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Où et comment sont contrôlés les comportements de peur et les troubles anxieux ?

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigés par Cyril Herry (Unité Inserm 862 « Neurocentre magendie » à Bordeaux) vient de montrer que des interneurones situés dans le cerveau antérieur au niveau du cortex préfrontal sont fortement impliqués dans le contrôle des réponses de peur. En utilisant une approche combinant des enregistrements in-vivo et des manipulations optogénétiques chez la souris, les chercheurs sont parvenus à montrer que l’inhibition des interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine déclenche une réaction en chaine aboutissant à un comportement de peur. A l’inverse l’activation de ces interneurones parvalbumine diminue significativement les réponses de peur chez le rongeur.

Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.

Certains évènements traumatiques peuvent être à l’origine du développement de pathologies sévères telles que les troubles anxieux ou encore le syndrome de stress post traumatique (SSPT).

Les troubles anxieux ont une prévalence d’environ 18 % au sein de la population mondiale.


Malgré les traitements thérapeutiques, certains patients rechutent et les symptômes originaux réapparaissent au  cours du temps (peur de la foule, cauchemars récurrents, etc…). Comprendre les structures et les mécanismes neuronaux impliqués dans cette récupération spontanée des réponses traumatiques est essentiel.

Toutes les observations des chercheurs indiquent que les comportements de peur sont réglés à l’avant du cerveau au niveau du cortex préfrontal moyen dorsal. Ce contrôle du comportement de peur repose sur l’activation de neurones dans le cortex préfrontal qui contactent des zones spécifiques au niveau de l’amygdale.

Système cérébral d'évaluation

Régions composant le système cérébral d’évaluation : le cortex préfrontal ventromédian (bleu), le striatum (rouge), l’hippocampe (mauve) et le cortex cingulaire postérieur (vert).

© Inserm


En utilisant une approche innovante combinant des techniques d’enregistrements électrophysiologiques, des manipulations optogénétiques ainsi que des approches comportementales, les chercheurs ont pu démontrer que l’expression de peur est liée à l’inhibition d’interneurones bien spécifiques : les interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine.
En détail, l’inhibition de leur activité désinhibe celles des neurones de projection préfrontaux et synchronise leur action.


La synchronisation de l’activité des différents réseaux de neurones dans le cerveau est un processus fondamental pour transmettre des informations précises et déclencher les réponses comportementales adéquates. Bien que cette synchronisation ait été démontrée pour être cruciale pour les processus sensoriels, moteurs et cognitifs, elle  n’avait pas encore été examinée au niveau de circuits impliqués dans le contrôle des comportements émotionnels.

« Nos résultats identifient deux mécanismes neuronaux complémentaires médiés par ces interneurones spécifiques et qui précisément coordonnent et améliorent l’activité neuronale de neurones de projection préfrontaux pour conduire à l’expression de peur » explique Cyril Herry.


L’identification et la meilleure compréhension de ces circuits neuronaux contrôlant le comportement de peur devrait permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des pathologies telles que le syndrome de stress post-traumatiques et les troubles anxieux. « Nous pourrions par exemple imaginer développer des marqueurs particuliers de ces neurones spécifiques ou encore utiliser des approches de stimulation transmagnétiques pour agir directement sur les cellules excitatrices ou inhibitrices et inverser les phénomènes. »

Comment analyser la peur chez un animal ?

D’un point de vue expérimental, la procédure de conditionnement Pavlovien classique consiste à associer un stimulus tel qu’un son, à un autre stimulus désagréable : par exemple un choc électrique léger. Cette première étape permet à l’animal de mettre en place une mémoire aversive persistante. En d’autre terme, l’animal finit par se souvenir et apprendre que le son est associé à un état désagréable et déclenche systématiquement une réponse d’immobilisation qui est un bon indice de la peur de l’animal.

Dans un second temps, la procédure d’extinction consiste à présenter de façon répétée le  son seul, ce qui induit une inhibition temporaire des réponses conditionnées de peur. Cette inhibition n’est que temporaire car le simple passage du temps favorise la récupération spontanée des réponses conditionnées de peur, ce qui, d’un point de vue clinique, peut être associé au phénomène de rechute des réponses traumatiques observé à la suite des thérapies d’exposition dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique.

Maladie d’Alzheimer : 11 nouveaux facteurs de susceptibilité génétique découverts

La plus grande étude internationale jamais réalisée sur la maladie d’Alzheimer, dans le cadre du consortium international I-GAP (pour International genomics of Alzheimer project ), coordonnée par l’Unité mixte de recherche Inserm-Institut Pasteur de Lille-Université Lille Nord de France « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement »-LabEx DISTALZ, dirigée par Philippe Amouyel, vient d’identifier onze nouvelles régions du génome impliquées dans la survenue de cette maladie neurodégénérative. Ce travail permet d’avoir une vue d’ensemble des mécanismes moléculaires à l’origine de la maladie, ouvrant une meilleure compréhension de la physiopathologie de ce fléau. Ces résultats, détaillés dans un article paru dans la revue Nature Genetics datée du 27 octobre 2013, ont été obtenus grâce à un effort de collaboration mondial unique des meilleurs chercheurs du domaine.

Depuis 2009, 10 gènes de la maladie d’Alzheimer ont été découverts permettant de mieux comprendre cette affection redoutable. Cependant une grande part de la susceptibilité individuelle à développer cette maladie reste encore inconnue. La caractérisation de cette susceptibilité individuelle portée par notre génome nécessite de pouvoir comparer l’ADN de malades à celui de personnes non malades pour trouver quelques centaines de variations de nos gènes au sein d’un ensemble de plus de 3,5 milliards. Une telle approche nécessite d’analyser les génomes de milliers d’individus, ce qui ne peut pas être réalisé à l’échelle d’une équipe ou même d’un pays isolé.

