Macrophages colonisés par Mycobacterium tuberculosis © Denis Fenistein-Priscille Brodin (Inserm)

L’équipe de recherche « Génétique Humaine des Maladies Infectieuses » de l’Université Paris Cité, de l’Inserm et de l’AP-HP, dirigée par le Pr Jean-Laurent Casanova et le Dr Laurent Abel, au sein de l’Institut Imagine, a identifié des variants rares du gène MCTS1 responsable d’une susceptibilité aux maladies mycobactériennes, comme la tuberculose. Ces travaux, publiés le 23 octobre dans la revue Cell, qui décrivent une nouvelle maladie génétique, confirment que l’interféron-gamma (IFN-g) – une protéine activant la réponse immunitaire – est le principal acteur de la réaction immunitaire dans ce type d’infection et que la protéine JAK2 est également nécessaire pour déclencher la réponse immunitaire en cas d’infection par une mycobactérie.

La tuberculose, causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, est une maladie infectieuse mortelle qui a fait au moins un milliard de morts au cours des 2,000 dernières années et fait encore 1,5 millions de morts chaque année dans le monde. Pour 90% des personnes infectées, l’infection par M. tuberculosis est silencieuse ou bénigne. Dans de très rares cas (1 personne sur 50,000 environ), une défaillance de la réponse immunitaire peut être révélée par une infection sévère voire fatale, suite à l’injection du vaccin contre la tuberculose (dit vaccin BCG ou Bacille de Calmette et Guérin), qui contient pourtant une forme atténuée de la bactérie.

Jonathan Bohlen, post-doctorant, sous la direction du Pr Jean-Laurent Casanova, du Dr Qian Zhang et du Dr Jacinta Bustamante, a travaillé à l’identification des facteurs génétiques d’un groupe de maladies génétiques rares, prédisposant aux infections à des mycobactéries (comme celle de la tuberculose), et au bacille vaccinal de Calmette et Guérin (BCG). Ce groupe de maladies, dit MSMD (pour « Mendelian Susceptibility to mycobacterial diseases » en anglais) est présent à une fréquence plus élevée chez les hommes que chez les femmes.

Lors de ses travaux, J. Bohlen a mis en évidence des variants rares du gène MCTS1, situé sur le chromosome X, chez plusieurs garçons atteints de MSMD (notamment avec une atteinte osseuse) et provenant de plusieurs continents. Ces mutations du gène MCTS1 empêchent la production de la protéine du même nom, ce qui va altérer le fonctionnement des ribosomes, structures intracellulaires responsables de la production des protéines. En cas de mutation de MCTS1, comme observé chez les patients MSMD, le dysfonctionnement des ribosomes impacte la fabrication de certaines protéines spécifiques, comme la protéine JAK2 que l’équipe a identifiée et détectée en quantité plus faible chez ces mêmes patients. Le rôle de JAK2 étant d’activer la synthèse de l’interferon-g (IFN-g), une autre protéine impliquée dans l’activation de la réaction immunitaire face aux infections mycobactériennes, les patients présentant une mutation du gène MCTS1 sont donc plus susceptibles aux infections de ce type.

Ainsi, le déficit de MCST1 impacte négativement la production d’IFN-γ, ce qui entraîne une diminution de la réponse immunitaire face à une infection mycobactérienne, comme la tuberculose, chez ces patients. Ces travaux établissent donc une meilleure compréhension des mécanismes entre les mutations du gène MCTS1 et la réaction immunitaire anti-mycobactérienne.

De manière remarquable, une approche génétique à l’échelle du génome a permis d’éclaircir les mécanismes de réaction immunitaire face à une infection par des mycobactéries, dont le rôle de IFN-γ comme facteur immunitaire anti-mycobactérien. Dans l’ensemble, cette étude révèle un lien mécanistique surprenant entre la déficience d’un mécanisme biochimique général, et une prédisposition sélective aux infections à mycobactéries.

