Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». © Ryoji Iwata /Unsplash

Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». Afin de détecter les patients atteints de troubles de la cognition sociale, les spécialistes utilisent des tests d’évaluation validés internationalement. Or, ces tests sont pour la plupart développés dans des pays occidentaux industrialisés, ce qui peut questionner la pertinence de les généraliser à l’ensemble de l’humanité. Une équipe de recherche de l’Inserm, du CHU Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition s’est intéressée à l’impact des différences culturelles sur les performances à deux des tests neurocognitifs les plus utilisés à travers le monde, en comparant les résultats de presque 600 participants sains à travers 12 pays. Leur étude, à paraître dans Neuropsychology, pointe des différences notables de performances d’un pays à l’autre et invite à prendre davantage en compte les sciences sociales dans le développement des tests neurocognitifs.

La notion de « cognition sociale » désigne l’ensemble des processus cognitifs (perception, mémorisation, raisonnement, émotion…) qui interviennent dans les interactions sociales. Les troubles de la cognition sociale se retrouvent dans de nombreuses maladies comme la schizophrénie ou la maladie de Parkinson, et dans les troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme. Ils sont à l’origine de difficultés interpersonnelles très incapacitantes qui impactent fortement la vie des patients et de leur entourage. Par conséquent, la détection, la qualité de l’évaluation et le traitement de ces troubles représentent un enjeu majeur pour les spécialistes en santé mentale.

Pour évaluer les capacités de cognition sociale et diagnostiquer un éventuel trouble, il existe des tests utilisés internationalement, qui mesurent ce qu’on appelle les « fonctions cognitives », c’est-à-dire les capacités qui nous permettent d’interagir efficacement avec d’autres personnes.

Or, ces tests cognitifs de référence ont, pour la plupart, été développés dans des démocraties occidentales et industrialisées. Leurs « normes » sont par conséquent définies en grande majorité à partir de profils de personnes blanches, aisées et à haut niveau d’éducation. Dans la mesure où ces personnes ne constituent que 12 % de l’humanité, leur surreprésentation dans le développement des tests neuropsychologiques questionne la pertinence de l’application de ces derniers à d’autres populations.

Une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm Maxime Bertoux au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition (Inserm/CHU Lille/Université de Lille) a cherché à déterminer si les différences culturelles ont un impact notable sur les résultats aux tests de cognition sociale les plus couramment utilisés. Pour cela, les chercheurs et chercheuses ont réalisé une vaste étude internationale sur 587 participants sains, de 18 à 89 ans, à travers 12 pays (Allemagne, Angleterre, Argentine, Brésil, Canada, Chili, Chine, Colombie, Espagne, France, Italie, Russie). Des neuropsychologues ont soumis les participants à deux types de tests évaluant des capacités considérées comme primordiales dans la cognition sociale.

Le premier, créé au Royaume-Uni, a pour objectif d’évaluer la capacité à décoder les règles sociales et à comprendre l’état mental d’un interlocuteur en demandant aux participants d’identifier dans divers petits scénarii, si l’un des protagonistes commet un « faux pas » social (par exemple, confondre un client avec un serveur dans un restaurant). Le second test, créé aux États-Unis, évalue la capacité à reconnaître les émotions exprimées par le visage d’un interlocuteur, en demandant aux participants d’identifier diverses expressions faciales sur des photographies.

Les résultats de l’étude montrent qu’une part importante des écarts de performance à ces deux tests (environ un quart pour le test du faux pas et plus de 20 % pour le test de reconnaissance des émotions) est à attribuer aux différences de nationalité entre les participants.

Les meilleures performances au test des faux pas sont obtenues par les participants anglais, sans que la traduction littérale de l’anglais vers la langue d’origine des autres participants n’ait d’impact sur les résultats.

