Caen Normandie, en collaboration avec des chercheuses et chercheurs de l’Université de Jena (Allemagne) et du University College London (Royaume Uni), a étudié les bénéfices potentiels d’interventions de méditation et d’éducation à la santé chez des personnes ressentant un déclin de leur mémoire. Ces travaux sont réalisés dans le cadre du programme européen H2020 Silver Santé Study coordonné par l’Inserm[1]. Ils montrent que l’apprentissage de la méditation de pleine conscience améliorerait la compassion envers soi-même, tandis que l’éducation à la santé favoriserait une pratique accrue d’activité physique. Ces résultats, publiés dans Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, proposent de nouvelles pistes pour accompagner un vieillissement en meilleure santé.

Le « déclin cognitif subjectif », c’est lorsque la personne rapporte ressentir une dégradation de ses facultés cognitives sans que cela ne soit apparent lors des tests cognitifs standards. Les études ont montré que ces personnes présentaient un risque plus élevé de développer un déclin cognitif réel.

De précédents travaux ont conclu que la méditation de pleine conscience et l’éducation à la santé (une pratique qui consiste à mettre en œuvre pour soi-même des mesures de prévention et de soins bénéfiques à son état de santé) présenteraient un impact positif, toujours présent à six mois, sur l’anxiété chez les personnes déclarant un déclin cognitif subjectif.

De manière plus globale, la compassion envers soi (sentiment de bienveillance à l’égard de soi-même, sentiment d’humanité commune et sentiment de bienveillance à l’égard des pensées négatives) ainsi que l’activité physique ont précédemment été associées à une meilleure santé mentale, elle-même associée à une amélioration de l’état de santé général, du bien-être et de la qualité de vie.

Un groupe de recherche européen coordonné par Julie Gonneaud, chercheuse Inserm au sein du laboratoire Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques (Inserm/Université de Caen Normandie), Olga Klimecki, chercheuse à l’Université de Jena (Allemagne), et Nathalie Marchant, chercheuse au University College London (Royaume-Uni), a étudié l’impact de huit semaines de cours de méditation de pleine conscience et d’éducation à la santé sur la compassion envers soi-même et sur la pratique de l’activité physique chez des personnes déclarant un déclin cognitif subjectif.

L’essai a inclus 147 patients de cliniques spécialisées dans les troubles de la mémoire en France, en Espagne, en Allemagne et au Royaume-Uni. Un groupe a suivi pendant huit semaines les cours de méditation, pendant que l’autre suivait les cours d’éducation à la santé. L’impact des interventions a été évalué par des tests sanguins, des évaluations cognitives ainsi que des questionnaires.

Les chercheuses et chercheurs ont observé que les participants ayant suivi la formation à la méditation de pleine conscience montraient une amélioration de leur compassion envers soi. Les participants ayant suivi la formation d’éducation à la santé montraient, eux, une augmentation de leur activité physique. Ces changements étaient toujours présents six mois plus tard.

Ces résultats plaident en faveur d’effets complémentaires de la pratique de la méditation de pleine conscience et de la participation à des programmes d’éducation à la santé sur certains facteurs contribuant à l’amélioration du bien-être mental et des habitudes de vie chez les personnes âgées déclarant un déclin cognitif subjectif. Le fait que ces améliorations semblent se maintenir après six mois de suivi suggère que ces nouvelles compétences et habitudes ont été intégrées dans la vie des participants.

Selon Natalie Marchant, qui a dirigé l’essai, « de plus en plus de personnes vivent jusqu’à un âge avancé, et il est crucial que nous trouvions des moyens de soutenir la santé mentale et physique des personnes qui vieillissent ».