C’est pourquoi en février 2010, les responsables des quatre plus grands consortiums de recherche internationaux sur la génétique de la maladie d’Alzheimer ont décidé d’unir leurs forces pour accélérer la découverte de nouveaux gènes. En moins de 3 ans, au sein du programme IGAP, les chercheurs ont réussi à identifier plus de gènes qu’au cours des 20 dernières années. Ils ont construit leur étude en deux étapes. La première a consisté à réanalyser selon des critères communs l’ensemble de leurs données déjà disponibles soit au total plus de 17000 cas de maladie d’Alzheimer collectés en Europe et en Amérique du Nord comparés à quelque 37000 témoins non malades. Grâce aux avancées du séquençage du génome humain (projet 1000 Génomes), ils ont pu comparer la répartition de plus de 7 millions de mutations entre ces cas et ces témoins pour n’en retenir dans cette première étape que 11 632.
Dans une seconde étape, les chercheurs ont vérifié ces résultats dans des échantillons indépendants provenant de 11 pays différents et totalisant 8572 patients et 11312 témoins. Cela permis de confirmer la découverte de 11 nouveaux gènes en plus de ceux déjà connus et d’en repérer 13 autres en cours de validation.

Ces 11 nouveaux gènes confirmés permettent d’ouvrir de nouvelles pistes dans la compréhension de la survenue de maladie d’Alzheimer. Ainsi une des associations les plus significatives a été retrouvée dans la région HLA-DRB5/DRB1 du complexe majeur d’histocompatibilité. Cette découverte est intéressante à plus d’un titre. Tout d’abord, elle confirme l’implication du système immunitaire dans la maladie. De plus, cette même région est également retrouvée associée à deux autres affections neurodégénératives, la sclérose en plaque et la maladie de Parkinson. Un autre lien a pu être fait avec le locus SLC24A4 qui code une protéine impliquée dans le développement de l’iris et dans la variation de la couleur des cheveux et de la peau et qui est associée au risque d’hypertension artérielle.

Certains de ces nouveaux gènes viennent confirmer les hypothèses connues sur la maladie d’Alzheimer, notamment le rôle de la voie amyloïde (SORL1, CASS4) et de la protéine Tau (CASS4, FERMT2). Le rôle de la réponse immune et de l’inflammation (HLA-DRB5/DRB1, INPP5D, MEF2C) déjà impliquées par de précédents travaux issus de l’unité Inserm 744 (CR1 , TREM2 ) est renforcé, ainsi que celui de la migration cellulaire (PTK2B), du transport lipidique et de l’endocytose (SORL1). De nouvelles hypothèses sont également apparues liées à la fonction synaptique hippocampique (MEF2C, PTK2B), au cytosquelette et au transport axonal (CELF1, NME8, CASS4), ainsi qu’aux fonctions cellulaires myéloides et microgliales (INPP5D)

Cette découverte entraîne pour les chercheurs trois conséquences principales. Tout d’abord cette observation permet de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer, une étape essentielle pour la découverte de nouveaux traitements. Par ailleurs, cette analyse du génome a permis de mieux cerner le profil génétique des patients qui présentent un risque de développer une maladie d’Alzheimer. Enfin, ce travail démontre que face à la complexité d’une telle maladie, seul un regroupement des efforts de recherche au niveau mondial permettra de trouver plus rapidement des solutions à ce fléau du XXIe siècle.

Ces résultats qui témoignent des nombreuses avancées dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer ont impliqué les équipes du labex Distalz, et ont pu être obtenus grâce au soutien de la Fondation Nationale de Coopération Scientifique sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées ainsi qu’aux capacités de génotypage et d’analyse du Centre National de Génotypage du CEA, du Centre d’Etude du Polymorphisme Humain et de l’Institut Pasteur de Lille.

La maladie d’Alzheimer

Avec l’augmentation de la longévité des populations humaines, le nombre de patients atteints de maladie d’Alzheimer tend à augmenter en France et partout dans le monde. Première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez la personne âgée, cette affection constitue donc un enjeu majeur de santé publique.

La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie. En France, la maladie d’Alzheimer touche plus de 850 000 personnes et représente un coût social et économique majeur.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.

L’identification des gènes qui participent à la survenue de la maladie d’Alzheimer et à son évolution permettra d’aborder plus rapidement les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette affection, d’identifier des protéines et des voies métaboliques cibles de nouveaux traitements et d’offrir des moyens d’identifier les sujets les plus à risque lorsque des traitements préventifs efficaces seront disponibles

Le  Projet international de génomique de l’Alzheimer IGAP

En février 2011 les chercheurs des quatre consortiums les plus en pointe dans la recherche sur la génétique de la maladie d’Alzheimer se sont associés pour accélérer la découverte et la cartographie des gènes de la maladie d’Alzheimer. Leurs travaux de recherche sont menés au sein d’universités européennes et nord-américaines. Ils associent les connaissances, le personnel et les ressources de l’European Alzheimer’s Disease Initiative (EADI, initiative européenne pour la maladie d’Alzheimer) en France, dirigée par Philippe Amouyel, docteur en médecine et chercheur, Directeur de l’Unité mixte de recherche Inserm-Institut Pasteur de Lille-Université Lille 2 « Sante publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement » et du LabEx DISTALZ . L’Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (ADGC, consortium de génétique pour la maladie d’Alzheimer) aux Etats-Unis, dirigé par Gerard Schellenberg, chercheur, à la faculté de médecine de l’Université de Pennsylvanie. Le Genetic and Environmental Risk in Alzheimer’s Disease (GERAD, risque génétique et environnemental dans la maladie d’Alzheimer) au Royaume-Uni, dirigé par Julie Williams, chercheuse, à l’Université de Cardiff. Le Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE, cohortes pour le coeur et le vieillissement en épidémiologie génomique), dirigé par Sudha Seshadri, docteur en médecine, à l’Université de Boston.