Par exemple, 100 % des participants anglais considèrent comme un faux pas de confondre un client et un serveur dans un restaurant contre seulement 65 % des participants canadiens. Ou encore, alors que 100 % des participants anglais considèrent qu’il est normal de céder sa place dans un bus à une personne âgée, 21 % des participants chinois considèrent qu’il s’agit d’un faux pas.

Dans les résultats au test de reconnaissance des expressions faciales émotionnelles, la comparaison entre les pays révèle que certaines émotions ne sont pas identifiées de manière consensuelle par tous les participants : si les expressions positives comme la joie, sont interprétées sans ambiguïté d’un pays à l’autre, l’interprétation des émotions négatives est beaucoup plus variable. Par exemple, la peur est confondue avec la surprise par la majorité des participants canadiens et brésiliens tandis qu’anglais et argentins n’ont quasiment aucune difficulté à les différencier.

« Cette étude montre que les facteurs individuels et culturels impactent fortement les mesures de cognition sociale, déclare Maxime Bertoux. Au-delà de l’effet de l’âge, du genre et de l’éducation, il y a une influence des concepts locaux, des normes et des habitudes sur la catégorisation des émotions, l’identification des intentions et la compréhension du comportement d’autres personnes. » Ainsi, l’utilisation de tests conçus par des scientifiques américains ou anglais, blancs et aisés, favoriserait la performance des participants issus du même pays, de la même culture et du même niveau social.

« Bien sûr, cela ne veut pas dire que les habitants d’un pays sont meilleurs ou moins bons que ceux d’un autre, précise le chercheur. Notre étude montre qu’un test créé dans un contexte particulier favorise les personnes qui sont familières avec ce contexte. Par exemple, identifier un faux pas requiert de détecter qu’une règle sociale implicite a été brisée, or, les règles sociales fluctuent d’un pays à l’autre. »

Ces résultats questionnent donc l’applicabilité internationale d’un test neuropsychologique conçu et validé dans un pays en particulier pour l’évaluation et le diagnostic des troubles cognitifs. 

Dans de prochaines études, l’équipe de recherche souhaiterait enrichir ses données en incluant davantage de participants et de pays – en particulier de régions du monde non représentées dans ces travaux, comme l’Afrique et le Moyen-Orient –, mais aussi en explorant les variations neurocognitives et culturelles au sein même de pays étendus comme la Chine ou le Canada. « Les neurosciences doivent interagir davantage avec les sciences sociales dans la connaissance et la prise en compte des diversités culturelles afin de construire une neuropsychologie plus rigoureuse, pertinente et inclusive », conclut Maxime Bertoux.

Cette image du cervelet d’une souris exprimant une protéine fluorescente dans les cellules de Purkinje exprimant les récepteurs à la dopamine D2. © Emmanuel Valjent, Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier).

Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.

Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.

« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.

« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.

Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.

[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

Neurone du cervelet (en rouge) projetant vers le site de genèse des mouvements involontaires dans la maladie de Parkinson. La stimulation intermittente des terminaisons nerveuses (en vert) dans un modèle de Parkinson chez la souris prévient l’apparition de ces mouvements. © Daniela Popa/Inserm

Dans une nouvelle étude, des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’ENS-PSL et du Collège de France, sous la supervision de Clément Léna et Daniela Popa, directeur et directrice de recherche Inserm, montrent que des stimulations depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, suffisent à supprimer les mouvements involontaires ou dyskinésies liés à la maladie de Parkinson. Ces travaux qui ont été menés chez la souris font l’objet d’une publication dans la revue Nature Communication.

Des scientifiques de l’Inserm et de l’ENS-PSL ont entrepris de tester une voie thérapeutique alternative pour traiter ces mouvements anormaux dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ils ont administré des stimulations spécifiques des cellules de Purkinje du cervelet depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, quelques dizaines de secondes par jour. Celles-ci se sont révélées capables de supprimer les mouvements anormaux. Mieux encore, ce traitement a normalisé l’activité des circuits moteurs, y compris au niveau du site de genèse présumée de ces dyskinésies, au sein des ganglions de la base.

