Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Lille 2/Université Lille Nord de France viennent de fournir la preuve expérimentale de la relation entre l’obésité et les pathologies liées à la protéine Tau dans un modèle de neurodégénérescence de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux, réalisés chez la souris et publiés dans la revue Diabetes, renforcent l’idée d’une contribution majeure des anomalies métaboliques dans le développement de démences.

Avec plus de 860 000 personnes atteintes en France, la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées représentent la première cause de perte des fonctions intellectuelles liée à l’âge. Les altérations cognitives observées dans la maladie d’Alzheimer sont notamment le résultat de l’accumulation de protéines Tau anormales dans les cellules nerveuses en dégénérescence (voir schéma ci-dessous). On sait que l’obésité, un facteur de risque majeur du développement d’une résistance à l’insuline et du diabète de type 2, accroit le risque de démences lors du vieillissement. Cependant, les effets de l’obésité sur les pathologies liées à la protéine Tau et dont fait partie la maladie d’Alzheimer, autrement appelées Tauopathies, n’étaient pas clairement élucidés. Les chercheurs supposaient notamment que la résistance à l’insuline jouait un rôle majeur dans ces effets de l’obésité.

L’équipe « Alzheimer & Tauopathies » de l’unité mixte de recherche 837 (Inserm/Université Lille 2/Université Lille Nord de France) dirigée par le Dr. Luc Buée, en collaboration avec l’unité mixte de recherche 1011 « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète », vient de montrer, chez la souris, que les sujets obèses développent une pathologie aggravée. Pour parvenir à ce résultat, de jeunes souris transgéniques, qui développent progressivement avec l’âge, une neurodégenerescence liée à la protéine Tau, ont reçu durant 5 mois un régime riche en graisse, induisant une obésité progressive.

« A l’issue du régime, les souris obèses ont développé une pathologie aggravée tant du point de vue de la mémoire que des modifications de la protéine Tau »

Cette étude fournit la preuve expérimentale de la relation entre l’obésité et les pathologies liées à la protéine Tau dans un modèle de neurodégénérescence de la maladie d’Alzheimer. Elle indique par ailleurs que la résistance à l’insuline ne serait pas le facteur aggravant, contrairement à ce qui était suggéré dans les précédentes études.

« Nos travaux renforcent l’idée d’une contribution majeure des facteurs environnementaux dans le développement de cette pathologie neurodégénérative, souligne le chercheur.  Nous travaillons désormais sur l’identification des facteurs responsables de cette aggravation » ajoute-t-il.

L’inactivité physique est un problème majeur de santé publique qui a des causes sociétales et neurobiologiques. Alors que « Faire du sport » est la résolution prioritaire pour les Français en 2013 (sondage Ipsos rendu public lundi 31 décembre), Francis Chaouloff, directeur de recherche Inserm au NeuroCentre Magendie (Unité mixte Inserm 862, Université Bordeaux Ségalen), Sarah Dubreucq, étudiante en Thèse, et François Georges, chargé de recherche CNRS à l’Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (CNRS / Université Bordeaux Ségalen), viennent de découvrir le rôle important joué par une protéine, le récepteur des cannabinoïdes CB1, lors de la réalisation d’un exercice physique. Ces chercheurs ont montré chez la souris que la localisation de ce récepteur dans une aire cérébrale associée aux systèmes de motivation et de récompense, contrôle le temps pendant lequel un individu se livre à un exercice physique volontaire. Ces résultats sont publiés dans la revue Biological Psychiatry.

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L’expertise collective menée par l’Inserm en 2008 a souligné les multiples bénéfices préventifs d’une activité physique régulière pour la santé. Pourtant, notre mode de vie dans la société industrielle restreint cette activité. Au-delà des origines sociales qui peuvent intervenir dans notre inactivité physique plus ou moins importante, celle-ci a également des bases biologiques.