« La compassion envers soi peut être d’une grande importance pour les personnes âgées. Elle pourrait améliorer le bien-être psychologique afin de promouvoir un vieillissement en bonne santé », ajoute Olga Klimecki. « Nos résultats constituent un premier pas encourageant vers la mise en place d’une intervention fondée sur la pleine conscience, qui pourrait être utilisée pour renforcer la compassion envers soi chez les personnes âgées. »

Julie Gonneaud complète : « Bien que l’activité physique ait été scientifiquement associée à une meilleure santé physique, cognitive et mentale, la manière de la promouvoir dans la vie quotidienne reste un défi. Compte tenu de l’effet particulièrement délétère de la sédentarité sur la santé des populations vieillissantes, le fait de montrer que les programmes d’intervention en éducation à la santé peuvent renforcer l’engagement dans l’activité physique chez les personnes âgées est particulièrement prometteur pour la promotion d’un vieillissement en bonne santé », conclut-elle.

 

[1] Ces travaux sont financés par l’Union européenne et font partie de l’étude SCD-Well du programme H2020 Silver Santé (www.silversantestudy.eu), doté de 7 millions d’euros et coordonné par l’Inserm. L’étude Silver Santé, financée sur cinq ans, examine si les techniques d’entraînement mental, telles que la méditation de pleine conscience, l’éducation à la santé ou l’apprentissage d’une langue, peuvent contribuer à améliorer la santé mentale et le bien-être de la population vieillissante.

Image 3D obtenue en microscope à feuillet de lumière d’une glande lacrymale d’embryon humain de 12 semaines transparisé. Les différents éléments de la glande ont été colorisés à l’aide d’un logiciel de réalité virtuelle. © Raphael Blain/Alain Chédotal, Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université)

Améliorer nos connaissances du développement des structures complexes qui composent la tête humaine et ainsi mieux comprendre les anomalies congénitales causant des malformations : c’est le défi auquel une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Sorbonne Université à l’Institut de la vision, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et des Hospices civils de Lyon est en passe de répondre. Grâce à une technique innovante permettant de rendre les structures crâniennes transparentes puis de prendre des photos 3D des cellules qui les composent, cette équipe de recherche a pu établir la toute première carte tridimensionnelle de la tête humaine embryonnaire. Ces résultats, à paraître dans Cell, ont déjà permis de mieux comprendre comment se forment certaines structures complexes de la tête, comme les glandes lacrymales et salivaires ou les artères de la tête et du cou. Ils ouvrent la voie à de nouveaux outils d’étude du développement embryonnaire.

La tête est la structure la plus complexe du corps humain. Outre les muscles et la peau qui la protègent, et le cerveau qu’elle abrite dans le crâne, elle contient notamment des vaisseaux, des nerfs ainsi que des glandes endocrines (qui sécrètent des hormones directement dans la circulation sanguine), comme l’hypophyse, et exocrines (qui sécrètent des substances vers le milieu extérieur), comme les glandes salivaires, qui produisent la salive, ou les glandes lacrymales, qui sécrètent les larmes.

Les connaissances actuelles sur le développement de la tête humaine et des structures complexes qui la composent sont rudimentaires et proviennent d’études réalisées pour la plupart dans la première moitié du xx^e siècle, à l’aide de simples coupes histologiques. Ainsi, bien que des malformations de la tête existent chez environ un tiers des bébés présentant des anomalies congénitales, les mécanismes qui contrôlent le développement de la tête humaine sont encore mal compris.

Une équipe de recherche dirigée par Alain Chédotal, directeur de recherche Inserm à l’Institut de la vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et professeur au laboratoire MéLiS des Mécanismes en sciences intégratives du vivant (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/Hospices civils de Lyon), et par Yorick Gitton, chargé de recherche CNRS également à l’Institut de la vision, a utilisé une méthode de microscopie innovante pour apporter un nouvel éclairage sur le développement de la tête humaine.

La technologie mise en œuvre avait précédemment été utilisée chez l’embryon par l’équipe pour étudier le développement d’autres organes humains[1]. Elle est appelée transparisation car elle permet de rendre les organes transparents à la lumière. L’échantillon transparisé est ensuite imagé en 3D à l’aide d’un microscope spécial qui scanne avec une fine feuille de lumière laser. Ceci permet de localiser in situ les cellules qui constituent les tissus embryonnaires.

Les chercheuses et chercheurs sont parvenus à appliquer cette technique à des embryons à différents stades de développement, issus de la biobanque de tissus humains constituée dans le cadre du programme HuDeCA (Human Developmental Cell Atlas) coordonné par l’Inserm[2]. Grâce aux clichés obtenus, ils sont ainsi parvenus à dresser la première carte tridimensionnelle de la tête humaine embryonnaire[3].