En collaboration avec des chercheurs du Collège de France, les scientifiques ont montré que ce traitement met en jeu des mécanismes de plasticité, qui perdurent pendant plusieurs jours voire semaines.

Ces stimulations de la surface du cervelet, administrables de façon non invasive, fournissent une voie d’accès nouvelle pour le traitement d’affections profondes dans le cerveau.

L’équipe cherche maintenant à mieux comprendre et à optimiser ces pratiques pour reproduire leurs effets bénéfiques chez les patients. Enfin, une dernière étude[1] conduite par la même équipe, en collaboration avec des chercheurs Inserm et de l’Institut du Fer à Moulin, montre un effet bénéfique de ce type de traitement dans la dystonie, une maladie rare qui produit des contractions involontaires.  

[1] Hind Baba Aïssa, Romain W Sala, Elena Laura Georgescu Margarint, Jimena Laura Frontera, Andrés Pablo Varani, Fabien Menardy, Assunta Pelosi, Denis Hervé, Clément Léna, Daniela Popa : « Functional abnormalities in the cerebello-thalamic pathways in a mouse model of DYT25 dystonia. »

©woodleywonderworks via Flickr

Lorsque nous mettons en œuvre des processus cognitifs complexes, par exemple lors de la prise de décisions, nous sommes soumis à des biais cognitifs. Mais qu’en est-il de processus plus simples comme ceux impliqués dans les apprentissages les plus élémentaires ? Dans une nouvelle étude analysant les données issues de l’ensemble des travaux existants sur le sujet, des chercheurs de l’Inserm et de l’ENS-PSL montrent que non seulement les biais d’optimisme et de confirmation sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples, chez l’humain et chez l’animal, mais aussi que leur intégration dans des algorithmes d’apprentissage renforceraient leurs performances. Ces travaux, parus dans Trends in Cognitive Sciences suggèrent que ces biais pourraient être initialement un avantage évolutif très ancien.

Les biais cognitifs, tels que les biais d’optimisme et de confirmation, sont connus pour influencer nos croyances et nos décisions. Jusqu’à récemment, on supposait qu’ils étaient spécifiques aux processus cognitifs dits de « haut niveau », c’est-à-dire qui sont mis en œuvre lorsque que l’on raisonne sur des propositions complexes et incertaines.  Par exemple il est bien connu que les gens surestiment les probabilités des évènements désirables (la France gagne la coupe du monde) et sous-estiment celles des évènements indésirables (un mariage se termine en divorce).

Dans une étude publiée dans la revue scientifique Trends in Cognitive Sciences, Stefano Palminteri, chercheur Inserm au Laboratoire de neurosciences cognitives et computationnelles de l’ENS-PSL et de l’Inserm et Maël Lebreton, chercheur à l’Ecole d’Economie de Paris, remettent en cause cette conception de l’implication des biais d’optimisme et de confirmation.

Les chercheurs se sont appuyés sur l’ensemble des données existantes dans la littérature scientifique sur l’apprentissage dit « par renforcement ». Il s’agit d’un processus cognitif élémentaire d’apprentissage par récompenses et punitions, que l’humain partage avec de nombreux animaux. Il ressort de cette revue de littérature que des tests très simples d’apprentissage par renforcement, permettent de mettre en évidence des signatures comportementales propres aux biais d’optimisme et de confirmation chez les personnes qui y sont soumises. Ces biais apparaissent comme beaucoup plus répandus qu’estimé jusqu’à aujourd’hui, et sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples comme celui d’apprendre à prendre une bonne décision par essai et erreur (récompense et punition).