« L’incapacité à ressentir du plaisir lors de l’activité physique, souvent citée comme une cause de non adhésion partielle ou totale à un programme d’exercice physique, indique que la biologie du système nerveux est bel et bien en jeu », explique Francis Chaouloff.

Mais de quelle manière précisément ? Les mécanismes neurobiologiques sous-jacents de cette inactivité physique restaient encore à identifier.

Grâce aux travaux réalisés par Francis Chaouloff (équipe de Giovanni Marsicano au NeuroCentre Magendie ; Unité mixte Inserm, Université Bordeaux Ségalen) et ses collaborateurs, ces mécanismes commencent à être décryptés. Ils impliquent de manière déterminante le système cannabinoïde endogène (ou système endocannabinoïde), et plus particulièrement un de ses récepteurs cérébraux. Les données mettant en avant des interactions entre le système endocannabinoïde, la cible du delta9-tétrahydrocannabinol (le principe actif du cannabis), et l’exercice physique, ne datent pas d’aujourd’hui. En effet, cela fait 10 ans que l’on sait qu’une session d’exercice physique active le système endocannabinoïde chez le sportif entraîné, mais le rôle exact de ce système lors de l’exercice physique est resté longtemps inconnu. Il y a 3 ans, la même équipe de recherche bordelaise a observé que des souris mutantes n’ayant plus de récepteur aux cannabinoïdes du type CB1, le principal récepteur du système endocannabinoïde dans le cerveau, couraient moins longtemps et sur de plus courtes distances que leurs congénères sains quand on leur donnait la possibilité d’utiliser une roue d’exercice. L’étude publiée ce mois-ci dans Biological Psychiatry tente de comprendre « comment », « où » et « pourquoi » l’absence de ce récepteur CB1 diminue partiellement (de 20 à 30 %) les performances d’exercice volontaire chez des souris ayant accès à une roue d’exercice 3 heures par jour.

Les chercheurs ont utilisé différentes lignées de souris mutantes pour le récepteur CB1 ainsi que des outils pharmacologiques. Ils ont tout d’abord montré que le récepteur CB1 contrôlant les performances de course est situé sur des terminaisons de neurones GABAergiques. Ils ont ensuite démontré que ce récepteur est localisé dans l’aire tegmentale ventrale (cf. schéma ci-dessous), une région cérébrale impliquée dans les processus motivationnels liés à la récompense, qu’elle soit naturelle (prise alimentaire, sexe) ou associée à la consommation de substances psychoactives.

Coupe longitudinale de cerveau de souris (haut) et schéma des interactions entre systèmes endocannabinoïde, GABAergique et dopaminergique lors de l’exercice physique volontaire (bas)

©Inserm/F. Chaouloff 

A gauche : la stimulation des recepteurs CB1 aboutit à l’excitation des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale impliqués dans la motivation.
A droite : en l’absence de récepteur CB1, les performances sont diminuées de 20 à 30% en raison d’une motivation moindre.

ATV : Aire tegmentale ventrale/ NAc : noyau accumbens/ CPF : cortex préfrontal/ DA : dopamine

Sur la base de ces résultats et de travaux précédents, les chercheurs bordelais proposent le déroulement neurobiologique suivant : au début et pendant toute la durée de l’exercice physique, le récepteur CB1 est constamment stimulé par les endocannabinoïdes, des molécules lipidiques qui activent naturellement ce récepteur en réponse à de nombreux stimuli plaisants (récompenses) ou déplaisants (stress). La stimulation du récepteur CB1 par les endocannabinoïdes pendant l’exercice physique provoque une inhibition de la libération de GABA, un neurotransmetteur inhibiteur qui contrôle l’activité des neurones à dopamine associés aux processus de motivation et de récompense. De cette stimulation du récepteur CB1 résulte une « inhibition d’inhibition », c’est à-dire une activation des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. La stimulation du récepteur CB1 est donc un prérequis pour que l’exercice se prolonge, et ce, en procurant à l’organisme la motivation nécessaire.

