Une étude parue dans la revue Scientific Reports du groupe Nature publishing group, décrit le mécanisme par lequel la caféine contrecarre, chez l’animal, les troubles cognitifs associés au vieillissement.
L’étude coordonnée par des chercheurs portugais de l’Instituto de Medicina Molecular (iMM Lisboa) et des collaborateurs de l’Inserm de Lille, en France, à laquelle ont également participé des équipes d’Allemagne et des Etats-Unis, montre que l’expression anormale d’un récepteur cible de la caféine (ou récepteur A2A de l’adénosine) dans le cerveau de rats, entraîne l’apparition de troubles de la mémoire en lien avec la perte des mécanismes de contrôle du stress.
“Ces travaux s’inscrivent dans une étude plus large lancée il y a 4 ans. Nous avions identifié le rôle du récepteur A2A dans le stress, mais nous ne savions pas si son activation suffirait à déclencher d’autres changements. Nous avons désormais découvert que la modification de la quantité de ce récepteur dans les neurones situés dans des zones liées à la mémoire (de l’hippocampe et du cortex) suffisait à produire un profil que nous avons appelé « profil de vieillissement précoce » combinant la perte de mémoire et l’augmentation des hormones du stress dans le plasma (cortisol)” explique Luisa Lopes, Chef de Groupe chez iMM Lisboa et Coordinatrice de l’étude.
Bloquer les récepteurs A2A pour retrouver la mémoire
Lorsque ces animaux ayant un profil de vieillissement précoce ont été traités avec un analogue de la caféine, qui bloque l’action des récepteurs A2A, leurs performances mnésiques étaient similaires à celles des animaux contrôles.
David Blum, Directeur de Recherche à l’Inserm[1], explique :
“Chez les personnes âgées, nous savons qu’il y a une augmentation des hormones du stress qui ont un impact sur la mémoire. Nos travaux soutiennent l’idée selon laquelle les effets procognitifs de la caféine et ses analogues (antagonistes de A2AR), observés dans les troubles cognitifs liés à l’âge et dans la maladie d’Alzheimer, reposent sur cette capacité à contrecarrer la perte des mécanismes de contrôle du stress engendrée par le vieillissement. »
« Cette étude permet non seulement de comprendre les changements fondamentaux qui se produisent quand un individu avance en âge, mais également d’identifier les perturbations du récepteur A2A comme facteur majeur du déclenchement de ces changements. Ce qui mène à des perspectives thérapeutiques très intéressantes”, conclut Luisa Lopes.
[1] Equipe « Alzheimer & Tauopathies » (UMR 1172 Inserm / Université de Lille /CHRU de Lille)
Pour en savoir plus
Instituto de Medicina Molecular (iMM Lisboa) est un centre de recherche biomédicale de référence au Portugal, qui a acquis le statut spécial de Laboratoire associé du Ministère portugais de la Science et de la Technologie. La mission d’iMM est de promouvoir la recherche biomédicale fondamentale, translationnelle et clinique, dans le but de comprendre les mécanismes des maladies et de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Pour en savoir plus, vous pouvez consulter le site web d’iMM Lisboa : www.imm.medicina.ulisboa.pt/
Le laboratoire “Alzheimer & Tauopahies” de l’UMR-S 1172 Inserm/Université Lille/CHRU-Lille dirigée par Luc Buée s’intéresse aux aspects moléculaires, cellulaires et physiologiques de la maladie d’Alzheimer et de la démence. Ce laboratoire fait partie du LabEx DISTALZ (un consortium national qui se consacre à la maladie d’Alzheimer) et du centre d’excellence LICEND pour les maladies neurodégénératives. http://www.crjpa.lille.inserm.fr/
L’activation (les cercles de couleur au niveau du cortex visuel) du système visuel par stimulation prothétique (au milieu, en rouge, l’encart montre l’image d’un fond d’œil implanté) est plus grande et de forme plus allongée que l’activation attendue en stimulation naturelle (à gauche, en jaune). Par un protocole d’adaptation de la stimulation (à droite, en vert), la taille et la forme de l’activation peuvent être contrôlées et se rapprochent de l’activation visuelle naturelle (jaune).
Formidable défi thérapeutique, les prothèses rétiniennes, développées depuis une dizaine d’années, permettent à certaines personnes aveugles de percevoir des signaux lumineux, mais l’image restituée est encore loin d’être précise. En comparant, chez le rongeur, l’activité du cortex visuel générée artificiellement par les implants à celle produite par la « vision naturelle », des chercheurs du CNRS, du CEA, de l’Inserm, de l’AP-HM et d’Aix-Marseille Université ont identifié deux facteurs limitant la résolution des prothèses. À partir de ces résultats, ils ont pu améliorer la précision de l’activation prothétique. Ces travaux pluridisciplinaires, publiés le 23 août 2016 dans la revue eLife, ouvrent la voie à de nouveaux progrès pour les prothèses rétiniennes chez l’Homme, dans le but d’améliorer la qualité de vie des patients implantés.
La prothèse rétinienne est composée de trois éléments : une caméra (insérée dans des lunettes), un microcircuit électronique (qui transforme les informations de la caméra en un signal électrique) et une matrice d’électrodes microscopiques (implantée dans l’œil au contact de la rétine). Cette prothèse se substitue aux cellules photo-réceptrices de la rétine : comme elles, elle convertit les informations visuelles en signaux électriques, qui sont ensuite acheminés jusqu’au cerveau via le nerf optique. Elle traite la cécité causée par la dégénérescence des photorécepteurs de la rétine, à condition que le nerf optique demeure fonctionnel1. Équipés de ces implants, les patients – totalement aveugles – recouvrent des perceptions visuelles sous forme de tâches lumineuses : les phosphènes. A l’heure actuelle malheureusement, les signaux lumineux perçus ne sont pas assez nets pour reconnaître des visages, lire ou encore se déplacer en parfaite autonomie.