Comment cède-t-on à la tentation ?

Les systèmes cérébraux de la mémoire aident à résister aux tentations. C’est la conclusion d’une étude récente réalisée par des chercheurs de l’Inserm dirigés par Mathias Pessiglione (Unité Inserm 975 « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » à Paris). Comment certaines personnes peuvent-elles résister à l’attrait des plaisirs immédiats et poursuivre des objectifs à long terme, alors que d’autres cèdent facilement et compromettent leurs attentes fondamentales ? L’activité de l’hippocampe, une structure du cerveau profond, pourrait constituer une des clés de ce mystère. Ces résultats sont publiés dans la revue Plos Biology.

Geschäftsmann, Erfolg, Geschäftsidee, Icons

© Fotolia

Depuis des décennies, les économistes s’intéressent au dilemme du choix entre les récompenses plus modestes et plus immédiates et celles plus importantes mais plus lointaines. Il est essentiel de comprendre comment les êtres humains font ces choix – comme par exemple boire ce soir ou préserver sa santé pour plus tard – pour concevoir une police d’assurance ou des campagnes de lutte contre l’alcoolisme.

Cette question a été étudiée récemment au moyen d’IRM cérébrales, au cours desquelles des volontaires devaient choisir un gain financier, par exemple soit 10 € tout de suite, soit 11 € demain. Avec ce type de test, les scientifiques ont découvert que la région dorso-latérale du cortex préfrontal, une région qui joue un rôle dans la maîtrise du comportement, était essentielle pour faire des choix « patients » c’est à dire patienter pour obtenir un gain plus élevé mais différé.

Cependant, Mathias Pessiglione, chargé de recherche à l’Inserm et responsable de l’étude, précise que ces tests omettent une caractéristique essentielle des conflits intertemporels auxquels nous sommes confrontés au quotidien : « nous pouvons percevoir les récompenses immédiates par nos sens, alors que les récompenses futures ne sont représentées que dans notre imaginaire. »

Pour reproduire cette situation au laboratoire, les auteurs ont utilisé des récompenses plus naturelles telles que les aliments (par exemple, une bière tout de suite ou une bouteille de champagne dans une semaine). Les volontaires devaient choisir entre des récompenses immédiates présentées sous forme de photographies et des récompenses futures présentées sous forme de textes. Dans ce cas spécifique, la capacité à sélectionner les récompenses futures était corrélée au degré d’activité de l’hippocampe. Pour achever la démonstration, le même test de choix a été réalisé auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui entraîne des lésions de l’hippocampe. Contrairement aux patients atteints de dégénérescence préfrontale, qui affichaient une impulsivité excessive pour tous les types de choix, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer s’orientaient spécifiquement vers les récompenses immédiates car les récompenses futures leur demandaient un effort d’imagination.

« Ceci est dû au fait que l’hippocampe est nécessaire pour imaginer les situations futures avec une richesse de détails qui les rendent suffisamment attrayantes » indique le Dr Pessiglione. En effet, on sait depuis longtemps que cette structure est essentielle pour enregistrer les épisodes passés, mais les scientifiques ont récemment découvert qu’elle était également impliquée dans la simulation des situations futures. Par conséquent, les patients présentant des lésions de l’hippocampe souffrent non seulement de déficits de mémoire, mais également d’une difficulté à imaginer des objectifs qui pourraient s’opposer à l’attrait des récompenses immédiates et motiver leurs actions sur le long terme.

Une molécule contre la douleur découverte à l’état naturel en Afrique

Une équipe de recherche dirigée par Michel De Waard, directeur de recherche à l’Inserm au sein du Grenoble Institut des neurosciences (Inserm, Université Joseph Fourier, CNRS) à Grenoble, a découvert qu’une plante médicinale africaine produisait des quantités importantes de molécules antidouleur. Plus surprenant, après analyse, la molécule s’est avérée identique au Tramadol, un médicament de pure synthèse très largement utilisé comme analgésique dans le monde entier. D’après les chercheurs, c’est la première fois qu’un médicament de synthèse issu de l’industrie pharmaceutique est découvert à forte concentration dans une source naturelle. Cette découverte inédite vient d’être publiée dans le journal de chimie, Angewandte Chemie

Nauclea latifolia est un petit arbuste (aussi appelé pêcher africain) abondamment répandue dans toute l’Afrique sub-saharienne. En médecine traditionnelle, notamment au Cameroun, cette plante est utilisée dans le traitement de différentes pathologies incluant l’épilepsie, la fièvre, le paludisme et la douleur.

Afin d’identifier la présence et la nature de potentielles substances actives au sein de cette plante, Michel De Waard directeur de recherche à l’Inserm a initié une collaboration scientifique entre le Grenoble Institut des Neurosciences (Unité Inserm 836 UJF/CEA/CHU), le Département de Pharmacochimie Moléculaire (UMR UJF/CNRS 5063, Pr. Ahcène Boumendjel) et l’Université de Buea (Dr. Germain Sotoing Taiwe).