De plus, ces biais ne semblent pas exclusifs à l’être humain : les signatures comportementales apparaissent également dans des tests similaires chez l’animal. Cela suggère que ces biais auraient émergé dans l’évolution chez un ancêtre commun, bien avant l’apparition de Homo sapiens, ce qui soulève la question de savoir pourquoi l’évolution a sélectionné et maintenu ce qui peut être perçu, à première vue, comme des processus pouvant générer des comportements apparemment irrationnels.

Stefano Palminteri et Maël Lebreton pensent avoir identifié une partie de la réponse à cette question à travers les résultats d’études basées sur des simulations informatiques. Ces études ont comparé les performances d’algorithmes d’apprentissage par renforcement – certains algorithmes intégrant des biais d’optimisme et de confirmation et d’autres n’en intégrant pas. Ces simulations montrent que la présence d’un biais de confirmation dans l’algorithme lui permet en fait un apprentissage plus efficace dans une large gamme de situations. Ces biais pourraient donc, en réalité, favoriser la survie, ce qui expliquerait pourquoi ils n’ont pas été corrigés au cours de l’évolution.

L’article ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche qui permettraient d’affiner notre compréhension des biais et processus cognitifs liés à l’apprentissage par renforcement. Les chercheurs proposent notamment d’explorer le rôle de ces biais dans l’apparition et le maintien d’états pathologiques, tels que l’addiction ou la dépression. Sur un autre registre, ces résultats suggèrent que l’ajout de ces biais dans des algorithmes d’intelligence artificielle pourrait, paradoxalement, améliorer leurs performances.

Mère macaque toilettant son jeune singe. Cette image illustre la façon dont les macaques établissent des relations avec leurs compagnons. © Noah Snyder-Mackler

Plus nos relations sociales seraient nombreuses, plus certaines structures de notre cerveau seraient développées. Telle est l’hypothèse au cœur de plusieurs travaux de recherche en neurosciences depuis plusieurs années. De précédents résultats ayant mis en avant le rôle de notre environnement social en tant que l’un des facteurs clés à l’origine de l’expansion du cortex cérébral, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université Lyon Claude Bernard Lyon 1, en collaboration avec l’université de Pennsylvanie, ont fait un pas supplémentaire pour mieux comprendre ce lien. Ils se sont intéressés plus spécifiquement à une espèce de macaques dont l’architecture du cerveau est comparable à celle de l’Homme. En observant les animaux dans leur état naturel et en analysant des images de leurs cerveaux, ils ont découvert que le nombre de compagnons de ce primate non-humain permettait de prédire la taille de certaines zones de son cerveau, qui sont notamment associées à la cognition sociale et l’empathie. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Science Advances.

Les liens entre le réseau social et la taille du cerveau ont fait l’objet de précédentes études dans le domaine des neurosciences. Des scientifiques se sont par exemple déjà intéressés à la variation de la taille de l’amygdale du cerveau humain, en fonction du nombre d’amis Facebook que possède un individu[1].

Pour compléter ces recherches et essayer de mieux comprendre l’organisation et les fonctions des réseaux neuronaux chez l’Homme, des équipes ont travaillé avec une espèce animale aux caractéristiques cérébrales proches de celles de l’humain, à savoir les macaques rhésus.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université Claude Bernard Lyon 1 au sein de l’Institut cellule souche et cerveau, en collaboration avec l’université de Pennsylvanie, ont étudié un groupe de ces primates non-humains dans leur état naturel et pendant plusieurs mois avant d’imager leur cerveau. Le fait d’étudier les animaux en liberté leur a permis d’appréhender le groupe social dans toute sa complexité. Les scientifiques ont ainsi pu mesurer l’intensité[2] des interactions avec les autres individus ou encore d’identifier la position hiérarchique sociale de l’animal au sein du groupe.

Une partie des observations a porté par exemple sur les partenaires de toilettage, qui représentent des relations directes et importantes pour les macaques.

En parallèle de ce travail d’observation comportementale, les scientifiques ont analysé les scanners cérébraux des individus du groupe, qui était composé de 103 macaques rhésus dont 68 adultes et 21 jeunes macaques âgés de moins de 6 ans.