Dans un second temps, l’équipe de recherche a utilisé la réalité virtuelle pour analyser les images 3D et « naviguer » ainsi virtuellement dans les embryons.

« Cela nous a permis de découvrir des caractéristiques jusqu’alors inconnues du développement des muscles, des nerfs et des vaisseaux sanguins crâniens, du crâne et des glandes exocrines crâniennes, indique Alain Chédotal. Par exemple, les tout premiers stades de développement des glandes salivaires et lacrymales n’avaient jamais pu être étudiés chez l’être humain. Nos travaux nous ont permis de commencer à visualiser et à mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la mise en place de ces structures extrêmement complexes anatomiquement », ajoute-t-il.

 

Image 3D obtenue en microscope à feuillet de lumière d’un œil d’embryon humain transparisé de 12 semaines. Les 6 muscles oculomoteurs responsables des mouvements des yeux et les 3 nerfs moteurs (en blanc, vert et rouge), ont été colorisés à l’aide d’un logiciel de réalité virtuelle. ©Raphael Blain/Alain Chédotal, Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Sorbonne Université)

Les scientifiques ont également mis en place une interface web (Hudeca.com) permettant non seulement d’accéder aux images obtenues dans ces travaux, mais également à des modèles pour l’impression 3D et à des reconstructions 3D interactives d’embryons humains. Cette plateforme fournit ainsi de précieuses ressources qui pourront également contribuer à la formation des étudiants en médecine.

Dans de prochains travaux, l’équipe de recherche va tenter de cartographier toutes les cellules de certains organes, comme la rétine.

« À ce stade, c’est un peu comme si nous avions cartographié les continents et les pays mais qu’il nous restait à positionner les villes et les habitants », explique Alain Chédotal, dont l’équipe va aussi collaborer avec des médecins pour appliquer la technologie à des prélèvements pathologiques.

« Les nouvelles connaissances sur l’embryologie humaine apportées par ces travaux, ainsi que les nouveaux outils qui y sont développés, ont des implications importantes pour la compréhension des malformations cranio-faciales et des troubles neurologiques, ainsi que pour l’amélioration des stratégies diagnostiques et thérapeutiques », conclut le chercheur.

[1] Voir à ce sujet notre communiqué de presse du 23 mars 2017 : https://presse.inserm.fr/lembryon-humain-comme-vous-ne-lavez-jamais-vu/27807/

[2] Lancé en 2019, le programme transversal HuDeCa porté par l’Inserm a pour objectif de construire le premier atlas des cellules de l’embryon et du fœtus humain. Il ambitionne également la structuration de la recherche en embryologie humaine au niveau français et le développement des bases de données. À plus long terme, ce programme devrait servir de fondement à la compréhension de l’origine des maladies chroniques ou des malformations congénitales.

[3] À l’exception spécifique du cerveau, qui n’est pas une structure étudiée dans ces travaux.

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche. © CHUV

Des neuroscientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Bordeaux en France, avec des chercheurs et neurochirurgiens suisses (EPFL/CHUV/UNIL), ont conçu et testé une « neuroprothèse » destinée à corriger les troubles de la marche associés à la maladie de Parkinson. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, les scientifiques détaillent le processus de développement de la neuroprothèse utilisée pour traiter un premier patient atteint de la maladie de Parkinson, lui permettant de marcher avec fluidité, confiance et sans chute.

Des troubles de la marche invalidants surviennent chez environ 90 % des personnes qui présentent un stade avancé de la maladie de Parkinson. Ces troubles de la marche résistent souvent aux traitements actuellement disponibles. Développer de nouvelles stratégies permettant aux patients de remarcher avec fluidité, en écartant le risque de chute, constitue donc une priorité pour les équipes de recherche qui travaillent sur cette maladie depuis de longues années.