Grâce à leurs travaux, les chercheurs ont réussi à isoler et caractériser le composant responsable des effets anti-douleurs présumés de la plante à partir d’un extrait d’écorce de racines. A la surprise générale, ce composant existait déjà dans le commerce sous une forme synthétique : le tramadol.

Le plus surprenant pour nous a été de constater que cette molécule ne nous était pas inconnue. Elle était identique au Tramadol, un médicament de synthèse mis au point dans les années 1970 et utilisé couramment dans le traitement de la douleur, explique Michel De Waard, directeur de recherche à l’Inserm. Ce traitement est utilisé dans le monde entier car ses effets secondaires, notamment de dépendance, sont moins prononcés que ceux de la morphine dont il est dérivé, ajoute-t-il.

Le Tramadol[1] est en réalité une forme simplifiée de la morphine qui conserve les éléments indispensables aux effets analgésiques.

structure tramadol vs morphine

structure tramadol versus structure de la morphine

Pour confirmer leurs résultats, les chercheurs ont testé différents procédés pour prouver l’authenticité de cette origine naturelle. Leurs analyses ont par ailleurs été confirmées par trois laboratoires indépendants ayant reçus différents échantillons à différentes périodes de l’année.

« Tous les résultats convergent et confirment la présence de Tramadol dans l’écorce des racines de Nauclea latifolia. A l’inverse aucune trace de la molécule n’a pu être détectée dans la partie aérienne de l’arbuste (feuilles, tronc et branches) » explique le chercheur. Enfin, pour exclure la possibilité d’une contamination non intentionnelle des échantillons par du tramadol de synthèse, les chercheurs ont prélevé des échantillons à l’intérieur même des racines et ont pu confirmer la présence de la molécule.

D’un point de vue quantitatif, la concentration de tramadol dans les extraits d’écorce séchée est de 0,4 % et de 3,9 % soit des niveaux très élevés de principe actif.

Au-delà de l’aspect inédit de cette découverte (premier cas potentiellement exploitable d’un médicament de synthèse de l’industrie pharmaceutique découverte dans une source naturelle et dans des proportions si élevées), ce résultat majeur ouvre des perspectives aux populations locales pour accéder à une source de traitement de bon marché et valide les concepts de médecine traditionnelle (sous forme de décoction d’écorces de racines).

« Il existe plus de 10 espèces différentes de cet arbuste en Afrique, nous pourrions imaginer refaire les mêmes tests afin de déterminer la présence ou non de Tramadol selon les espèces. » conclut Michel De Waard.

Par ailleurs, cette étude permet d’effectuer une mise en garde contre les risques de pharmacodépendance liés à la surconsommation des racines de cette plante. En effet, le Tramadol est à classer dans la catégorie des opiacés au même titre que la morphine dont il est dérivé.

plant de citronnier


[1] Aucun médicament n’est dépourvu de risque et tous ont des effets secondaires dont certains potentiellement nocifs. Il est impossible de prédire avec une certitude absolue les effets de n’importe quel traitement avec un médicament. Tous les médicaments ont à la fois des effets bénéfiques et un risque de nocivité. On peut réduire au maximum ce risque en veillant à ce que les médicaments prescrits aient la qualité requise, soient sûrs, efficaces et utilisés par le bon patient, à la posologie et au moment voulus. Source OMS

21 septembre : Journée mondiale de la maladie d’Alzheimer

crédit photo : ©Fotolia

A l’occasion de la journée mondiale de la maladie d’Alzheimer qui se tiendra le 21 septembre 2013, le service de presse de l’Inserm vous compile les dernières actualités/avancées sur cette maladie.


L’application « Fondation Alzheimer » sur  Google Play et très prochainement sur Apple store 

L’application est éditée par « La Fondation Plan Alzheimer », hébergée par l’Inserm et rattachée à l’ITMO Neurosciences, Sciences cognitives, Neurologie, Psychiatrie.

Conçue par des médecins et des chercheurs, dans un langage accessible, l’application « Fondation Alzheimer », pour smartphones et tablettes, s’adressera à tous : malades, familles, professionnels de santé, chercheurs et grand public.

 L’objectif de cette application est d’informer, de commenter et de partager, en direct et en continu, les dernières évolutions et avancées en matière de prise en charge et de recherche. Les informations seront régulièrement mises à jour sous forme de textes et de courtes séquences audio et vidéo dans lesquelles interviennent de grands experts français et étrangers.

Pour lire le dossier de presse de la Fondation

Prix de la Fondation Claude Pompidou 2013 décerné à Luc Buée pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer

Crée en 2010, le Prix Claude Pompidou permet au lauréat, d’acquérir des équipements technologiques hautement performants, souvent très couteux mais indispensables à la recherche.

Cette année, la Fondation a décerné ce prix à Luc Buée, directeur de l’équipe « Alzheimer & Tauopathies » de l’unité mixte de recherche 837 (Inserm/Université Lille 2/Université Lille Nord de France).

Ses travaux portent sur les lésions retrouvées dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et en particulier sur la dégénérescence neurofibrillaire.

Pour lire le communiqué de presse sur les travaux de Luc Buée

Kits de presse « Alzheimer »

L’Inserm met à votre disposition une sélection de contacts pour vos interviews, reportages ainsi que les dernières découvertes des chercheurs de l’Inserm sur la maladie d’Alzheimer.