Pour comprendre les limites de résolution de l’image générée par la prothèse et trouver des pistes pour optimiser le système, les chercheurs ont mené une vaste expérimentation sur le rongeur. Conjuguant leurs compétences en ophtalmologie et en physiologie du système visuel, ils ont comparé la réponse du système visuel d’un rongeur à des stimuli visuels naturels et à des stimuli produits par la prothèse.
Ces travaux ont montré que la prothèse active le cortex visuel du rongeur à la bonne position et avec des amplitudes comparables à celles obtenues en conditions naturelles. Par contre, les activations sont beaucoup trop grandes et de forme trop allongée. Cette déformation est due à deux phénomènes distincts observés au niveau de la matrice d’électrodes. Tout d’abord, les chercheurs ont observé une trop grande diffusion électrique : la mince couche de liquide située entre l’électrode et la rétine diffuse passivement le stimulus électrique aux cellules nerveuses voisines. D’autre part, ils ont détecté l’activation non désirée de fibres rétiniennes situées dans le proche voisinage des cellules cibles à stimuler.
Forts de ces conclusions, les chercheurs ont amélioré les propriétés de l’interface prothèse-rétine avec l’appui de spécialistes en physique des interfaces. Ensemble, ils ont pu générer des courants moins diffus et améliorer significativement l’activation artificielle et par conséquent la performance de la prothèse.
Cette étude de longue haleine, par son espace paramétrique (pour étudier les différentes positions, formes et intensités du signal) et par la difficulté de la chirurgie (pour poser l’implant et pour enregistrer l’imagerie générée dans le cerveau de l’animal) ouvre la voie à de prometteuses améliorations des prothèses rétiniennes pour l’Homme.
Ces travaux ont été menés par des chercheurs de l’Institut de neurosciences de la Timone (CNRS/AMU) et de l’AP-HM, en collaboration avec le CEA-Leti et l’Institut de la vision (CNRS/Inserm/UPMC).
1 C’est le cas des patients atteints de rétinopathie pigmentaire ou encore de dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA).
Dans une étude publiée dans la nouvelle revue scientifique internationale Neuroscience of Consciousness, Benjamin Rohaut, chercheur Inserm et Lionel Naccache, responsable de l’équipe « Picnic lab : Physiological Investigation of Clinically Normal and Impaired Cognition » (tous deux cliniciens rattachés au département de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP) apportent la preuve que le traitement sémantique inconscient d’un mot existe, mais qu’il est soumis à des influences conscientes très fortes. Un travail réalisé en collaboration avec leurs collègues de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière – AP-HP/CNRS/Inserm/UPMC et du Laboratoire de psychologie cognitive (CNRS/AMU).
La psychologie expérimentale regorge de situations qui permettent de sonder la profondeur et la diversité des opérations mentales qui sont réalisées à notre insu, c’est-à-dire inconsciemment. Par exemple, en utilisant les techniques de présentation visuelle subliminale, il est possible d’« injecter » un mot dans le cerveau d’un sujet volontaire, puis de sonder son destin psychologique et cérébral à l’aide de mesures comportementales et d’imagerie cérébrale fonctionnelle. Depuis la fin des années 90, plusieurs études retentissantes ont ainsi fait la démonstration que le sens d’une image, d’un nombre ou d’un mot subliminal pouvait être représenté inconsciemment dans notre esprit/cerveau.
Dans l’étude dirigée par Lionel Naccache, les chercheurs apportent la preuve que le traitement sémantique inconscient d’un mot existe bel et bien, mais qu’il est soumis à des influences conscientes très fortes.
Pour ce faire, ils ont utilisé des mots français tels que : « bande, grue, glace, avocat, cruche, seconde, lettre, accord, temps, bar, coupe … ». Ces mots partagent une propriété sémantique commune, l’avez-vous remarquée ?
En réalité chacun de ces mots est « polysémique », et est donc associé à deux significations différentes (ou plus). A chaque fois qu’un tel mot vous est présenté, vous pouvez donc le comprendre de deux manières différentes. Consciemment nous ne percevons qu’une seule signification à la fois, ainsi que l’énonçait Descartes dès 1649 dans Les passions de l’âme : « nous n’avons qu’une seule pensée d’une même chose en même temps ». Le sens du mot auquel nous accédons consciemment à un instant donné est susceptible d’être influencé.
Ainsi, si vous lisez : SORBET puis GLACE, vous accéderez très probablement au sens culinaire du mot glace : « produit sucré et aromatisé obtenu par glaçage d’un mélange pasteurisé, à base de lait, crème ou beurre et d’œufs (glace aux œufs), de sirop et de fruit (glace au sirop, sorbet) » (Dictionnaire Larousse), tandis que le couple MIROIR – GLACE orientera puissamment votre analyse sémantique vers la « feuille de verre homogène et convenablement recuit dont les deux faces sont parfaitement planes et parallèles et dont on fait les miroirs, les vitrages ».