C’est le cas d’Erwan Bézard, neuroscientifique à l’Inserm, et de son équipe à l’Institut des maladies neurodégénératives (CNRS/Université de Bordeaux), dont le travail porte notamment sur la compréhension des mécanismes pathogéniques à l’origine de la maladie de Parkinson et sur le développement de stratégies pour rétablir la motricité dans différentes pathologies. Depuis plusieurs années, il collabore avec une équipe suisse dirigée les Pr Grégoire Courtine, neuroscientifique, et Jocelyne Bloch, neurochirurgienne, spécialisés dans le développement de stratégies de neuromodulation de la moelle épinière.

En 2016, l’équipe franco-suisse avait par exemple déjà publié dans Nature des travaux montrant l’efficacité d’une interface cerveau-moelle épinière – dite « neuroprothèse » – pour restaurer le fonctionnement d’un membre paralysé suite à une lésion de la moelle épinière. Les résultats prometteurs avaient incités les scientifiques à poursuivre leurs efforts et laissaient espérer des effets bénéfiques dans la maladie de Parkinson avec un dispositif similaire.

Éviter les chutes et le freezing

Dans cette nouvelle étude, l’équipe a donc mis au point une neuroprothèse comparable pour pallier les chutes et le phénomène de freezing – quand les pieds restent collés au sol pendant la marche – parfois associé à la maladie de Parkinson.

Contrairement aux traitements conventionnels de la maladie de Parkinson, qui ciblent les régions du cerveau directement touchées par la perte des neurones producteurs de dopamine, cette neuroprothèse vise la zone de la moelle épinière responsable de l’activation des muscles des jambes pendant la marche, qui n’est a priori pas directement affectée par la maladie de Parkinson. Néanmoins, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est modifiée par la perte des neurones dopaminergiques.

S’appuyant sur leur expertise complémentaire, les équipes française et suisse ont pu développer et tester la neuroprothèse dans un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a non seulement permis d’atténuer les déficits locomoteurs, mais aussi de rétablir la capacité de marche dans ce modèle en diminuant les phénomènes de freezing.

« L’idée de développer une neuroprothèse stimulant électriquement la moelle épinière pour harmoniser la démarche et corriger les troubles locomoteurs de patients parkinsoniens est le fruit de plusieurs années de recherche sur le traitement de la paralysie due aux lésions médullaires », explique Erwan Bézard, directeur de recherche Inserm à l’Institut des maladies neurodégénératives (université de Bordeaux/CNRS).

« Des tentatives précédentes de stimulation de la moelle ont échoué car elles stimulaient en bloc les centres locomoteurs sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s’agit d’une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle en stimulant, avec une coordination spatiotemporelle, les différents groupes musculaires responsables de la marche », ajoutent Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch, codirecteurs de NeuroRestore, le centre de recherche installé en Suisse romande.

Ces résultats prometteurs ont permis d’ouvrir la voie à un développement clinique, pour tester le dispositif chez un patient.

Une amélioration grâce à la neuroprothèse

Un premier patient, âgé de 62 ans, et vivant avec la maladie depuis trois décennies, a ainsi été opéré il y a deux ans au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), à Lausanne. Au cours d’une intervention neurochirurgicale de précision, Marc, originaire de Bordeaux, a été équipé de cette nouvelle neuroprothèse, constituée d’un champ d’électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d’un générateur d’impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen.

Grâce à la programmation ciblée des stimulations de la moelle épinière qui s’adaptent en temps réel à ses mouvements, Marc a rapidement vu ses troubles de la marche s’estomper. Après une rééducation de quelques semaines avec la neuroprothèse, il a retrouvé une marche presque normale.

Cette neuroprothèse ouvre donc de nouvelles perspectives pour traiter les troubles de la marche dont souffrent de nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Toutefois, à ce stade, ce concept thérapeutique a démontré son efficacité chez une seule personne, avec un implant qui doit encore être optimisé pour un déploiement à grande échelle.

Les scientifiques travaillent donc à la mise au point d’une version commerciale de la neuroprothèse[1] intégrant toutes les fonctionnalités indispensables pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients doivent également démarrer dès l’année prochaine[2].

« Notre ambition est de généraliser l’accès à cette technologie innovante afin d’améliorer significativement la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent les chercheurs.