Ce travail marque une nouvelle avancée diagnostique et thérapeutique pour ce groupe de maladies infectieuses, avec l’identification d’un nouveau facteur génétique de prédisposition aux infections mycobactériennes.

Co-marquages de peau de souris exprimant une mutation du gène PIK3CA. © Marina Firpion/Guillaume Canaud – unité 1151 Inserm

L’équipe de recherche Médecine Translationnelle et Thérapies Ciblées, dirigée par le Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades (Université Paris Cité, AP-HP, Inserm), en collaboration avec l’équipe du service de chirurgie maxillo-faciale de l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP (Pr Roman Khonsari et Pr Arnaud Picard) et le laboratoire « Forme et Croissance du Crâne » (Pr Roman Khonsari) a étudié l’affection de la voie PIK3CA chez les patients atteints d’une maladie rare touchant les muscles du visage, la myohyperplasie hémifaciale. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 15 septembre 2023 dans la revue Journal of Experimental Medicine.

La myohyperplasie hémifaciale (HFMH) est une cause rare d’asymétrie impliquant exclusivement les muscles du visage¹. Ce trouble est rapporté chez très peu de patients dans la littérature². Les causes génétiques et les mécanismes de progression de l’HFMH étaient jusqu’ici inconnus.

Sa prise en charge est jusqu’ici ponctuée d’erreurs de diagnostic et de stratégies inadéquates, y compris des tentatives agressives de correction chirurgicale³ (chirurgies musculaires de remodelage). Les résultats étaient toujours décevants avec des séquelles importantes.

La découverte récente du rôle joué par la mutation somatique des gènes activant la voie PIK3CA/AKT/mTOR a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients.

En particulier, les mutations de gain de fonction⁴ PIK3CA expliquent la grande majorité des syndromes de prolifération.

Les deux équipes de recherche des Prs Canaud et Khonsari et les cliniciens ont émis l’hypothèse que la voie PIK3CA/AKT/mTOR était anormalement affectée chez les patients atteints d’HFMH.

Cinq patients atteints d’HFMH ont été inclus dans cette étude.

Une mutation gain-de-fonction du gène PIK3CA a été retrouvée dans les muscles de la face chez ces cinq patients. Elle a entraîné une hypertrophie des cellules musculaires striées, un dysfonctionnement des mitochondries et une hypoglycémie avec de faibles taux d’insuline circulante.

Pour comprendre la physiopathologie de l’hypertrophie musculaire, l’équipe de recherche du Pr Canaud a créé un modèle murin⁵ porteur spécifiquement d’une mutation PIK3CA dans les muscles squelettiques.

Le traitement par l’alpelisib, un inhibiteur approuvé de PIK3CA, a pu prévenir et réduire l’hypertrophie musculaire chez le modèle murin avec correction des anomalies endocriniennes.

L’équipe du Pr Canaud a obtenu l’autorisation de traiter les cinq patients avec de l’alpelisib et observé une amélioration nette de l’hypertrophie musculaire chez tous les patients, associée à une symétrisation progressive du visage. La réponse au traitement a été évaluée et confirmée à l’aide de méthode d’imagerie innovantes, notamment par photographie 3D et analyse des photographies 2D par intelligence artificielle. Ces approches morphologiques ont été confirmées par des méthodes cellulaires et moléculaires qui ont démontré que l’alpelisib avait une action positive et prolongée sur les effets de la mutation du gène PIK3CA.

Ces résultats permettent d’avoir enfin une explication génétique pour les patients présentant une myohyperplasie hémifaciale, de comprendre les mécanismes de la maladie et d’entrevoir une perspective thérapeutique enfin efficace.