Les auteurs ont présenté aux volontaires de cette expérience des triplets de mots, tout en enregistrant leur activité cérébrale à l’aide d’un casque d’électrodes posé sur leur tête. Chaque essai débutait par la présentation d’un premier mot qui était toujours visible et qui permettait de définir un contexte sémantique particulier (ex : SORBET). Puis le second mot était flashé à l’écran et était soit subliminal soit consciemment visible. Le troisième mot apparaissait alors et était toujours consciemment visible. Il servait de stimulus cible auquel les sujets devaient répondre en appuyant sur un bouton afin d’indiquer s’il s’agissait d’un vrai mot (ex : VITRE) ou d’une chaîne de lettres prononçable mais ne correspondant pas à un mot du lexique (on parle de pseudo-mot, tel que DRAIE). Lorsque le mot du milieu était relié sémantiquement au mot cible, les sujets répondaient plus rapidement. On parle d’un effet d’amorçage. Cet effet amorçage se révéla aussi dans l’analyse des activités cérébrales.
Lorsque le mot polysémique (mot du milieu du triplet) était consciemment visible, un effet d’amorçage n’était présent que pour la signification cohérente avec le mot contextuel présenté au début de chaque essai (mot 1). Par exemple, lorsque l’on présentait le triplet : TRACTEUR – GRUE – CHANTIER, on retrouvait un amorçage du mot CHANTIER par le mot GRUE, alors que cet effet était absent dans les triplets tels que : OISEAU – GRUE – CHANTIER. L’analyse de l’activité électrique cérébrale confirma et précisa ce résultat. L’absence d’amorçage pour la signification non contextualisée du mot polysémique indique que cette dernière n’était tout simplement pas analysée par les sujets. Le traitement sémantique conscient est donc bien influencé par le contexte conscient.
Le résultat central de ce travail réside dans la découverte qu’il en va de même pour la perception inconsciente des mots polysémiques. Lorsque le mot polysémique (mot 2) était présenté de manière subliminale, les auteurs retrouvèrent des effets d’amorçage sémantique comparables à ceux observés dans la condition de lecture consciente : seules les significations du mot polysémique subliminal cohérentes avec le mot contextuel étaient inconsciemment analysées.
Cette série d’expériences démontre ainsi que la cognition inconsciente est non seulement très complexe, puisqu’elle peut atteindre le niveau de la sémantique (le sens des mots), mais également qu’elle se montre extrêmement sensible aux influences conscientes. A chaque instant, notre posture consciente influence la nature des opérations mentales qui se déroulent en nous inconsciemment.
« Ce travail qui croise les neurosciences avec la psycholinguistique de la langue française illustre également le potentiel des approches scientifiques multidisciplinaires », concluent Lionel Naccache et ses collaborateurs.
Le Cerveau Virtuel : reconstruction des régions du cerveau et des connexions qui les relient. Les cubes verts indiquent le centre des régions du cerveau qui sont connectées
Des chercheurs du CNRS, de l’Inserm, d’Aix-Marseille Université et de l’AP-HM viennent de créer pour la première fois un cerveau virtuel permettant de reconstituer le cerveau d’une personne atteinte d’épilepsie. Ce travail permet de mieux comprendre le fonctionnement de la maladie mais aussi d’aider à préparer des gestes chirurgicaux par exemple. Ces résultats viennent d’être publiés en ligne sur le site de la revue Neuroimage.
Un pour cent de la population mondiale souffre d’épilepsie. La maladie affecte les individus différemment, d’où l’importance d’un diagnostic et d’un traitement individualisé. Or actuellement les moyens de comprendre les mécanismes de cette pathologie sont peu nombreux et relèvent surtout de l’interprétation visuelle d’un IRM et d’un électroencephalogramme. Cela s’avère d’autant plus difficile que 50% des patients ne présentent pas d’anomalie visible à l’IRM et que la cause de leur épilepsie reste donc inconnue.
Des chercheurs ont réussi pour la première fois à élaborer un cerveau virtuel personnalisé, en concevant un « modèle » de base et en y additionnant les informations individuelles du patient, comme la façon, propre à chaque individu, dont sont organisées les régions de son cerveau et l’interconnexion des aires entre elles. Le résultat permet de tester sur celui-ci des modèles mathématiques engendrant une activité cérébrale. Les scientifiques ont ainsi pu reproduire le lieu d’initiation des crises d’épilepsie et leur mode de propagation. Ce cerveau a donc une véritable valeur de prédiction du fonctionnement des crises pour chaque patient, ce qui offre un diagnostic beaucoup plus précis.
Par ailleurs, 30% des patients épileptiques ne répondent pas aux médicaments. Leur seul espoir reste alors la chirurgie. Celle-ci est efficace si le chirurgien a de bonnes indications sur les zones à opérer.
Le cerveau virtuel permet aux chirurgiens d’avoir une « plate-forme » virtuelle. Ils peuvent ainsi repérer les zones à opérer, en évitant pour ce faire d’avoir à procéder à un geste invasif, et surtout de préparer l’opération en testant différents gestes possibles, en voyant lequel est le plus efficace et quelles sont ses conséquences, chose évidemment impossible à faire sur le patient.
A terme, le but de l’équipe est d’offrir une médecine personnalisée du cerveau, en proposant, grâce à la virtualisation, des solutions thérapeutiques individualisées et spécifiques pour chaque patient. Les chercheurs travaillent actuellement sur des essais cliniques, afin de démontrer la valeur prédictive de leur découverte. Cette technologie est par ailleurs à l’essai sur d’autres pathologies affectant le cerveau, comme l’AVC, Alzheimer, les maladies neuro dégénératives, ou la sclérose en plaques.