Ils ont découvert que, chez l’adulte, plus l’animal avait un nombre important de compagnons, plus certaines régions de son cerveau situées dans le lobe temporal étaient de taille importante.

Pour mieux comprendre comment ce phénomène se met en place, les scientifiques ont également pu recueillir les scanners cérébraux de 21 jeunes macaques âgés de moins de 6 ans.  Les travaux ont montré qu’ils ne sont pas nés avec ces différences de taille des structures cérébrale mais qu’elles se mettent en place au cours de leur développement.

D’après les observations des chercheurs, il n’y aurait donc à la naissance aucune corrélation entre la taille du réseau social et le volume du cerveau. Ces résultats suggèrent que l’exposition à l’environnement social au cours de la vie participe à la maturation des réseaux cérébraux.

« Cet aspect est intéressant, car si nous avions observé la même corrélation chez les jeunes macaques, cela aurait pu signifier que naître d’une mère très populaire (ayant beaucoup d’interactions avec le groupe), aurait pu prédisposer le nouveau-né à devenir à son tour populaire. Au contraire, nos données suggèrent que les différences que nous observons chez l’adulte serait fortement déterminée par nos environnements sociaux, peut-être plus que par notre prédisposition innée », explique Jérôme Sallet, directeur de recherche à l’Inserm.

À la suite de cette étude, les chercheurs souhaitent désormais étudier les changements anatomiques au niveau cellulaire, afin de révéler les mécanismes en œuvre lors de l’augmentation de la taille des zones du cerveau identifiées à l’aide d’imagerie cérébrale.

[1] Kanai R., Bahrami B., Roylance R. and Rees G. 2012. Online social network size is reflected in human brain structure, Proc. R. Soc. B.

[2] Les chercheurs ont mesuré le nombre d’interactions des animaux, leur durée et si ces interactions étaient coopératives ou agressives.

[3] La partie médiane du Sillon temporal Supérieur est impliquée dans la perception et la cognition sociale. 

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones. © NIH/domaine public

L’identification des facteurs de risques génétiques de la maladie d’Alzheimer est un enjeu de recherche crucial pour mieux comprendre la pathologie et mieux la traiter.  Les progrès de l’analyse du génome humain, couplés à la mise en place de grandes études d’associations pangénomiques[1] permettent aujourd’hui des avancées importantes dans le domaine. Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire U1167 « Facteurs de risque et déterminant moléculaires des maladies liées au vieillissement » – en collaboration avec des équipes européennes, américaines et australiennes – ont ainsi identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer. Parmi elles, 42 sont nouvelles, n’ayant encore jamais été impliquées dans la maladie. Les résultats, publiés dans la revue Nature Genetics, renforcent nos connaissances des mécanismes biologiques impliqués dans la pathologie et permettent d’envisager de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.

La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des démences, touchant environ 1 200 000 personnes en France. Il s’agit d’une pathologie multifactorielle complexe, qui apparaît généralement après 65 ans et pour laquelle il existe une forte composante génétique. La majorité des cas serait causée par l’interaction de différents facteurs de prédispositions génétiques avec des facteurs environnementaux.

Si la maladie est de mieux en mieux comprise, il n’existe pour l’heure aucun traitement permettant de la guérir. Les médicaments disponibles visent surtout à freiner le déclin cognitif et à réduire certains troubles du comportement.

Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille ont mené une étude d’association pangénomique (en anglais genome-wide association study, GWAS) sur le plus grand groupe de patients Alzheimer mis en place jusqu’ici[3], sous la coordination du directeur de recherche Inserm Jean-Charles Lambert.

Favorisées par les progrès de l’analyse du génome, ces études consistent à analyser l’intégralité du génome de dizaines de milliers, voire de centaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier des facteurs de risques génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.