[1] Lee et al., 2001

[2] Castillo Taucher et al., 2003 ; Pereira-Perdomo et al., 2010 ; Miranda et al., 2010 ; Siponen et al., 2007 ; Zissman et al., 2020

[3] Zissman et al., 2020

[4] mutation activatrice

[5] modèle d’expérimentation animale sur des rats ou des souris

Poisson arowana © Pixabay

Quelle est l’origine des ancêtres de nos poissons modernes ? Quelles espèces en découlent ? Une controverse scientifique vieille de 50 ans portait sur la question de savoir quel groupe, entre celui des poissons « arowanas » ou des « anguilles », était le plus ancien. Une étude d’INRAE, du CNRS, de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du Muséum national d’histoire naturelle, vient de mettre fin au débat en montrant par analyse génomique que ces poissons forment en réalité un seul et même groupe, baptisé du nom étrange de « eloposteoglossocephales ». Ces résultats, publiés dans Science, éclairent de façon nouvelle l’histoire évolutive des poissons.

Comprendre l’histoire évolutive des espèces grâce à leurs relations de parenté est une question essentielle et fait régulièrement l’objet de controverses scientifiques. L’une d’elle concerne la position, dans l’arbre de la vie, des 3 plus anciens groupes de poissons téléostéens, apparus vers la fin du Jurassique (période qui s’étend de –201,3 à –145 millions d’années) et qui comprennent la plupart de nos poissons modernes. Ces 3 groupes se composent des « arowanas », des « anguilles » et d’un groupe qui réunit toutes les autres espèces de poissons téléostéens. Dans les années 1970, les premières classifications, qui se basaient uniquement sur des critères anatomiques, avaient classifié les « arowanas » comme le groupe le plus ancien. Les approches modernes de classification, fondées sur l’utilisation de séquences ADN pour reconstruire l’histoire évolutive du vivant, plaçaient, elles, les « anguilles » comme le groupe le plus ancien. Depuis, la controverse s’est installée.

Et si les deux hypothèses étaient fausses ?

Pour étudier cette question, les scientifiques ont séquencé les génomes de plusieurs espèces du groupe « anguilles », parmi lesquelles l’anguille européenne et la murène géante. Ils ont analysé les séquences d’ADN pour mieux connaître la structure et l’organisation des gènes au sein du génome. Ils ont ainsi pu reconstruire, de façon très fiable, les relations de parenté entre les différents poissons téléostéens, ce qui a conduit à mettre fin à la controverse sans gagnants, ni perdants : aucune des deux 2 hypothèses n’était valide !

En effet, et de façon surprenante, les scientifiques ont découvert que les 2 groupes des « anguilles » et des « arowanas »   ne font en fait qu’un seul et même groupe dans l’histoire évolutive. Les chercheurs ont baptisé ce groupe « eloposteoglossocephales ». Ces résultats permettent de mettre fin à plus de cinquante 50 ans de controverses sur l’histoire évolutive des branches maîtresses de l’arbre de la vie des poissons téléostéens.

Arbres de vie des poissons téléostéens représentant les 2 hypothèses de la controverse et sa résolution dans la présente étude.

©Unsplash

Les services cliniques de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP en collaboration étroite avec des équipes de l’AP-HP,  de l’Inserm et d’Université Paris Cité, au sein de l’Institut Imagine ont mis en évidence 51 biomarqueurs qui permettraient de prédire le succès d’une thérapie génique chez des patients atteints de granulomatose septique chronique, une maladie rare et grave du système immunitaire. Les résultats de cette étude, menée dans le cadre d’un essai clinique promu par Généthon, ont été publiés le 26 janvier 2023 dans Cell Report Medicine. 

La granulomatose septique chronique est une maladie génétique causée par une mutation du gène CYBB localisé sur le chromosome X, et touchant principalement les garçons. Celle-ci engendre un dysfonctionnement d’une sous unité protéique qui empêche les « neutrophiles » – une classe de globules blancs constituant la première ligne de défense contre les infections bactériennes – de produire les molécules nécessaires à la destruction des agents infectieux.