Ces travaux impliquent des chercheurs de l’Institut de neurosciences des systèmes (Inserm/AMU), du Centre de résonance magnétique biologique et médicale (CNRS/AMU/AP-HM), du département épileptologie et du département neurophysiologie clinique de l’AP-HM, et l’Epilepsy Center de Cleveland. Ils ont été réalisés au sein de la Fédération hospitalo-universitaire Epinext (www.epinext.org).
Le Patient Epileptique Virtuel : les régions du cerveau et leurs connexions sont reconstruites par ordinateur. Les simulations numériques génèrent un signal électrique similaire à celui généré par le cerveau pendant les crises. Ces simulations permettent de tester informatiquement de nouvelles stratégies thérapeutiques
La relation entre la consommation d’Oméga 3 et l’adaptation au stress ou à l’anxiété se précise. En 2011 déjà, une équipe de chercheurs de l’Inra et de l’Inserm a montré chez le rongeur qu’une faible consommation d’Oméga 3 chez les souris augmentait leur stress . Ce phénomène serait lié à l’altération de la capacité du cerveau à produire des endocannabinoïdes (cannabinoïdes endogènes), des lipides du cerveau qui contrôlent la mémoire synaptique. Pour mieux comprendre les liens entre anxiété et plasticité synaptique dépendante des endocannabinoïdes, l’équipe de chercheurs a poursuivi ses expérimentations en testant différents modèles de stress comportementaux sur les rongeurs. Ces travaux, qui révèlent que la plasticité dépendante des endocannabinoïdes dans le noyau accumbens est le substrat neurobiologique de l’anxiété, font l’objet d’un article publié le 21 juillet dans la revue Cell Reports.
Les souris ne sont pas égales face au stress. Un constat réalisé par une équipe de recherche de l’Inra et de l’Inserm qui, après avoir soumis des rongeurs à un stress chronique et mesuré les symptômes émotionnels grâce à une batterie de tests comportementaux: isolement, labyrinthe ou environnement anxiogène, a remarqué que certains animaux étaient naturellement résilients, autrement dit plus résistants au stress. Les chercheurs ont également mis en lumière que cette capacité serait due à une meilleure plasticité des neurones du noyau accumbens, une zone du cerveau impliquée dans la régulation des émotions et du stress, où les endocannabinoïdes sont des acteurs majeurs de la mémoire à l’échelle synaptique. Pour vérifier cette relation, les souris qui présentaient des symptômes anxieux ont reçu un traitement stimulant la production d’endocannabinoïdes dans le noyau accumbens. Les scientifiques ont observé une limitation de l’anxiété chez ces souris. Ces résultats mettent en évidence pour la première fois la relation directe entre la production d’endocannabinoïdes au niveau du noyau accumbens et le développement de troubles anxieux face à un stress chronique.
Une étape est ainsi franchie dans la mise en lumière du substrat neurobiologique impliqué dans l’adaptation au stress et l’anxiété qui se développe chez certains individus en situation de stress chronique. Ils confortent l’observation précédente des chercheurs qui, dès 2011 avaient découverts que la carence alimentaire en oméga3, des molécules qui modulent la production d’endocannabinoïdes, récapitule les effets comportementaux et neurobiologiques du stress. Ainsi, ces résultats offrent de nouvelles pistes pour développer des stratégies pharmacologiques et nutritionnelles dans la gestion du stress et de l’anxiété.
L’unité Inserm U919 du Pr Denis Vivien (« Sérine protéases et physiopathologie de l’unité neurovasculaire ») a développé un anticorps possédant des effets thérapeutiques potentiels contre la sclérose en plaques. L’étude, dirigée par Fabian Docagne et publiée dans Brain, ouvre la voie à une nouvelle stratégie pour lutter contre la maladie.
La sclérose en plaques est une maladie qui affecte le système nerveux central, en particulier le cerveau et la moelle épinière. Elle représente la cause la plus fréquente d’invalidité neurologique chez l’adulte jeune.
La maladie est considérée comme auto-immune car le système immunitaire, censé protéger l’organisme des agressions extérieures, attaque ses propres constituants. Les cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes, entraînent la destruction de la gaine de myéline qui entoure et protège les prolongements (axones) des neurones. Cette démyélinisation, qui marque le début d’une dégénérescence de l’axone, perturbe alors la transmission de l’influx nerveux. Les lésions sous forme de « plaques » sont dispersées au niveau du cerveau et de la moelle épinière. Elles provoquent des symptômes qui varient beaucoup d’une personne à l’autre.
Le plus souvent, la maladie se manifeste par poussées, avec l’apparition de troubles moteurs, sensitifs et cognitifs, qui régressent en quelques semaines. Mais au fil des années, ces symptômes peuvent évoluer vers un handicap irréversible. Les traitements actuels réduisent les poussées et améliorent la qualité de vie des patients, mais ne luttent pas contre la progression de la maladie.
(C) Inserm/Fumat, Carole
Pour que les cellules du système immunitaire circulant dans le sang atteignent le système nerveux central, elles doivent franchir la barrière sang-cerveau (barrière hémato-encéphalique) et la barrière sang-moelle osseuse (hémato-médullaire).
Lors de travaux antérieurs sur un modèle d’accident vasculaire cérébral chez la souris, l’équipe de l’unité Inserm 919 a étudié un acteur participant à l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique : le récepteur NMDA. En particulier, ils ont observé que le blocage de l’interaction de ce récepteur avec le tPA (une protéine de la famille des protéases à sérine) a des effets bénéfiques liés au maintien de l’intégrité de la barrière.