Télécharger le kit de presse

La recherche en Europe

Retrouvez sur www.horizonhealth.eu les actualités de la recherche européenne en cours sur la maladie d’Alzheimer :
http://www.horizonhealth.eu/article/when-brain-starts-shed-its-leaves/228

Tout au long du mois de septembre retrouvez, sur ce site, plus spécifiquement les derniers résultats des projets européens ToPAG (Toxic protein aggregation in neurodegeneration), JPND ( Joint Programming Initiative on combating neurodegenerative diseases) et IMPACT (Implementation of quality indicators in Palliative Care sTudy).


Les dernières actualités Inserm sur cette maladie
 

Une nouvelle piste thérapeutique pour les maladies à prions et la maladie d’Alzheimer. août 2013

Les travaux réalisés par les équipes de Benoit Schneider et  Odile Kellermann (Unité Inserm 747 « Cellules Souches, Signalisation et Prions », Université Paris Descartes) ainsi que de Jean-Marie Launay (Unité Inserm 942 Hôpital Lariboisière et fondation FondaMental), mettent au jour une enzyme, la kinase PDK1, impliquée dans l’accumulation, dans les neurones, des protéines pathologiques caractéristiques des maladies à prions et de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs démontrent que le blocage pharmacologique de cette enzyme exerce un effet bénéfique contre ces pathologies.

Pour retrouver le communiqué de presse

 

Identification d’un gène impliqué dans plusieurs formes d’épilepsies avec troubles du langage

crédit : ©Inserm

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Pierre Szepetowski (INMED, « Institut de Neurobiologie de la Méditerranée » Unité mixte Inserm/ Université d’Aix-Marseille) vient d’identifier un gène dont les mutations sont responsables d’un spectre large d’épilepsies et encéphalopathies épileptiques de l’enfant avec troubles du langage.

Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Genetics.

Une crise d’épilepsie est liée à une activité excessive, soudaine et passagère d’un groupe de neurones. Elle se traduit par des manifestations cliniques paroxystiques (par exemple, les convulsions). Normalement, l’épilepsie n’altère pas les capacités cognitives. Toutefois, dans certaines formes appelées encéphalopathies épileptiques, la composante épileptique peut entraîner ou aggraver des troubles cognitifs et comportementaux sévères (déficience intellectuelle, trouble du langage, régression autistique, etc.). Elles se distinguent en cela des épilepsies « classiques ».

L’équipe et le réseau de chercheurs dirigés par Pierre Szepetowski tentent de mieux cerner ces relations entre les épilepsies et les nombreux autres troubles auxquels elles peuvent être liées : troubles autistiques, problèmes cognitifs, troubles du langage et de la parole, dyslexie, troubles du mouvement volontaire, migraines…

Jusqu’à présent, l’origine, débattue depuis plus de cinquante ans dans le monde médical et scientifique, de trois formes rares d’épilepsies et encéphalopathies épileptiques (épilepsie/aphasie « acquise », syndrome des pointes ondes continues du sommeil, et épilepsie Rolandique avec troubles de production du langage articulé), restait inconnue.

Grâce à une large analyse génétique, les chercheurs, dans le cadre d’un réseau étendu d’épileptologues et scientifiques associant différents centres hospitaliers et de recherche[1] viennent de montrer que 20 % de ces épilepsies souvent associées à des troubles du langage, ont une origine génétique commune.

Dans toutes ces formes, le gène GRIN2A codant pour un récepteur du glumatate, un neurotransmetteur crucial du cerveau, est muté.

Pour Pierre Szepetowski, ce nouvel éclairage montre que « ces trois syndromes peuvent être vus comme des expressions cliniques différentes d’une seule et même pathologie à la croisée des chemins entre l’épilepsie, les troubles du langage et les désordres cognitif et comportemental. »

L’identification de GRIN2A comme étant un gène majeur responsable de ces encéphalopathies épileptiques fournit des premières indications cruciales pour comprendre dans le futur les mécanismes sous-jacents.

« Ces encéphalopathies débutent généralement autour de 4-5 ans, après une période de développement normal. L’évolution en est très variable et imprévisible. L’identification d’une première cause majeure, va permettre de mieux expliquer la survenue de la maladie aux parents, notamment dans le cadre du conseil génétique ; on peut aussi espérer voir se mettre en place dans l’avenir, une fois les mécanismes mieux compris, des stratégies thérapeutiques précoces, qui seront cruciales pour améliorer un pronostic lié aux déficits neuropsychologiques associés. », conclut Pierre Szepetowski.

Prévenir in utero l’apparition de futures épilepsies ?

Dès la grossesse, des défauts dans le développement du cortex cérébral du futur bébé peuvent être à l’origine de l’apparition ultérieure de crises d’épilepsie. L’équipe de Pierre Szepetowski vient de montrer que l’absence d’une protéine, Srpx2, perturbe la migration neuronale dans le cerveau de rat en développement. Mieux, ils ont réussi à contrecarrer ces défauts et leurs conséquences épileptiques post-natales chez le rat grâce à l’administration maternelle de Tubacine, un produit capable de modifier le fonctionnement des tubulines – des molécules essentielles pour l’architecture des neurones et pour leur migration.

Ces travaux publiés début juillet dans Brain semblent constituer un premier pas montrant qu’il serait théoriquement envisageable d’empêcher in utero l’apparition future de certaines épilepsies.