Par conséquence les patients atteints de cette maladie souffrent d’infections bactériennes et fongiques récurrentes qui peuvent compromettre leur pronostic vital à court terme.

Quatre garçons atteints de granulomatose septique chronique ont été inclus dans cette étude.

L’essai clinique de thérapie génique consistait à prélever aux patients des cellules souches sanguines, les corriger génétiquement par l’intermédiaire de vecteurs lentiviraux, puis les réinjecter.

Deux des quatre enfants ont montré une réponse efficace à ce traitement.

Pour expliquer les résultats mitigés de cet essai clinique, les chercheurs ont mené des études très poussées et en temps réel sur les cellules génétiquement corrigées des patients traités.

Ils ont d’abord remarqué une inflammation chronique plus importante chez les deux patients qui n’avaient pas répondu au traitement.

« L’inflammation chronique a des conséquences drastiques sur les cellules souches de ces patients. Elle change les caractéristiques biologiques de ces cellules, qui ne sont plus capables d’assurer leur fonctionnement normal une fois réinjectées chez les patients », explique Steicy Sobrino, co-première autrice de la publication avec Alessandra Magnani.

Ils ont ensuite utilisé la technologie dite « Single Cell » pour réaliser une analyse transcriptomique (analyse des ARNs) cellule par cellule, et une annotation automatique des cellules grâce à la méthode Cell-ID développée par le laboratoire de bio-informatique clinique, dirigé par Antonio Rausell.

Au total, 400 cellules souches ont été analysées (100 par patient).

« Grâce à des techniques d’apprentissage statistique, nous avons pu mettre en évidence 51 biomarqueurs spécifiques de l’inflammation chez les 2 patients pour qui la greffe n’a pas été efficace », précise Emmanuelle Six, chargée de recherche Inserm au sein du laboratoire de  lymphohématopoïèse humaine, à l’Institut Imagine, et co-dernière autrice de l’article, aux côtés d’Antonio Rausell, du Pr Marina Cavazzana, pédiatre, directrice du département de biothérapie de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, du Pr Stéphane Blanche, chef du service d’Immuno-hématologie et rhumatologie pédiatrique de l’Hôpital Necker-Enfants malades  AP-HP jusqu’en 2021 et investigateur principal de l’étude, et d’Anne Galy, directrice de recherche Inserm au Généthon.

Ainsi, c’est en agrégeant les compétences de plusieurs équipes de recherche fondamentale et clinique, du campus Necker-Enfants malades/Institut Imagine, que le Pr Marina Cavazzana, coordinatrice du projet, espère avoir trouvé une méthode permettant de prédire quels  patients seront « résistants » à la thérapie génique à tel ou tel moment de leur histoire clinique, et prévenir ainsi les échecs. Son objectif est de proposer des traitements anti-inflammatoires, en amont de la thérapie génique, afin d’augmenter le taux de succès. Cette découverte a donc des retombées importantes pour bien d’autres maladies génétiques en cours d’investigation.

Cette étude clinique a été sponsorisée par Généthon, et est le résultat de plus de dix années de recherche des équipes du Généthon, dirigées par le Dr Anne Galy dans le cadre du projet européen Net4CGD en lien avec des équipes du GOSH dirigés par le Pr Adrian J. Thrasher à Londres, d’une part, et le Centre d’Investigation Clinique de Biothérapie (CIC-BT) à l’Institut Imagine dirigé par le Pr Marina Cavazzana, d’autre part. Elle est le fruit d’efforts conjoints et multidisciplinaires de plusieurs équipes du campus Necker-Enfants malades/Institut Imagine incluant les services d’Immuno-hématologie et rhumatologie pédiatrique, d’Infectiologie, le Centre d’Investigation Clinique Mère-Enfant et plusieurs laboratoires de recherche.