Dans cette étude, les chercheurs ont élaboré une stratégie pour bloquer l’interaction du tPA avec le récepteur, dans le cas de la sclérose en plaques. Ils ont développé au laboratoire un anticorps monoclonal (Glunomab®) dirigé contre le site spécifique du récepteur NMDA sur lequel se lie le tPA.
(C) Fabian Docagne, Inserm/Servier Medical Art
Dans des modèles cellulaires de barrières hémato-encéphalique et hémato-médullaire humaines, l’utilisation de cet anticorps empêche l’ouverture de la barrière en conditions inflammatoires, limitant le passage des lymphocytes. L’équipe a alors testé les effets thérapeutiques de l’anticorps dans un modèle expérimental de sclérose en plaques chez la souris.
Après une injection intraveineuse du Glunomab, la progression des troubles moteurs (paralysie partielle ou totale des membres), évaluée par un score clinique, est bloquée. Chez ces souris traitées, cet effet est associé à une diminution de l’infiltration des lymphocytes dans le tissu nerveux, et à une démyélinisation réduite.
En prévenant ainsi la destruction de la myéline par les cellules immunitaires, cette stratégie pourrait représenter une thérapie prometteuse pour lutter contre la sclérose en plaques.
Une demande de brevet a été déposée par Inserm Transfert dans le cadre d’une collaboration avec un industriel de santé.
Depuis leur développement dans les années 50, les antipsychotiques ont été largement utilisés pour le traitement des psychoses et des maladies neuropsychiatriques comme la schizophrénie. Des effets secondaires, tels que l’apparition de mouvements involontaires et de tremblements (parkinsonisme) handicapent les patients traités. L’équipe d’Emiliana Borrelli, directrice de recherche Inserm, à l’Unité mixte de recherche Inserm/Université de Californie, a découvert chez la souris le mécanisme cellulaire par lequel les antipsychotiques provoquent le parkinsonisme.
Ces résultats sont publiés dans la revue Neuron le 6 juillet 2016.
Le parkinsonisme est une atteinte des muscles qui ne réagissent plus aux stimuli extérieurs et deviennent rigides. Il s’agit d’un effet secondaire rencontré chez une large majorité de patients traités à l’aide d’antipsychotiques, molécules prescrites dans le cas de troubles psychiatriques. Les chercheurs de l’Unité 904 « Contrôle épigénétique de la plasticité neuronale » (Inserm/Université de Californie) à Irvine (Californie, USA) se sont interrogés sur l’origine de cet effet secondaire et sur la possibilité de bloquer cet effet tout en maintenant l’efficacité du traitement.
Dans cette étude, les chercheurs montrent chez la souris, que les effets secondaires des antipsychotiques seraient dus au blocage du récepteur D2 de la dopamine dans des types de neurones spécialisés du striatum appelés interneurones.
Le contrôle de la motricité repose sur un équilibre entre plusieurs neurotransmetteurs dont la dopamine et l’acétylcholine. Les chercheurs ont constaté in vivo, que le blocage du récepteur D2 (D2R), augmente de manière trop importante les signaux transmis par le neurotransmetteur acétylcholine sur les neurones voisins (voir schéma ci-dessous). Ce déséquilibre, lié à l’afflux d’acétylcholine (ACh; en bleue), entraine des dysfonctionnements moteurs chez le rongeur (catalepsie), qui correspondent au parkinsonisme chez l’humain.
Mécanisme moléculaire induit par les antipsychotiques
Chez des souris génétiquement modifiées dépourvues de récepteurs D2, l’équipe de recherche a découvert que l’absence de ces récepteurs dans certaines cellules nerveuses (interneurones cholinergiques) empêche la catalepsie conséquente aux traitements par les antipsychotiques.
Ces résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles approches ciblées pour la conception de nouveaux antipsychotiques sans effets secondaires.
« Ces observations clarifient le mécanisme jusque-là inconnu du déclenchement des effets secondaires moteurs des antipsychotiques. Elles permettront d’aider le développement futur de médicaments dépourvus d’effets secondaires » explique Emiliana Borrelli, directrice de recherche Inserm à l’université de Californie.
D’autre part, « ils génèrent également des informations importantes pour les thérapies combinées, c’est-à-dire l’utilisation de médicaments qui bloquent non seulement le récepteur D2 mais également les récepteurs à l’acétylcholine, qui pourraient être utilisées pour améliorer la vie des patients traités aux antipsychotiques ».
Des équipes de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris, de l’Université Pierre et Marie Curie, de l’Inserm et de la société CarThera, hébergée à l’Institut du cerveau et de la moëlle épinière (ICM), coordonnées par le Pr Alexandre Carpentier, neurochirurgien à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont réussi grâce aux ultrasons à rendre temporairement perméables des vaisseaux sanguins cérébraux chez des patients atteints d’une tumeur cérébrale maligne en récidive. Cette méthode novatrice permet d’accroître la diffusion des traitements, notamment des chimiothérapies, dans le cerveau, et représente un espoir pour d’autres pathologies cérébrales. Ces travaux ont été publiés le 15 juin dans la revue internationale Science Translational Medicine.
Aujourd’hui, le traitement des tumeurs cérébrales primitives malignes repose sur un acte neurochirurgical, suivi de séances de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Ces traitements permettent une rémission de la maladie de durée variable selon les patients. La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE), cette paroi de vaisseaux particulièrement étanche en vue de limiter l’exposition des neurones aux agents toxiques, limite le passage et donc la diffusion des traitements dans le cerveau.