A l’inverse, sans ces récepteurs CB1, le « frein GABAergique » continue de s’appliquer sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale, diminuant alors partiellement les performances.

La découverte que les récepteurs CB1 jouent un rôle régulateur dans les circuits de la motivation à consommer différentes récompenses, naturelles, ou pas, n’est pas nouvelle. L’originalité de cette étude réside dans le fait que l’on peut ajouter l’exercice physique à la panoplie des récompenses naturelles régulées par le système endocannabinoïde. « Si cette hypothèse motivationnelle est validée, ce récepteur jouerait donc plus un rôle dans l’adhérence à l’exercice que dans les performances physiques stricto sensu », expliquent les chercheurs.

Cette étude révèle le rôle important joué par le système endocannabinoïde dans les performances d’exercice physique, et ce par l’impact qu’a ce système sur les processus motivationnels. Ces travaux ouvrent aussi de nouvelles voies de recherche quant aux médiateurs du plaisir, voire de l’addiction, associés à la pratique régulière de l’exercice physique. « Au-delà des endorphines, il nous faut donc maintenant considérer les endocannabinoïdes comme un autre médiateur potentiel des effets positifs de l’exercice physique sur notre humeur », estiment les chercheurs en conclusion.

Les aires cérébrales associées à l’olfaction sont plus développées chez les parfumeurs professionnels que chez le « commun des mortels ». En outre, plus ces experts ont une longue carrière derrière eux, plus grande est la quantité de matière grise dans leurs aires olfactives. Ce nouvel exemple de l’étonnante plasticité cérébrale dont est doté l’être humain vient d’être révélé par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm de l’équipe Codage et mémoire olfactive du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Université Jean Monnet Saint–Etienne). Ces résultats, obtenus grâce à des IRM anatomiques réalisées sur des parfumeurs professionnels, des étudiants en parfumerie et des sujets témoins montrent que l’entraînement permet d’inverser la diminution du volume de matière grise des aires olfactives liée à l’âge et observée dans la population générale. Ces travaux ont été publiés dans la revue NeuroImage  du 12 décembre 2012.

Des images anatomiques de cerveaux de parfumeurs novices et professionnels ainsi que ceux de sujets témoins appariés en âge ont été acquises à l’aide d’un scanner IRMf.

Copyright : JP Royet.

Lors de travaux précédents, les mêmes chercheurs avaient démontré que, grâce à l’entraînement, les parfumeurs acquièrent la capacité d’imaginer mentalement une odeur au point de la « sentir » dans leur nez alors qu’elle est physiquement absente, une faculté qui est hors de portée du « commun des mortels ». Les scientifiques avaient aussi observé que plus l’expertise des parfumeurs était grande, plus l’activité dans les régions olfactives et mnésiques diminuait. Ce résultat, paradoxal à première vue, s’explique par le fait que la communication neuronale est, chez ces experts, plus efficace, rapide et spécifique.

Suite à ces travaux, les chercheurs se sont demandé si l’entraînement intensif des parfumeurs se traduisait aussi par une augmentation du volume de matière grise dans les zones cérébrales liées à l’olfaction. Pour répondre à cette question, ils ont fait passer une IRM à 14 experts parfumeurs réputés, parmi lesquels Jean-Claude Ellena et Daniel André. Le même examen a été réalisé sur 13 étudiants de l’Institut Supérieur International de la Parfumerie, de la Cosmétique et de l’Aromatique de Versailles, et 21 sujets dits « naïfs », n’ayant aucune expertise olfactive particulière.

L’IRM a montré que le volume de matière grise du cortex olfactif primaire et d’une région orbitofrontale qui avoisine le sillon olfactif est plus grand chez les parfumeurs que chez les volontaires naïfs. Ce développement cérébral pourrait être dû à une augmentation du nombre des arborisations dendritiques (1), voire à une augmentation du nombre de neurones, mais cela n’est pas encore démontré. .