Globules rouges en forme de faucille (drépanocytose) ©Inserm/Chevance de Boisfleury, Anne-Marie

La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont deux maladies génétiques affectant l’hémoglobine et regroupées, par conséquent, dans la catégorie des bêta-hémoglobinopathies. Une équipe de scientifiques de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de l’AP-HP au sein de l’Institut Imagine, a montré l’efficacité d’une approche de thérapie génique contre ces deux maladies. Le principe est de réactiver chez les patients la production d’une protéine – la globine fœtale – qui cesse normalement d’être exprimée après la naissance. Dans une étude publiée dans la revue Nature Communications, l’équipe de recherche décrit ainsi une approche prometteuse pour de futures applications thérapeutiques.

La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont des maladies génétiques appelées bêta-hémoglobinopathies. Elles sont en effet causées par des mutations sur le chromosome 11 du gène à l’origine de la production de la globine bêta, une protéine constitutive de l’hémoglobine, le principal composant des globules rouges.

Dans la drépanocytose, la structure de la globine bêta est altérée, ce qui affecte l’intégrité des globules rouges et entraîne des anémies, des obstructions locales très douloureuses de la circulation sanguine (ou crises vaso-occlusives) et une altération progressive des organes. Dans la bêta-thalassémie, la production de globine bêta est drastiquement réduite, causant un déficit en hémoglobine et entraînant des anémies sévères.

Dans les années 1970, des chercheurs ont observé que de rares individus porteurs des mutations spécifiques à chacune de ces pathologies ne développaient pas la maladie. Leur point commun ? Tous étaient porteurs de mutations compensatrices sur un autre gène du chromosome 11, ayant pour effet de stimuler la production de globine fœtale (ou globine gamma). Cette protéine qui cesse normalement d’être produite à la fin de la vie fœtale est capable de se substituer avantageusement à la globine bêta adulte défectueuse pour former une hémoglobine saine, assurant ainsi la production de globules rouges parfaitement fonctionnels en quantité suffisante.

Une équipe de recherche dirigée par Annarita Miccio, chercheuse Inserm au sein de l’Institut Imagine (Inserm/Université Paris Cité/AP-HP) a réalisé une série d’expérimentations in vitro pour déterminer la stratégie la plus efficace pour stimuler la production de globine fœtale, en reproduisant ces mutations bénéfiques par thérapie génique à des fins thérapeutiques. L’approche la plus efficace consistait à insérer une mutation génétique générant, dans les globules rouges, un mécanisme moléculaire ayant le double avantage de stimuler la production de globine fœtale et de bloquer le mécanisme inhibant naturellement la production de cette dernière.

Par ailleurs, les chercheurs ont montré chez l’animal que cette stratégie est efficace sur le long terme, ce qui constitue un résultat très important dans le cadre d’une application thérapeutique.

« De nombreuses étapes sont encore nécessaires avant que cette nouvelle approche de thérapie génique soit applicable en clinique, précise Panagiotis Antoniou, premier auteur de l’étude, nous devons par exemple optimiser le protocole pour modifier génétiquement davantage de globules rouges, car seuls 60 % le sont avec le protocole actuel. Pour autant, nos travaux ouvrent la voie au développement clinique d’un traitement innovant et sûr pour les patients atteints de bêta-hémoglobinopathies, dans l’objectif d’améliorer leur qualité de vie », conclut le chercheur.

L’AVC est la deuxième cause de décès dans le monde. © Adobe Stock

Une grande étude génomique internationale sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC) a permis de révéler de nouveaux gènes impliqués dans la genèse de cette maladie. Cette étude fournit des informations importantes pour prédire le risque génétique d’AVC, notamment pour la première fois dans des populations d’ascendance non européenne. Elle permettra, à terme, de développer des approches personnalisées pour la prévention et le développement thérapeutique. Les résultats de cette étude génomique sur les AVC, la plus grande réalisée à ce jour et portée par des chercheurs de l’université de Bordeaux, de l’Inserm et du CHU de Bordeaux, ont été publiés en ligne dans la revue Nature.