Face à ce constat, l’équipe du Pr Alexandre Carpentier, l’équipe du Dr Ahmed Idbaih, et le groupe de neuro-oncologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont lancé en juillet 2014 un essai clinique de phase 1/2a, promu par l’AP-HP, chez des patients en situation de récidive de tumeur cérébrale maligne.
L’objectif est de parvenir à perméabiliser la Barrière Hémato-Encéphalique, afin d’accroître la pénétration et la diffusion des médicaments des chimiothérapies dans le cerveau,
grâce au dispositif ultrasonore « SonoCloud® » développé par la société CarThera. Implanté dans l’épaisseur du crâne, ce dispositif est activé quelques minutes avant l’injection intraveineuse du produit. Deux minutes d’émission d’ultrasons suffisent à perméabiliser temporairement la BHE pendant 6 heures, permettant ainsi une diffusion de la molécule thérapeutique dans le cerveau 5 fois plus importante que d’ordinaire.
A ce jour, et pour la première fois au monde, plusieurs « ouvertures » répétées de la BHE ont pu être observées chez les 20 patients traités. La tolérance est par ailleurs excellente : la technologie inventée par le Pr Carpentier et mise au point par la société CarThera, avec l’aide du laboratoire de physique LabTAU de l’Inserm, n’altère pas les neurones et la BHE se referme spontanément 6 heures après la perfusion intraveineuse.
Selon le Pr Alexandre Carpentier, « cette méthode novatrice offre un espoir dans le traitement des cancers du cerveau, mais aussi d’autres pathologies cérébrales, comme potentiellement la maladie d’Alzheimer, pour lesquelles les molécules thérapeutiques existantes peinent à pénétrer dans le cerveau. Cette technique doit continuer son processus d’évaluation pour envisager un passage en routine clinique dans quelques années ».
Comment le souvenir traumatique des attentats du 13 novembre 2015 évolue-t-il dans les mémoires individuelles et la mémoire collective ? Comment ces mémoires individuelles se nourrissent-elles de la mémoire collective, et inversement ? Peut-on prédire, par l’étude des marqueurs cérébraux, quelles victimes développeront un état de stress post-traumatique, et lesquelles se remettront plus facilement ? Ce sont quelques-unes des questions auxquelles tentera de répondre l’ambitieux programme « 13-Novembre », porté par le CNRS, l’Inserm et héSam Université, avec la collaboration de nombreux partenaires. Codirigé par l’historien Denis Peschanski et le neuropsychologue Francis Eustache, ce programme de recherche transdisciplinaire est fondé sur le recueil et l’analyse de témoignages de 1000 personnes volontaires interrogées à quatre reprises en dix ans. Mobilisant plusieurs centaines de professionnels, ce programme est une première mondiale par son ampleur, le nombre de disciplines associées et le protocole établi. Des retombées sont attendues dans les domaines socio-historique et biomédical, mais aussi du droit et des politiques publiques ou de la santé publique.
Suite à l’appel lancé par Alain Fuchs, président du CNRS[1] en novembre dernier, la communauté des chercheurs se mobilise pour répondre aux questions posées à nos sociétés par les attentats et leurs conséquences. Elaboré dans la foulée de cet appel à projets, « 13-Novembre » est un programme transdisciplinaire qui se déroulera sur 12 ans. Porté par le CNRS et l’Inserm, en lien avec héSam Université, il a pour objectif d’étudier la construction et l’évolution de la mémoire après les attentats du 13 novembre 2015, mais aussi l’articulation entre mémoire individuelle et mémoire collective. « La vocation du CNRS s’exprime pleinement dans le projet 13 novembre : soutenir deux scientifiques qui vont eux-mêmes orchestrer des études mobilisant 150 chercheur-e-s issues de disciplines différentes dans un programme de long terme et d’une ambition inégalée », estime Alain Fuchs, président du CNRS. « L’Inserm s’est engagé dès le début pour faire aboutir le projet. Il associe les sciences humaines et sociales et les avancées les plus récentes des neurosciences. Il s’agit d’un projet interdisciplinaire, ambitieux qui répondra à des questions que nous nous posons tous. J’ai considéré que cela relevait des missions de deux organismes comme l’Inserm et le CNRS », indique Yves Lévy, PDG de l’Inserm.
1000 personnes suivies pendant dix ans
Les témoignages de 1000 personnes volontaires seront recueillis et analysés. Certaines ont vécu le drame au plus près – des survivants, leur entourage, des policiers, militaires, pompiers, médecins et aidants qui sont intervenus. D’autres ont été touchées indirectement : des habitants et usagers des quartiers touchés ; des personnes vivant aux abords de Paris ; et enfin, des habitants de plusieurs villes de France, dont Caen et Metz.
Cette étude est inédite par son ampleur : les 1000 participants seront suivis pendant 10 ans au cours de quatre campagnes d’entretiens filmés (en 2016, 2018, 2021 et 2026), grâce au concours de l’INA (chargé des captations parisiennes) et de l’ECPAD[2] (pour les entretiens en région). Sa conception est également sans précédent : les guides d’entretiens ont été construits en commun par des historiens, des sociologues, des psychologues, des psychopathologues et des neuroscientifiques, afin que le matériel recueilli soit utilisable par chacune de ces disciplines. À ce jour, il n’y a pas d’étude équivalente dans le monde.