[1] Lyon, Strasbourg, Reims et Marseille notamment

Consommation de caféine pendant la grossesse et effets sur le cerveau en développement

crédit : ©Fotolia

La caféine est la substance psychoactive la plus consommée au monde, y compris pendant la grossesse. Christophe Bernard, directeur de recherche Inserm et son équipe au sein de l’unité 1106 Institut de Neurosciences des Systèmes » (Inserm/Université Aix Marseille), viennent de décrire pour la première fois certains effets néfastes de la consommation de café par les souris femelles pendant la grossesse sur le cerveau de leur descendance. Les chercheurs révèlent que cette substance affecte le cerveau en développement, entraînant chez la progéniture une plus grande sensibilité aux crises d’épilepsie et des problèmes de mémoire. Cette étude, bien qu’ayant recours à un modèle animal, pose la question des conséquences de la consommation de caféine par la femme enceinte.

Ces résultats sont publiés dans la revue Science Translational Medicine, datée du 7 août 2013.

De nombreuses substances agissent directement sur le fonctionnement du cerveau, en modifiant l’activité des neurones. C’est le cas des antidépresseurs, des anxiolytiques, de la nicotine, de l’alcool et des drogues récréatives comme le cannabis, l’héroïne, la cocaïne etc. Ces substances, appelées psychoactives, se fixent sur des molécules situées dans les cellules cérébrales et modifient leur activité. Lorsqu’elles sont consommées pendant la grossesse, ces substances psychoactives risquent d’affecter la construction du cerveau du fœtus car les molécules sur lesquelles elles se fixent jouent un rôle clé dans le développement cérébral. C’est pour cette raison que la consommation de certaines de ces substances est fortement déconseillée pendant la grossesse.

Les chercheurs de l’unité 1106 Institut de Neurosciences des Systèmes » (Inserm/Université Aix Marseille) ont reproduit chez des souris femelles une consommation de café régulière (équivalent de 2-3 cafés par jour chez l’Homme), tout au long de la période de gestation (19-20 jours) jusqu’au sevrage de la progéniture, en ajoutant de la caféine dans l’eau de boisson.

« Les bébés souris étaient beaucoup plus sensibles aux crises d’épilepsie et, une fois devenues adultes, nous avons observé qu’elles présentaient d’importants problèmes de mémoire spatiale, c’est-à-dire des difficultés à se repérer dans leur environnement » explique Christophe Bernard, directeur de recherche à l’Inserm et principal auteur de l’étude.

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Neurones en migration ©Inserm / Christine Métin – Christophe Bernard

L’équipe de recherche est parvenue à identifier le mécanisme par lequel la caféine affecte le cerveau en construction. Pendant son développement, certaines cellules naissent dans des régions cérébrales particulières, puis elles migrent vers les régions dans lesquelles elles sont destinées à fonctionner. C’est le cas des neurones qui libèrent le GABA – un des principaux médiateurs chimiques du cerveau- et qui vont migrer, notamment, vers l’hippocampe, une région cérébrale impliquée dans les processus de mémorisation.

La caféine va directement influencer la migration de ces neurones qui contiennent un récepteur particulier (A2AR). En s’y fixant, la caféine ralentit leur vitesse de déplacement. Ces cellules arrivent alors plus tard que prévu à l’endroit où elles étaient destinées à s’établir. Ce retard de migration va se répercuter tout au long du développement et entrainer des effets néfastes sur le cerveau des souris à la naissance (excitabilité cellulaire et sensibilité aux crises d’épilepsie) et à l’âge adulte (perte de neurones et problèmes de mémoire).

Vidéo de la migration des neurones :

©Inserm / Christine Métin – Christophe Bernard

Etant données leurs observations chez la souris et la fréquence de la consommation de café chez les femmes enceintes, les auteurs suggèrent de développer des études longitudinales pour évaluer, à court et surtout à long terme, les conséquences chez les nouveau-nés. Ces derniers ont pu être exposés à la caféine soit pendant la grossesse et/ou pendant l’allaitement, soit dans le cas d’un traitement de l’apnée du nourrisson à base de citrate de caféine. « L’ensemble de ces données permettraient aux cliniciens d’affiner les recommandations élaborées à l’intention des femmes enceintes »  explique Christophe Bernard, directeur de recherche à l’Inserm.

« Cette étude est la première démonstration des effets néfastes de l’exposition à la caféine sur le cerveau en développement. Bien qu’elle pose la question de la consommation de café chez la femme enceinte, il est nécessaire de rappeler la difficulté, liée à l’utilisation de modèles animaux, d’extrapoler ces résultats à la population humaine sans prendre en compte les différences de développement et de maturation entre les espèces »

, conclut Christophe Bernard.

Les promesses de l’optogénétique pour aider à mieux traiter les TOC

Grâce à un travail mené au Massachusetts Institute of Technology de Boston, Eric Burguière, chercheur à l’Inserm au sein du centre de recherche de l’ICM et ses collaborateurs ont réussi à réduire le comportement compulsif de souris à l’aide de l’optogénétique, une technique alliant stimulation lumineuse et génie génétique. En stimulant par la lumière des neurones bien spécifiques dans le cerveau, les chercheurs ont rétabli un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques comparables à ceux observés chez les patients atteints de TOC.

Ces résultats sont publiés dans la revue Science le 7 juin 2013

Les comportements répétitifs sont caractéristiques d’un certain nombre de maladies neuropsychiatriques, notamment dans le TOC où ils peuvent se développer de manière compulsive au point de devenir un véritable handicap pour la vie quotidienne (se laver les mains jusqu’à 30 fois par jour, vérifier à l’excès qu’une porte est bien verrouillée etc.). Le TOC touche 2-3% de la population et en France on estime que plus d’un million de personnes sont atteintes de ce trouble.