L’AVC est la deuxième cause de décès dans le monde, responsable d’environ 12 % du nombre total de décès et un contributeur majeur aux années de vie perdues ou vécues avec une incapacité. L’incidence et la gravité des AVC sont particulièrement élevées dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, où surviennent 70 % de l’ensemble des décès par AVC. Il est donc extrêmement important d’adopter une perspective globale dans la recherche visant à améliorer la prévention et le traitement de cette maladie.

L’étude, publiée aujourd’hui dans Nature, a été réalisée sur des échantillons d’ADN de près de 200 000 patients victimes d’AVC et environ 2 millions d’individus témoins d’origines géographiques très diverses. Les participants étaient d’ascendance européenne, asiatique de l’Est et du Sud, africaine et latino-américaine (un tiers des patients victimes d’AVC n’étaient pas européens). Ils sont issus de nombreuses cohortes et biobanques hospitalières et populationnelles, ainsi que de cinq essais cliniques.

Des cibles médicamenteuses prometteuses

Cette recherche révèle de nouveaux gènes impliqués dans la genèse des AVC de façon causale les mettant en évidence comme des cibles médicamenteuses potentielles en vue de prévenir ou traiter les AVC. Elle a été menée par des membres du consortium GIGASTROKE, impliquant des réseaux internationaux et des chercheurs de plus de 20 pays, et a été co-dirigée par deux centres de recherche de l’université de Bordeaux et de l’Université LMU de Munich (Allemagne).

« La contribution de participants d’ascendances ethniques diverses a été d’une importance primordiale, améliorant notre capacité à détecter de nouvelles associations génétiques, affinant notre compréhension de leur signification biologique, et améliorant la transférabilité des outils génétiques de prédiction de risque d’une ascendance ethnique à l’autre », explique Stéphanie Debette, professeur d’épidémiologie et neurologue à l’université de Bordeaux, à l’Inserm et au CHU de Bordeaux, directrice du centre de recherche Bordeaux Population Health et principale autrice de cette étude.

Tissu adipeux viscéral de souris marqué en fluorescence avec de l’AdipoRed. Les noyaux sont colorés en bleu. © Vincent Marion.

Véritable problème de santé publique, le diabète de type 2 touche des millions de personnes dans le monde. Développer de nouveaux médicaments, qui permettent de mieux traiter les causes sous-jacentes de la maladie, est donc une priorité de recherche. Dans une nouvelle étude coordonnée par le chercheur Inserm Vincent Marion au laboratoire de génétique médicale (Inserm/Université de Strasbourg), en collaboration avec l’Université de Birmingham (Royaume-Uni), l’Université de Monash (Australie) et avec Alexander Fleming, ancien directeur de la division Diabètes de l’agence américaine du médicament (FDA), les scientifiques ont conçu un nouveau produit appelé PATAS, dans une nouvelle classe thérapeutique d’antidiabétiques. Ce médicament possède la particularité de traiter l’origine même du diabète de type 2 et des comorbidités associées, notamment la résistance à l’insuline[1]. PATAS cible en effet de manière spécifique les adipocytes en y restaurant l’absorption du glucose et en rétablissant ainsi la physiologie métabolique du tissu adipeux[2]. Les équipes souhaitent mettre en place un essai clinique pour tester cette nouvelle piste thérapeutique. L’étude est publiée dans le journal Diabetes.

Le diabète est une maladie chronique qui touche 537 millions de personnes à travers le monde, la majorité d’entre elles étant concernée par un diabète de type 2. La prévalence de cette pathologie, caractérisée par des taux élevés de glucose dans le sang (voir encadré), est en augmentation ces dernières années du fait du vieillissement de la population mais également de la sédentarité et de mauvaises habitudes alimentaires. Le diabète de type 2 survient par ailleurs de plus en plus tôt.

A l’heure actuelle, tous les médicaments disponibles traitent les conséquences du diabète de type 2 en se focalisant principalement sur la régulation glycémique, mais ne ciblent pas le mécanisme biologique sous-jacent qui cause la maladie.