Les témoignages individuels seront mis en perspective avec la mémoire collective telle qu’elle se construit au fil des années : les journaux télévisés et radiodiffusés, les articles de presse, les réactions sur les réseaux sociaux, les textes et les images des commémorations… autant de documents conservés par l’INA et analysés par ses équipes de recherches, en lien avec d’autres laboratoires. Un partenariat avec le Crédoc[3] permettra en outre de prendre le pouls de l’opinion aux dates des campagnes d’entretiens. Onze questions spécifiques sont ainsi incluses dans le traditionnel questionnaire semestriel du Crédoc en juin et juillet 2016.
Une étude biomédicale, intitulée « Remember », dont l’Inserm est promoteur, portera sur 180 des 1000 personnes : 120 personnes directement touchées par les attentats, souffrant ou non d’un état de stress post-traumatique, et 60 personnes habitant Caen. Grâce à des entretiens et à des IRM cérébrales, passés à la même fréquence que les entretiens filmés, il s’agira de mieux comprendre l’impact des chocs traumatiques sur la mémoire (notamment la résurgence incontrôlable de certaines images et pensées, caractéristique de l’état de stress post-traumatique), et d’identifier des marqueurs cérébraux associés à la résilience au traumatisme. Le tout, bien sûr, sans réexposer les personnes à des images et pensées traumatiques.
En parallèle, l’étude « ESPA » (étude de santé publique post-attentats) est lancée par Santé publique France[4] en collaboration avec le programme « 13-Novembre ». Celle-ci vise à analyser, par le biais d’un web questionnaire, l’impact psychotraumatique des attentats sur les personnes directement exposées, mais également la validité des circuits de soins.
Une étude transdisciplinaire et un engagement citoyen
L’intérêt de ce programme est majeur pour toutes les disciplines scientifiques qui y sont représentées. L’historien ou le sociologue essaieront de comprendre comment se co-construisent témoignage individuel et mémoire collective. Le linguiste mesurera l’évolution du vocabulaire et des constructions syntaxiques. Le neuropsychologue s’intéressera aux mécanismes de consolidation et reconsolidation de la mémoire et à son fonctionnement, différent selon que l’on a vécu l’événement lui-même ou que l’on se remémore les conditions dans lesquelles on a appris l’événement. Le neuroscientifique travaillera quant à lui sur les modifications des représentations mentales, l’état de stress post traumatique ou la possibilité d’évacuer le souvenir douloureux. Le psychopathologue s’attachera aux conséquences des attentats sur les représentations de soi, aux mécanismes de défense ou aux relations à la destructivité. En outre, le programme 13-Novembre aura des retombées dans le domaine des politiques pénales, des politiques de prise en charge des victimes, de gestion de crise et de pratiques mémorielles… Les entretiens filmés auront aussi une valeur patrimoniale : il s’agit également de conserver et de transmettre la mémoire des attentats du 13 novembre. C’est une forme d’engagement citoyen de la part de la communauté scientifique comme des professionnels de l’INA et de l’ECPAD en charge des captations des entretiens, de la description documentaire, de la mise à disposition des chercheurs et de l’archivage pérenne de cette mémoire.
Ce programme transpose au cas des attentats certains des concepts et des méthodologies transdisciplinaires développés par Denis Peschanski et Francis Eustache autour de la mémoire collective de la Seconde Guerre mondiale et du 11-Septembre dans le cadre de l’équipement d’excellence Matrice porté par héSam Université et dont l’INA est déjà partenaire. Pour les deux chercheurs, il est impossible de comprendre pleinement la mémoire collective sans prendre en compte les dynamiques cérébrales de la mémoire ; de même, on ne peut comprendre pleinement ces dynamiques cérébrales sans prendre en compte l’apport des déterminants sociaux. Les chercheurs s’inspirent aussi de l’étude par questionnaires papier menée par le psychologue américain William Hirst, une semaine, quelques mois et quelques années après les attentats du 11 septembre 2001. Il est d’ailleurs prévu une analyse comparée des résultats de ces deux études.
Appel à volontaires
Que vous ayez été témoin ou intervenant lors des attentats, que vous soyez résident ou usager des quartiers touchés, ou simplement habitant de Paris et sa banlieue, les chercheurs ont besoin de vous.
Si vous souhaitez participer et apporter votre témoignage dans le cadre du programme 13-Novembre, contactez l’équipe de médiateurs du programme :
Une permanence est déjà tenue dans les locaux de la mairie du 11e arrondissement de Paris (place Léon Blum, 75011 Paris). Horaires : le lundi et le vendredi de 8h30 à 17h (sauf le 3e vendredi du mois de 8h30 à 14h).
Des partenaires et soutiens multiples
L’étude « 13-Novembre » a démarré le 13 mai à Caen et le 2 juin à Bry-sur-Marne pour les entretiens filmés, et l’étude biomédicale Remember a débuté le 7 juin au sein de la plateforme d’imagerie biomédicale « Cyceron » à Caen, et en lien avec Normandie Université. L’appel à volontaires est en cours, relayé notamment par le quotidien Le Parisien-Aujourd’hui en France (via son journal et son site web). Les premiers résultats devraient être livrés à l’automne 2017. Les résultats finaux sont attendus pour 2028, deux ans après les derniers entretiens.
Porté par le CNRS et l’Inserm pour le volet scientifique, par héSam Université pour le volet administratif, le programme « 13-Novembre » est financé par l’Agence nationale de la recherche (ANR) dans le cadre du Programme Investissements d’Avenir (PIA).