Le traitement habituel du TOC consiste à utiliser des traitements pharmacologiques (antidépresseurs, neuroleptiques) et/ou des psychothérapies comportementales. Toutefois malgré ces combinaisons thérapeutiques, des symptômes sévères persistent chez environ un tiers des patients. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui sont à l’origine de ces comportements répétitifs pour mieux pouvoir les traiter.

De précédentes études en neuroimagerie ont permis d’identifier chez les personnes atteintes de TOC, des dysfonctionnements dans des circuits de neurones situés entre l’avant du cerveau (cortex orbitofrontal) et des structures cérébrales plus profondes (les ganglions de la base).

Dans cette nouvelle étude, Eric Burguière et ses collaborateurs (au laboratoire du Pr. Ann Graybiel au MIT) ont concentré leurs recherches sur ce circuit de neurones pour, à la fois examiner sa fonction en détail et développer une approche pour traiter les comportements compulsifs chez un modèle mutant de souris.

 Chez ces souris mutantes, les comportements compulsifs se traduisent  par des toilettages répétés tout au long de la journée pouvant déclencher des lésions cutanées.

 D’un point de vue physiologique, ces animaux n’expriment pas une protéine (du a l’absence du gène Sapap3) normalement présente dans les synapses des neurones du striatum, une structure faisant partie des ganglions de la base et associée à des fonctions telles que l’apprentissage de séquences, l’émergence d’habitudes, ou encore la prise de décision.

Grâce à ce modèle de souris, des premières observations ont permis aux chercheurs de montrer que l’émergence des compulsions chez les souris mutantes était due à un déficit d’inhibition comportementale. Les souris ne peuvent pas réprimer l’action de toilettage même lorsque cela n’est pas nécessaire. Ils ont ensuite pu montrer, grâce a des enregistrements de l’activité des neurones, que la défaillance de communication dans le cerveau entre le néocortex et le striatum conduit à une hyperactivité des neurones du striatum chez ces souris.

L’apport de la lumière

 Pour vérifier cette hypothèse, ils ont eu recours à l’optogénétique. Cette méthode consiste à modifier les neurones précédemment identifiés pour leur faire exprimer des protéines sensibles à la lumière, appelées opsines. Grâce à cette sensibilité accrue des cellules neuronales à la lumière, il devient possible de contrôler leur activité en les excitants ou au contraire en les inhibant via un simple faisceau lumineux.

Lorsque les chercheurs ont excité par stimulations lumineuses les neurones du cortex qui envoient des messages vers le striatum, les comportements compulsifs des souris ont été largement atténués. En revanche, en dehors de ces périodes de stimulation, les comportements compulsifs réapparaissaient.

« Nos découvertes montrent que la stimulation sélective du circuit peut rétablir un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques et qui ressemblent à des comportements observés chez certains patients atteints de TOC » précise Eric Burguière.

Cette étude est prometteuse d’un point de vue méthodologique car elle montre que l’approche avec la technique d’optogénétique pourra permettre d’identifier le rôle de circuiteries neuronales du cerveau qui, si elles sont dysfonctionnelles, peuvent provoquer des comportements pathologiques.

Pour le chercheur, cette étude est également intéressante du point de vue des perspectives cliniques. « J’ai effectivement choisi d’effectuer mon retour en France dans une équipe de l’Inserm[1] pour étudier en parallèle les effets physiologiques et comportementaux de stimulation cérébrale profonde chez des patients souffrant de TOCs, et chez des souris avec la technique d’optogénétique, et ce, afin de mieux comprendre l’effet de ces stimulations.

souris optognétique

©K. Deisseroth, Stanford University

L’optogénétique : une technique récente pleine de promesses

Née au milieu des années 2000, l’optogénétique est une technique qui combine les apports de l’optique et du génie génétique. Elle consiste à modifier génétiquement certaines cellules neuronales pour les rendre sensibles à la lumière. Le but ? Activer ou inhiber à distance une sous population neuronale précise grâce à un rayon de lumière ; et sans affecter les cellules voisines contrairement à la stimulation électrique. L’intérêt ? Étudier les relations causales entre l’activité de voies cérébrales ciblées et les comportements qu’elles contrôlent.


[1] (Equipe BEBG dirigée par le Dr. Luc Mallet à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière) grâce à une aide apportée par la fondation FondaMental.

Mémoire musicale : certains déficits commencent dans le cortex auditif

L’amusie congénitale est un trouble caractérisé par des compétences musicales diminuées, pouvant aller jusqu’à l’incapacité à reconnaître des mélodies très familières. Les bases neuronales de ce déficit commencent enfin à être connues. En effet, selon une étude menée par les chercheurs du CNRS et de l’Inserm au Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS / Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1), les personnes amusiques présentent un traitement altéré de l’information musicale dans deux régions cérébrales : le cortex auditif et le cortex frontal, surtout dans l’hémisphère cérébral droit. Ces altérations semblent liées à des anomalies anatomiques dans ces mêmes cortex. Ces travaux apportent des informations précieuses sur la compréhension de l’amusie et, plus généralement, sur le « cerveau musical », c’est-à-dire sur les réseaux cérébraux impliqués dans le traitement de la musique. Ils sont publiés dans l’édition papier du mois de mai 2013 de la revue Brain.

Etude des structures cérébrales de sujets sains ou pathologiques©Auzias/Inserm

L’amusie congénitale, qui touche entre 2 et 4% de la population, peut se manifester de diverses façons : par une difficulté à entendre une « fausse note », par le fait de « chanter faux », voire parfois par une aversion à la musique. Certaines de ces personnes affirment ressentir la musique comme une langue étrangère ou comme un simple bruit. L’amusie n’est due à aucun problème auditif ou psychologique, et ne semble pas liée à d’autres troubles neurologiques. Les recherches sur les bases neuronales de ce déficit n’ont commencé qu’il y a une dizaine d’années avec les travaux de la neuropsychologue canadienne Isabelle Peretz.