C’est justement l’objet des travaux dirigés par le chercheur Inserm Vincent Marion et son équipe au laboratoire de génétique médicale (Inserm/Université de Strasbourg). Dans une récente étude réalisée en collaboration avec l’Université de Birmingham et l’Université de Monash, les scientifiques ont développé un produit appelé PATAS dans une nouvelle classe de médicaments antidiabétiques baptisée « Adipeutics » (pour ‘thérapeutiques ciblant spécifiquement l’adipocyte’).

Leur étude, menée à partir de modèles animaux, indique que cette nouvelle thérapie permet de restaurer spécifiquement l’absorption du glucose dans l’adipocyte malade ce qui a comme conséquence de traiter la résistance à l’insuline, avec des effets bénéfiques sur tout l’organisme.

Le rôle des adipocytes

Cette étude fait suite à de précédents travaux menés par l’équipe qui avaient identifié une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète du type 2, en s’intéressant à une maladie monogénique ultra-rare, le syndrome d’Alström.

Les scientifiques avaient en effet mis en évidence que des anomalies du tissu adipeux[1] causées par la perte de fonction d’une protéine appelée ALMS1 entrainaient une résistance à l’insuline extrêmement sévère associée à un diabète de type 2 précoce chez les personnes atteintes du syndrome d’Alström. Par ailleurs, chez l’animal, restaurer la fonction de cette protéine uniquement dans les adipocytes rétablissait l’équilibre glycémique.

Pour aller plus loin, les équipes se sont intéressées de plus près à cette protéine ALMS1 et à la manière dont elle interagit avec d’autres protéines dans les adipocytes. Ils ont notamment montré qu’en absence d’insuline, la protéine ALMS1 se lie à une autre protéine appelée PKC alpha. A l’inverse, l’activation de l’insuline dans l’adipocyte induit une séparation de ces deux protéines, résultant dans l’absorption du glucose. Chez les personnes diabétiques, qui sont résistantes à l’insuline, ce lien entre les deux protéines est maintenu.

Fort de ces connaissances, les scientifiques ont développé le peptide PATAS qui permet de casser l’interaction entre ALMS1 et PKC alpha et ainsi de rétablir la signalisation de l’insuline dans l’adipocyte malade.

Dans des modèles de souris diabétiques, PATAS a été capable de rétablir la physiologie normale des adipocytes en restaurant l’absorption du glucose. « Grâce à PATAS, les adipocytes qui n’avaient plus accès au glucose sont à nouveau capables d’absorber le glucose pour ensuite le métaboliser afin de synthétiser et sécréter des lipides bénéfiques pour tout l’organisme tout en absorbant des lipides extrêmement toxiques, les acides gras non-estérifiés. Les effets sont visibles chez l’animal, avec une amélioration nette de la résistance à l’insuline, et de tout un tas d’autres paramètres et comorbidités, notamment une meilleure régulation glycémique, une diminution de la stéatose et de la fibrose du foie », explique Vincent Marion.

Ces résultats prometteurs chez l’animal permettent aux chercheurs et chercheuses d’envisager l’organisation prochaine d’un essai clinique afin de tester PATAS chez l’humain.

Afin de valoriser ces résultats et faciliter l’organisation d’un tel essai, Vincent Marion a par ailleurs fondé la startup AdipoPharma SAS.

[1] L’insuline est une hormone sécrétée par le pancréas. Elle favorise le stockage du glucose circulant dans les cellules musculaires, adipeuses et hépatiques et, d’autre part, inhibe la synthèse et le relargage de ce sucre à partir des réserves stockées. Chez les diabétiques, ces cellules répondent moins bien à l’insuline. On parle de résistance à l’insuline.

[2] Le tissu adipeux est un ensemble de cellules appelées adipocytes qui stockent des graisses.