[1] En partenariat avec la compagnie ONWARD Medical, une entreprise installée en Suisse qui développera ces implants.

[2] Grâce à un don d’un million de dollars de la Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s research, le centre NeuroRestore va initier des essais cliniques sur six nouveaux patients dès l’année prochaine. Ces essais visent non seulement à valider la technologie développée en collaboration avec ONWARD, mais aussi à identifier les profils de patients les plus susceptibles de bénéficier de cette thérapie innovante. Fondée par l’acteur Michael J. Fox (Back to the future), lui-même atteint de la maladie de Parkinson, cette fondation est le principal donateur privé dans le domaine de la recherche sur la maladie de Parkinson.

Le sommeil est généralement défini comme une période durant laquelle le corps et l’esprit sont en repos, comme déconnectés du monde. © Nicolas Decat

 Le sommeil n’est pas un état qui nous isole parfaitement de notre environnement : nous sommes capables, tout en dormant, d’entendre et comprendre des mots. Ces observations, issues de la collaboration étroite entre des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et de l’AP-HP à l’Institut du Cerveau et le Service des pathologies du sommeil de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP à Paris, remettent en question la définition même du sommeil et des critères cliniques qui permettent de distinguer entre ses différents stades. Elles sont détaillées dans une nouvelle étude parue dans la revue Nature Neuroscience.

 Le sommeil est généralement défini comme une période durant laquelle le corps et l’esprit sont en repos, comme déconnectés du monde. Pourtant, une nouvelle étude encadrée par Delphine Oudiette, chercheuse à l’Inserm, Isabelle Arnulf (Sorbonne Université, AP-HP) et Lionel Naccache (Sorbonne Université, AP-HP) au sein de l’Institut du Cerveau, indique que la frontière entre veille et sommeil est bien plus poreuse qu’il n’y parait.

Les scientifiques ont montré que des dormeurs sans troubles particuliers sont capables de capter des informations verbales transmises par une voix humaine, et d’y répondre par des contractions des muscles du visage. Or, cette capacité étonnante se manifeste de manière intermittente durant presque tous les stades du sommeil — comme si des fenêtres de connexion avec le monde extérieur s’ouvraient temporairement à cette occasion.

Ces nouvelles données sur le comportement des dormeurs suggèrent qu’il serait possible, à terme, de mettre au point des protocoles de communication standardisés avec les personnes endormies afin de mieux comprendre comment l’activité mentale change pendant le sommeil.

À l’horizon : une nouvelle voie d’accès aux processus cognitifs sur lesquels reposent le sommeil normal et pathologique.

Mille et une variations de conscience

« Même s’il nous parait familier car nous nous y abandonnons toutes les nuits, le sommeil est un phénomène très complexe. Nos recherches nous ont appris que la veille et le sommeil ne sont pas des états stables : ils s’apparentent l’un et l’autre à une mosaïque de moments conscients… et de moments qui ne semblent pas l’être », explique le Pr Lionel Naccache, neurologue à l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP et chercheur en neurosciences.

Il est essentiel de mieux connaître les mécanismes cérébraux qui sous-tendent ces états intermédiaires entre veille et sommeil.

« Déréglés, ils peuvent être associés à des troubles comme le somnambulisme, la paralysie du sommeil, les hallucinations, à la sensation de ne pas dormir de la nuit, ou au contraire d’être endormi les yeux ouverts », précise le Pr Isabelle Arnulf, cheffe du service des pathologies du sommeil de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP.

Or, pour distinguer la veille et les différents stades de sommeil, on utilise jusqu’ici des indicateurs physiologiques simples et peu précis, comme des ondes cérébrales spécifiques rendues visibles grâce à l’électroencéphalographie. Ces indicateurs ne permettent pas de saisir en détail ce qui se passe dans la tête des dormeurs, d’autant qu’ils sont parfois en contradiction avec leur témoignage.

« Nous avons besoin de mesures physiologiques plus fines qui soient alignées avec le ressenti du dormeur et sa capacité à répondre au monde extérieur ; ceci afin de mieux définir son niveau de vigilance », renchérit Delphine Oudiette, chercheuse l’Inserm en neurosciences cognitives.