Deux équipes du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS / Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1) se sont notamment intéressées à l’encodage de l’information musicale et à la mémorisation à court terme des notes.

Selon des travaux antérieurs, les personnes amusiques présentent une difficulté toute particulière à percevoir la hauteur des notes (le caractère grave ou aigu). De plus, bien qu’elles retiennent tout à fait normalement des suites de mots, elles peinent à mémoriser des suites de notes.

Pour tenter de déterminer les régions cérébrales concernées par ces difficultés de mémorisation, les chercheurs ont effectué, sur un groupe de personnes amusiques en train de réaliser une tâche musicale, un enregistrement de Magnéto-encéphalographie (technique qui permet de mesurer, à la surface de la tête, de très faibles champs magnétiques résultant du fonctionnement des neurones). La tâche consistait à écouter deux mélodies espacées par un silence de deux secondes. Les volontaires devaient déterminer si les mélodies étaient identiques ou différentes entre elles.

Les scientifiques ont observé que, lors de la perception et la mémorisation des notes, les personnes amusiques présentaient un traitement altéré du son dans deux régions cérébrales : le cortex auditif et le cortex frontal, essentiellement dans l’hémisphère droit. Par rapport aux personnes non-amusiques, leur activité cérébrale est retardée et diminuée dans ces aires spécifiques au moment de l’encodage des notes musicales. Ces anomalies surviennent dès 100 millisecondes après le début d’une note.

Ces résultats rejoignent une observation anatomique que les chercheurs ont confirmée grâce à des images IRM :

chez les personnes amusiques, au niveau du cortex frontal inférieur, on trouve un excès de matière grise accompagnée d’un déficit en matière blanche dont l’un des constituants essentiels est la myéline

. Celle-ci entoure et protège les axones des neurones, permettant au signal nerveux de se propager rapidement. Les chercheurs ont aussi observé des anomalies anatomiques dans le cortex auditif. Ces données renforcent l’hypothèse selon laquelle l’amusie serait due à un dysfonctionnement de la communication entre le cortex auditif et le cortex frontal.

L’amusie est ainsi liée à un traitement neuronal déficitaire dès les toutes premières étapes du traitement d’un son dans le système nerveux auditif. Ces travaux permettent ainsi d’envisager un programme de réhabilitation de ces difficultés musicales, en ciblant les étapes précoces du traitement des sons par le cerveau et de leur mémorisation.

Les bébés doués de conscience ?

Les bébés ont longtemps été considérés comme des êtres aux compétences limitées et ayant des comportements principalement automatiques, de type réflexe, qui ne s’accompagnent pas d’une expérience subjective consciente. Et pourtant : des chercheurs du CNRS au Laboratoire de sciences cognitives et psycholinguistiques (CNRS/ Ecole normale supérieure, Paris/EHESS) en collaboration avec des chercheurs de NeuroSpin (Inserm/CEA) montrent que les nourrissons possèdent dès 5 mois une forme de conscience similaire à celle des adultes. Ces résultats sont publiés dans Science le 19 avril 2013.

Un bébé de 5 mois qui a participé à cette étude avec sa mère.

©Sofie Gelskov

Comment déterminer si les bébés sont conscients de leur environnement alors même qu’ils ne savent pas encore parler et sont incapables de communiquer leurs propres pensées ? Pour résoudre cette question complexe, les chercheurs ont utilisé une approche alternative consistant à déterminer si les marqueurs neuronaux de la conscience observés chez des adultes pouvaient être également présents chez le bébé. En effet, chez l’adulte, des recherches récentes montrent que le cerveau répond en deux étapes à la perception d’un évènement extérieur. Pendant les premières 200 à 300 millisecondes, le traitement perceptif est totalement non-conscient et s’accompagne d’une activité neuronale qui augmente de façon linéaire, c’est-à-dire avec une amplitude qui croit de manière constante en fonction de la durée de présentation des objets perçus. Puis, une seconde étape, plus tardive (après 300 ms), se caractérise par une réponse non-linéaire correspondant au seuil de la conscience. Seules les durées de présentation assez longues pour atteindre ce seuil donnent lieu à une réponse tardive et s’accompagnent d’une perception consciente. Cette réponse tardive et non-linéaire du cerveau est considérée comme un marqueur neuronal de la conscience.

Dans cette étude, la présence de ce marqueur de conscience a été testée sur 80 nourrissons âgés de 5, 12 et 15 mois. Pour ce faire, ils ont été invités à regarder des visages présentés plus ou moins longuement (donc sur des durées inférieures ou supérieures à leur seuil de perception), tandis que les réponses électriques de leur cerveau étaient enregistrées par électro-encéphalographie. Pour tous les groupes d’âge, les chercheurs ont observé la même réponse tardive et non-linéaire que chez les adultes, confirmant la présence de cette « signature neuronale de la conscience » chez les bébés. Toutefois, alors que cette réponse est enregistrée autour de 300 ms chez l’adulte, celle-ci est beaucoup plus tardive chez les bébés, ne s’établissant qu’après au moins une seconde chez les enfants les plus jeunes. Ces résultats révèlent que les mécanismes cérébraux qui sous-tendent la conscience perceptive sont déjà présents très tôt chez les nourrissons. Mais ceux-ci sont relativement lents et subissent une accélération progressive au cours du développement.

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