Avec cette méthode, les scientifiques ont ici pu identifier 75 régions du génome (appelées locus), associées à Alzheimer, dont 42 n’avaient jusqu’ici pas été impliquées dans cette maladie. « Après cette découverte importante, la suite de notre travail a consisté à caractériser ces régions du génome que nous avions identifiées pour leur donner du sens par rapport à nos connaissances biologiques et cliniques, et donc mieux comprendre les mécanismes cellulaires et les processus pathologiques à l’œuvre », souligne Jean-Charles Lambert.

Mise en lumière des phénomènes pathologiques

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones.

Les scientifiques ont ici confirmé l’importance de ces processus pathologiques. En effet, leurs analyses des différentes régions du génome confirment que certaines sont impliquées dans la production des peptides amyloïdes et dans le fonctionnement de la protéine Tau.

Par ailleurs, ces analyses révèlent aussi qu’un dysfonctionnement de l’immunité innée et de l’action de la microglie (cellule immunitaire présente dans le système nerveux central qui joue un rôle « d’éboueur » en éliminant les substances toxiques) est à l’œuvre dans la maladie d’Alzheimer.

Enfin, cette étude montre pour la première fois l’implication dans la maladie de la voie de signalisation dépendante du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha)[4].

Ces résultats permettent de confirmer et de renforcer nos connaissances des processus pathologiques impliqués dans la maladie, et d’ouvrir de nouvelles voies pour la recherche thérapeutique. Ils confirment par exemple l’intérêt de mener des essais cliniques sur des traitements ciblant la protéine précurseur de l’amyloïde, de poursuivre les travaux sur les cellules microgliales, initiés il y a quelques années mais aussi de cibler la voie de signalisation du TNF-alpha.

Score de risque

En s’appuyant sur leurs résultats, les chercheurs ont également construit un score de risque génétique qui permet de mieux évaluer qui, parmi les personnes souffrant de troubles cognitifs, évoluera vers une maladie d’Alzheimer, dans les trois ans après la mise en évidence clinique des troubles. « Cet outil n’est pour le moment pas du tout destiné à la pratique clinique, mais il pourrait être très utile dans la mise en place d’essais thérapeutiques pour catégoriser les participants selon leur risque et mieux évaluer l’intérêt des médicaments testés », explique Jean-Charles Lambert.

L’équipe souhaite désormais poursuivre ses travaux dans un groupe encore plus large pour valider et étendre leurs résultats. Au-delà de cette caractérisation exhaustive des facteurs génétiques de la maladie d’Alzheimer, l’équipe développe par ailleurs de nombreuses approches de biologies cellulaires et moléculaires pour déterminer leurs rôles dans le développement de la maladie.

Par ailleurs, les recherches génétiques ayant pour le moment principalement été menées sur des populations d’origines caucasiennes, l’un des enjeux à venir sera de pratiquer le même type d’études dans d’autres groupes pour déterminer si les facteurs de risque sont les mêmes d’une population à une autre, ce qui renforcerait leurs importances dans le processus physiopathologique.

[1] En anglais, on parle de genome-wide association study, GWAS. Ces études consistent à analyser l’intégralité du génome de milliers voire de dizaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier des facteurs de risques génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.

[2] L’ensemble des problèmes fonctionnels engendrés par une maladie ou une affection particulière.

[3] Les chercheurs se sont ici intéressés aux données génétiques de 111,326 personnes ayant reçu un diagnostic de maladie d’Alzheimer ou ayant des proches atteints par la maladie et 677,663 « contrôles » sains. Ces données sont issues de plusieurs grandes cohortes européennes regroupées au sein du consortium European Alzheimer & Dementia BioBank (EADB).

[4] Le facteur de nécrose tumorale alpha est une cytokine, protéine du système immunitaire impliquée dans la cascade de l’inflammation, en particulier dans les mécanismes lésionnels tissulaires.