Il mobilise plusieurs laboratoires de recherche :
le Centre de recherche sur les liens sociaux, Cerlis (CNRS/Université Paris Descartes/Université Sorbonne Nouvelle – Paris 3),
le laboratoire Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine (Inserm/EPHE/Université de Caen Normandie),
l’Institut des systèmes complexes – Paris-Île-de-France (CNRS),
le laboratoire Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique (Inserm/Université de Montpellier),
le Centre de recherche sur les médiations (Université de Lorraine),
le laboratoire Bases, corpus, langage (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis).
Il associe de nombreux autres partenaires :
l’INA,
Santé publique France,
l’ECPAD,
l’EPHE,
les Archives nationales,
les Archives de France,
l’Université Paris 1 – Panthéon Sorbonne,
l’Université de Caen Normandie,
la plateforme d’imagerie biomédicale Cyceron,
le CHU de Caen,
le quotidien Le Parisien- Aujourd’hui en France,
Universcience,
le Crédoc.
En outre, il bénéficie du soutien de plusieurs ministères, collectivités territoriales et associations :
le ministère de l’Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche,
le ministère de l’Intérieur,
le ministère de la Culture et de la Communication,
le secrétariat d’État à la Défense, chargé des Anciens combattants et de la Mémoire
la mairie de Paris,
la mairie du 10e arrondissement de la Ville de Paris,
la mairie du 11e arrondissement de la Ville de Paris,
la ville de Saint-Denis,
la communauté d’agglomération Caen la mer,
la région Normandie,
Normandie Université
l’Institut national d’aide aux victimes et de médiation (Inavem),
l’association Life for Paris : 13 novembre 2015,
l’association 13 novembre : Fraternité et Vérité,
l’association Paris aide aux victimes,
le groupe paritaire de protection sociale B2V,
l’Institut mémoires de l’édition contemporaine (IMEC).
[2] Établissement de communication et de production audiovisuelle de la Défense.
[3] Centre de recherche pour l’étude et l’observation des conditions de vie.
[4] Santé publique France est la nouvelle agence de santé publique issue de la fusion, le 1er mai 2016, de l’Institut national de prévention et d’éducation pour la santé (Inpes), de l’Institut de veille sanitaire (InVS) et de l’Etablissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (Eprus).
Une étude de l’Inserm, de l’université Paris Descartes, et du Centre Hospitalier Sainte-Anne suggère que l’anorexie mentale ne serait pas expliquée par une peur de prendre du poids, mais par le plaisir d’en perdre… et cela serait génétiquement influencé. Publiée dans Translational Psychiatry, cette étude dirigée par le Pr Gorwood, chef de service de la Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale, remet en question la notion de peur de prise de poids chez les patients anorexiques.
(c) Fotolia
Très souvent associée à une souffrance psychologique majeure, l’anorexie mentale est un trouble du comportement alimentaire qui affecte majoritairement les jeunes filles. Le diagnostic repose sur trois critères internationaux : la présence d’une restriction alimentaire menant à la perte de poids, une perception déformée du poids et du corps et une peur intense de grossir.
Alors qu’il n’existe aucun traitement pharmacologique, l’équipe du Pr Philip Gorwood s’est intéressée à ces critères cliniques. Comme l’explique le chercheur : « Lorsque la recherche piétine, il est important de remettre en question les critères qui sont à la base même du trouble. Nous avons donc ré-évalué le dernier critère, pourtant bien présent dans le discours des patientes, en faisant l’hypothèse qu’il s’agirait d’un reflet en miroir de ce qui est réellement impliqué, c’est-à-dire un effet récompense de la perte de poids. Nous avons établi le postulat que les patientes ressentaient le plaisir de maigrir plutôt que la peur de grossir.»
Afin de ne pas être influencé par le discours et l’analyse qu’ont les patients de leurs difficultés alimentaires, les chercheurs ont utilisé un test de « conductance cutanée » qui mesure le taux de sudation de la peau du sujet exposé à diverses images. L’émotion provoquée par certaines images entraine en effet une augmentation de la transpiration, rapide et automatique.
Les chercheurs ont montré des images de personnes de poids normal ou en surpoids à 70 patientes, consultant à la Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale (CMME) du Centre hospitalier Sainte-Anne. Chez ces patientes, de poids variés et présentant divers degrés de sévérité de la maladie, la vision de ces images provoquait à peu près la même réaction que les sujets sains. A l’inverse, face à des images corporelles de maigreur, les patientes présentaient des émotions évaluées comme positives tandis que les sujets sains n’avaient pas de réaction particulière.
L’anorexie est un trouble qui a une forte héritabilité (70%). Un des gènes les plus souvent associés à l’anorexie mentale code pour le BDNF, un facteur impliqué dans la survie des neurones et la neuroplasticité. Dans le cas des patientes souffrant d’anorexie mentale, l’étude indique que l’augmentation de transpiration face aux images de maigreur corporelle s’explique par la présence d’une forme (allèle) spécifique du gène en question. Ce résultat a été confirmé après examen des variables potentiellement confondantes telles que le poids, le type d’anorexie, ou encore l’ancienneté du trouble.
Les conclusions de ce travail :
– renforcent l’approche génétique comme manière d’aborder différemment les symptômes clés de l’anorexie mentale ;
– orientent les travaux de recherche sur les circuits de récompense plutôt que d’évitement phobique,
– enfin, elles suggèrent que certaines approches thérapeutiques pourraient avoir un bénéfice net sur cette pathologie, telles que la remédiation cognitive et la thérapie en pleine conscience
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