Ces travaux montrent aussi que le volume de matière grise est directement corrélé avec l’expérience des parfumeurs. Plus ils sont entraînés, plus le volume de ces aires olfactives est grand.

Ces résultats rappellent les modifications structurales observées chez d’autres types d’experts comme les musiciens, les sportifs, les personnes multilingues, les mathématiciens, ou les chauffeurs de taxi. Tous ces spécialistes réorganisent et surdéveloppent des aires cérébrales spécifiques à leur expertise. L’extraordinaire capacité du cerveau à s’adapter à la demande environnementale et à se réorganiser avec l’expérience semble être sans limite.

Les parfumeurs novices et professionnels présentent un volume de matière grise des cortex olfactif primaire et orbital médian (en jaune) plus importants que chez les sujets témoins. Plus les parfumeurs professionnels ont de l’expérience, plus le volume de matière grise dans le cortex orbital médian est élevé (en vert). Inversement, plus les sujets témoins sont âgés, plus ce volume diminue (en bleu).

Copyright : JP Royet.

(1) Prolongements du corps cellulaire des neurones au bout desquels se trouvent les synapses qui permettent la communication entre deux neurones.

Une étude internationale de grande ampleur, impliquant des chercheurs français de l’Unité mixte de recherche Inserm-Institut Pasteur Lille-Université Lille Nord de France « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement », dirigée par Philippe Amouyel, vient de mettre au jour un gène de susceptibilité d’une maladie rare à l’origine de la susceptibilité à une maladie fréquente, la maladie d’Alzheimer, témoignant ainsi de l’hétérogénéité de l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. Cette approche de séquençage systématique des exons est détaillée dans un article paru dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 14 novembre 2012.

L’ostéodysplasie polykystique lipomembraneuse avec leucoencéphalopathie sclérosante ou maladie de Nasu-Hakola est une affection génétique transmise sur le mode autosomique récessif. La maladie débute vers la trentaine par des douleurs du poignet ou de l’épaule associées à des gonflements articulaires. Des fractures osseuses surviennent pour des traumatismes mineurs. Les radiographies osseuses mettent en évidence des kystes épiphysaires. Apparaissent ensuite de légers changements de la personnalité suivi par des symptômes neurologiques frontaux (euphorie, perte de l’inhibition sociale) évoluant vers une démence à début précoce. Cette affection a été associée à des mutations dans le gène TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) sur le chromosome 6

Aujourd’hui, des chercheurs britanniques, américains et français, viennent de montrer que sur cette même région du chromosome 6, des mutations du gène TREM2 étaient associées à un risque 5 fois plus élevé de développer une maladie d’Alzheimer à début tardif. Un séquençage complet a été réalisé chez 281 individus avec une maladie d’Alzheimer et 504 témoins. L’analyse du gène TREM2 a permis de montrer un excès de mutations de TREM2 chez les malades par rapport aux témoins. La caractérisation d’une de ces mutations de TREM2, dans de très larges échantillons de populations de patients atteints de maladie d’Alzheimer a permis aux chercheurs de mesurer précisément la force importante de cette association entre mutation de TREM2 et la maladie. Enfin une étude de réplication a été réalisée dans une autre série indépendante de 1994 cas et 4602 contrôles qui est venue confirmer cette forte association (OR=4,97 IC95% [2,42-10,21], P<6.10^-6).

Ces résultats sont aussi confirmés dans le même numéro de la revue The New England Journal of Medicine par une équipe islandaise qui montre également que ce gène est un facteur de risque de maladie d’Alzheimer dans la population finlandaise ainsi que dans d’autres populations européennes.