Un jeu entre inconscience et lucidité

 L’équipe de recherche[1] a donc creusé cette piste et a recruté 22 personnes sans troubles du sommeil et 27 patients narcoleptiques — c’est-à-dire victimes d’épisodes d’endormissement irrépressibles.

Les individus narcoleptiques ont la particularité de faire beaucoup de rêves lucides, c’est-à-dire de rêves dans lesquels ils sont conscients d’être endormis et dont ils peuvent parfois façonner le scénario. De plus, ils atteignent facilement et rapidement le sommeil paradoxal (le stade où surgit le rêve lucide) en journée, ce qui en fait de bons candidats pour étudier la conscience pendant le sommeil en conditions expérimentales.

« L’une de nos précédentes études avait montré qu’une communication à double-sens, de l’expérimentateur vers le rêveur et vice-versa, est possible au cours du sommeil paradoxal lucide, précise Delphine Oudiette. À présent, nous souhaitions savoir si ces résultats pouvaient être généralisés à d’autres stades de sommeil et chez les individus qui ne font pas de rêves lucides. »

Les participants à l’étude ont été invités à faire une sieste. Les chercheurs leur ont fait passer un test dit de « décision lexicale » au cours duquel une voix humaine énonçait une série de vrais mots et de mots inventés. Les participants devaient y réagir en souriant ou en fronçant les sourcils, pour les classer dans l’une ou l’autre de ces catégories. Durant toute la durée de l’expérience, les participants étaient suivis par polysomnographie — un examen complet d’enregistrement de leur activité cérébrale et cardiaque, des mouvements des yeux et du tonus musculaire. Enfin, au réveil, les participants devaient rapporter s’ils avaient, ou non, fait un rêve lucide durant leur sieste, et s’ils se souvenaient d’avoir interagi avec quelqu’un.

« La plupart des participants, qu’ils soient narcoleptiques ou non, ont réussi à répondre correctement aux stimuli verbaux tout en restant endormis. Ces événements étaient certes plus fréquents lors des épisodes de rêve lucide, caractérisés par un haut niveau de conscience ; mais nous les avons observés ponctuellement dans les deux groupes, au cours de toutes les phases du sommeil », précise le Pr Isabelle Arnulf.

En croisant ces données physiologiques, comportementales et les rapports subjectifs des participants, les chercheurs et chercheuses montrent également qu’il est possible de prédire l’ouverture de ces fenêtres de connexion avec l’environnement, c’est-à-dire les moments où les dormeurs étaient capables de répondre aux stimuli. Celles-ci étaient annoncées par une accélération de l’activité cérébrale, et par des indicateurs physiologiques habituellement associés à une activité cognitive riche.

« Chez les personnes qui ont fait un rêve lucide durant leur sieste, la capacité à dialoguer avec l’expérimentateur et à raconter cette expérience au réveil était également caractérisée par une signature électrophysiologique spécifique, ajoute le Pr Lionel Naccache. Nos données suggèrent que les rêveurs lucides ont un accès privilégié à leur monde intérieur, et que cette conscience accrue s’étend aussi au monde extérieur. »

D’autres recherches seront nécessaires pour déterminer si la multiplication de ces fenêtres est corrélée à la qualité du sommeil, et si elles pourraient être exploitées pour améliorer certains troubles du sommeil ou favoriser les apprentissages.

« Des techniques de neuroimagerie plus avancées, comme la magnétoencéphalographie et l’enregistrement intracrânien de l’activité cérébrale, nous aideront à mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui orchestrent les comportements des dormeurs », conclut Delphine Oudiette.

Enfin, ces nouvelles données pourraient contribuer à réviser la définition du sommeil, un état finalement très actif, peut-être plus conscient que nous ne l’imaginions, et ouvert au monde et aux autres.

Cette étude a été financée par l’Agence nationale de la recherche et la Société française de recherche et médecine du sommeil.

[1] Dont les doctorants Başak Türker, Esteban Munoz Musat et Emma Chabani dont l’implication a été primordiale pour la réalisation de ce travail.