Une analyse anatomopathologique de six individus présentant des variants du gène TREM2 a mis en évidence des lésions cérébrales de type Alzheimer. L’étude de l’expression du gène TREM2 dans des cerveaux humains normaux a permis de montrer une localisation importante dans la substance blanche et dans l’hippocampe et le cortex. Dans un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer, une augmentation d’expression de TREM2 a été observée dans les cellules microgliales entourant les plaques amyloïdes et les neurones comparativement à des souris normales. Le gène TREM2 code pour une protéine qui participe à l’activation de la réponse immunitaire dans les macrophages et les cellules dendritiques.

Cette découverte à deux conséquences principales. Tout d’abord cette observation permet de mieux comprendre l’implication du système immunitaire dans la maladie d’Alzheimer pour lequel le gène du récepteur du complément 1 (CR1) avait déjà été impliqué dans des travaux antérieurs de l’UMR744 Inserm-Lille2-IPL[1], ouvrant la voie à de nouvelles hypothèses de prise en charge de la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, cette approche de séquençage systématique des exons a permis de trouver un gène de susceptibilité d’une maladie rare à l’origine de la susceptibilité à une maladie fréquente, témoignant ainsi de l’hétérogénéité de l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. C’est la perte d’activité de ce gène à l’état homozygote ou hétérozygote qui détermine la nature de l’affection.

Ces résultats qui témoignent des nombreuses avancées dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer ont impliqué des équipes du labex Distalz, et ont pu être réalisés en partie grâce au soutien de la Fondation de Coopération Scientifique sur la maladie d’Alzheimer, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.

Un système de « vision sonore » permettant à des aveugles de naissance de percevoir les formes d’un visage, d’une maison, et même de lettres et de mots est mis au point par une équipe de l’Université Hébraïque de Jérusalem. Grâce à ce dispositif, les chercheurs montrent que les zones du cortex cérébral dédiées normalement à la lecture s’activent sous l’effet des stimulations chez les personnes aveugles de naissance.
[break]Les résultats de cette étude, réalisée avec le concours de chercheurs du centre de recherche de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/UPMC/AP-HP) et de NeuroSpin (CEA-Inserm), ont été publiés le 8 novembre dans la revue Neuron.

Il est généralement admis que chez les aveugles de naissance, le cortex visuel ne peut se développer de façon normale, au point qu’il sera impossible ultérieurement de retrouver la vue, même en cas de correction de la cécité. En réalité, des aveugles peuvent accéder à une sorte de vision, décrire des objets, et même identifier des lettres et des mots écrits, grâce à un dispositif de « substitution sensorielle » (SSD) transformant les images en sons.

C’est ce que vient de montrer l’étude réalisée au Centre de Neurosciences Edmond et Lily Safra (Université Hébraïque, Jérusalem). Cette étude  a été conçue par les chercheurs de l’Université Hébraïque, qui en ont réalisé la partie expérimentale, avec l’appui scientifique des spécialistes français de neuroimagerie cognitive.

Concrètement, le dispositif comprend une petite caméra vidéo incorporée à des lunettes, un ordinateur portable (ou un Smartphone) transformant l’image en sons, et un casque stéréo pour  entendre ces sons. Par exemple, une ligne oblique sera transformée en un son de plus en plus aigu (ou de plus de plus grave). Le même principe permet de coder sous forme auditive des images beaucoup plus complexes.

©Amir Amedi Lab

Les aveugles peuvent atteindre avec ce système une acuité « visuelle » meilleure que celle qui définit la cécité selon les critères de l’OMS.

Après seulement 70 heures d’un entraînement spécialisé, les aveugles parviennent à classer correctement des images en différentes catégories (visages, maisons, etc.). Ils peuvent également percevoir d’autres informations importantes, comme la localisation des personnes présentes dans la pièce ou quelques expressions faciales. Ils parviennent même à lire des lettres et des mots (toutes les vidéos sur http://brain.huji.ac.il/).

Au-delà des performances autorisées par ce système de substitution sensorielle, les chercheurs de l’Université Hébraïque ont cherché à comprendre ce qui se passe dans le cerveau des aveugles lorsqu’ils apprennent à « voir » grâce aux sons. Pour cela, ils ont mis au point une étude d’IRM fonctionnelle avec un paradigme spécifique.

En particulier, ils ont montré que les régions du cortex normalement dédiées à la perception visuelle, dont l’utilité est incertaine chez les sujets aveugles, sont fortement activées lors de la « vision sonore » de visages, de maisons, de mots, etc.

Non seulement le cortex visuel s’active, mais en outre il montre une spécialisation fonctionnelle « normale » pour les différentes catégories d’objets. Ainsi, chez les sujets voyants, une région bien précise du cortex visuel de l’hémisphère gauche (connue sous le sigle de VWFA), est connue pour s’activer plus fortement lors de la perception de chaînes de lettres que lors de la perception d’autres types d’objets. Or c’est très exactement la même région qui s’active lorsque les sujets aveugles lisent des lettres grâce au dispositif de « vision sonore ».

« Le fait que cette spécialisation pour la lecture se développe après seulement quelques heures d’entraînement, met en évidence un degré remarquable de plasticité cérébrale »

« Ces résultats suggèrent qu’il pourrait être possible, moyennant une technologie et une réadaptation appropriées , de ‘réveiller’ certaines régions cérébrales et d’accéder à certains aspects du monde visuel, même après des années, voire une vie entière, de cécité », conclut Laurent Cohen (Centre de recherche de l’ICM).

Une équipe de chercheurs strasbourgeois dirigée par Luc Dupuis (Unité Inserm 692 « Signalisation moléculaire et neurodégenérescence ») vient de découvrir l’origine des spasmes, un symptôme invalidant de la sclérose latérale amyotrophique. Une dégénérescence des neurones qui libèrent de la sérotonine serait responsable de ces sensations. A plus long terme, les chercheurs imaginent que des molécules agissant sur les récepteurs de la sérotonine présents dans le cerveau pourraient supprimer ces douleurs chez le patient.
Ces travaux sont publiés dans Brain.

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative dont l’incidence en France est similaire à la sclérose en plaques (2 à 3 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants). Elle affecte de façon particulière les neurones qui contrôlent la motricité en particulier les motoneurones et les neurones moteurs centraux. Les premiers, situés dans la moelle épinière sont directement reliés aux muscles et permettent leur contraction et l’étirement. Les seconds, situés au niveau du cerveau, reçoivent l’ordre d’exécution du mouvement. Lorsque la maladie évolue, les neurones dégénèrent, les muscles ne sont plus stimulés et arrêtent de fonctionner. Les mouvements, la marche, le langage deviennent progressivement impossibles et les patients décèdent en moyenne 2 à 5 ans après le diagnostic, généralement par insuffisance respiratoire.

D’autres symptômes accompagnent la paralysie et peuvent être très invalidants au quotidien. La survenue de spasme (ou spasticité) est une réponse musculaire exagérée à un stimulus qui produit des contractions musculaires longues et involontaires, et des douleurs. Elle est fréquemment observée au cours de la SLA. Elle était attribuée jusqu’alors à la disparition des neurones moteurs centraux.

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Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm montrent, au contraire, que ces spasmes sont liés à la dégénérescence d’un autre type de neurones, situés dans le tronc cérébral et produisant de la sérotonine.

Ils ont observé, chez des patients atteints de SLA, et dans un modèle de souris transgénique que les neurones sérotoninergiques s’atrophiaient au cours de la maladie et que les niveaux de sérotonine étaient fortement diminués dans la moelle épinière avant les symptômes moteurs.

Par ailleurs, certaines molécules actives contre les récepteurs de la sérotonine abolissent les spasmes des souris transgéniques atteintes de SLA. Ce travail montre que la dégénérescence neuronale au cours de la SLA n’est pas limitée au système moteur au sens strict.

Pour Luc Dupuis, « des molécules agissant sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT2B et C pourraient, à terme, être anti-spastiques chez les patients SLA. »

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert