Globules rouges en forme de faucille (drépanocytose) ©Inserm/Chevance de Boisfleury, Anne-Marie

Des équipes de l’AP-HP, d’Université de Paris, de l’Inserm, au sein de l’Institut Imagine, de l’Université Paris-Est Créteil et du CEA ont mené une étude clinique de thérapie génique consistant à transplanter chez le patient ses propres cellules souches hématopoïétiques¹ génétiquement modifiées. Cet essai clinique de phase I/II, promu par bluebird bio, a été réalisé chez des patients atteints de drépanocytose ou de beta thalassémie dépendante des transfusions, des maladies génétiques fréquentes qui touchent les globules rouges. Les résultats de ces travaux, coordonnés par le Pr Marina Cavazzana et le Pr Philippe Leboulch, ont fait l’objet d’une publication le 24 janvier 2022 dans Nature Medicine.

Dans le cadre de l’essai clinique HGB-205 de phase I/II, quatre patients b-thalassémiques et trois patients drépanocytaires âgés de 13 à 21 ans ont été traités par thérapie génique lentivirale. Ils ont été suivis pendant une durée médiane de 4,5 ans après inclusion dans les protocoles spécifiques dédiés LTF-303 (pour les patients b-thalassémiques) et LFT-307 (pour les patients drépanocytaires).

Selon les résultats, les patients atteints de b-thalassémie sont tous devenus « transfusion indépendants », dès le premier mois après le traitement, avec une nette amélioration de la surcharge en fer et une correction des paramètres biologiques liés à l’anémie chronique.

Une rémission de toute la symptomatologie clinique² et une correction des paramètres biologiques soutenues dans le temps ont été obtenues chez deux des trois patients drépanocytaires traités. Une réduction du rythme transfusionnel a été obtenue pour le troisième patient drépanocytaire.

L’ensemble de ces résultats est maintenu dans le temps avec plus de 4 ans et demi de suivi pour trois patients. Aucun effet adverse lié à l’utilisation du vecteur lentiviral thérapeutique n’a été observé.

Pour les patients atteints de b-thalassémie, les résultats rapportés à long terme montrent que la thérapie génique par addition des gènes est devenue une option curative potentiellement utilisable chez l’ensemble des patients qui ne disposent pas d’un donneur de cellules souches hématopoïétiques compatible.

Dans le cas de la drépanocytose, la correction des paramètres biologiques liés à l’anémie chronique de deux patients sur trois apporte la preuve du principe de son efficacité et ouvre la voie à l’introduction d’améliorations ultérieures dans le but d’obtenir le même résultat chez l’ensemble des patients drépanocytaires traités.

Drépanocytose et beta thalassémie dépendante des transfusions

La drépanocytose et la b-thalassémie dépendante des transfusions sont des maladies génétiques fréquentes. Elles constituent donc un problème important de santé publique. Ces deux anémies chroniques sont dues à des mutations du gène codant la chaîne beta (b) de l’hémoglobine adulte (HbA).

La b-thalassémie dépendante des transfusions se caractérise par une absence (b⁰) ou une forte réduction (b⁺) de la synthèse de chaînes b-globine, responsable d’une fabrication inefficace des globules rouges et d’une anémie hémolytique chronique et sévère, requérant des transfusions de globules rouges tout au long de la vie. L’accumulation de fer qui s’en suit peut provoquer la survenue d’une insuffisance cardiaque, de cirrhose, d’un cancer du foie et de multiples anomalies endocriniennes.

La drépanocytose résulte de la mutation d’un acide aminé en position 6 de la chaîne b-globine (mutation E6V), avec comme conséquence la polymérisation de l’hémoglobine drépanocytaire HbS (hemoglobine « sickle » en anglais) une fois les molécules d’oxygène (O₂) délivrées. La polymérisation de l’HbS est à l’origine de crises vaso-occlusives douloureuses caractérisées par une obstruction locale de la circulation sanguine qui peuvent toucher tous les organes et d’une anémie hémolytique chronique³. La répétition des crises vaso-occlusives et l’atteinte vasculaire portent atteinte à plusieurs organes vitaux comme les poumons, les reins, le système nerveux central et le cœur, avec une diminution importante de la durée de vie moyenne des sujets atteints.

Comme pour la quasi-totalité des maladies génétiques du système hématopoïétique, la seule option curative consiste à greffer des cellules souches hématopoïétiques. Cette approche donne de très bons résultats cliniques et une faible mortalité lorsqu’un donneur de la fratrie HLA-compatible est disponible. Malheureusement, un pourcentage limité des patients peut bénéficier de ce traitement (<20%). Le recours à des donneurs partiellement compatibles limite grandement les chances de succès et comporte une morbidité à long terme significative, en particulier chez les patients les plus âgés.

Thérapie génique

La thérapie génique, grâce à la transplantation des cellules souches provenant du patient même, génétiquement modifiées, est une alternative prometteuse. Elle comporte de faibles risques de toxicité immunologique étant donné qu’aucun traitement immunosuppresseur n’est requis. Elle peut être mise en place pour chaque patient qui en a besoin, le patient étant son propre donneur.

La thérapie génique par addition des gènes est la première stratégie à avoir vu le jour dans cette indication en exploitant la capacité des vecteurs lentiviraux⁴ à transférer une information génétique complexe dans le génome de cellules souches hématopoïétiques sans que les cellules n’aient besoin d’effectuer une division cellulaire.

Le vecteur lentiviral utilisé dans cet essai clinique de phase I/II a été mis au point par l’équipe dirigée par le Pr Philippe Leboulch. Ce vecteur permet la synthèse d’une forme modifiée de la chaîne b-globine (b^T87Q), modification génétique qui a un double intérêt: elle lui confère une propriété anti-polymérisante comparable à celle de la chaîne gamma (g) de l’hémoglobine fœtale (HbF) chez les patients drépanocytaires et permet son dosage spécifique dans le sang des patients traités. En effet la chaîne b^T87Q-globine peut être distinguée des autres chaînes de globines par chromatographie liquide sous haute pression, en particulier de la chaîne b-globine issue de l’hémoglobines adulte (HbA), produite de manière endogène chez les patients b-thalassémiques porteurs de mutations b⁺ et présente dans les globules rouges transfusés.

¹Les cellules souches hématopoïétiques sont nichées dans la moelle osseuse et sont à l’origine des différentes cellules du sang : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes.

²L’ensemble de signes cliniques pathologiques qui caractérisent une maladie.

³Il s’agit d’une pathologie souvent héréditaire qui atteint les globules rouges avec, in fine, une réduction pathologique de leur nombre incompatible avec la vie et nécessitant des transfusions sanguines régulières dont la fréquence est dictée par le niveau d’Hémoglobine et les symptômes cliniques.

⁴Il s’agit des navettes d’informations génétiques dans le noyau des cellules dérivées du virus HIV-1 auquel on a enlevé les éléments génétiques qui lui permettent de se répliquer et de donner la maladie infectieuse dont il est responsable. Les éléments qui leur permettent de franchir la membrane nucléaire et de s’intégrer d’une façon stable dans le génome des cellules cibles ont en revanche été conservés.

ADN © Fotolia

Des équipes de l’AP-HP, d’Université de Paris, de l’Inserm, au sein de l’Institut Imagine, de l’University College of London, et de Généthon, ont mené des travaux sur le traitement par thérapie génique consistant à transplanter chez le patient ses propres cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées dans le cadre d’un essai clinique de phase I/II, promu par Genethon, chez 8 patients atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). Les résultats de ces travaux, menés en parallèle à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, au Great Ormond Street Hospital et au Royal Free Hospital à Londres et coordonnés par le Pr Marina Cavazzana, le Pr Adrian Thrasher et le Pr Emma Moris, ont fait l’objet d’une publication le 24 janvier 2022 dans Nature Medicine.

Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) est un déficit immunitaire complexe lié au chromosome –X et causé par des mutations du gène WAS qui code pour la protéine WAS (WASp). Cette protéine est clef dans la régulation de l’actine du cytosquelette¹ dans les cellules hématopoïétiques.

Le défaut de cette protéine est responsable d’une thrombocytopénie à plaquettes de petite taille² et d’une mauvaise fonction des globules blancs, spécialement des lymphocytes T, B, Natural killer et des cellules dendritiques.

Le phénotype clinique plus grave se caractérise par des infections sévères, saignements, eczéma et manifestations d’auto-immunité avec un risque important de développer des complications tumorales. La gravité de l’expression clinique est liée au niveau d’expression de la protéine WAS. Sans traitement curatif les patients ne survivent pas au-delà de la deuxième-troisième décade de vie.

Le traitement de choix est constitué par la greffe allogénique³ de cellules souches hématopoïétiques HLA-geno-identiques qui a de très bons résultats surtout si elle est réalisée précocement (<5 ans).

Le pronostic de la greffe allogénique dépend effectivement d’un certain nombre de paramètres en plus de l’âge du patient, dont le degré de compatibilité HLA entre donneur et receveur et le niveau de prise hématopoïétique.

En l’absence d’un donneur HLA–compatible, les équipes de recherche ont proposé un traitement par thérapie génique qui consiste à prélever chez les malades des cellules souches sanguines porteuses de l’anomalie génétique (cellules souches hématopoïétiques CD34+), puis à les corriger au laboratoire en introduisant le gène WAS sain grâce à un vecteur lentiviral développé par l’équipe d’Anne Galy, à Généthon où ont également été produits les lots cliniques de vecteurs. Les cellules corrigées sont ensuite injectées aux malades, au préalable traités par chimiothérapie afin d’éliminer les cellules malades et faire place aux cellules autologues corrigées in vitro qui vont alors donner naissance aux diverses cellules qui composent le sang (globules blancs et rouges, plaquettes).

Dans l’article qui vient d’être publié dans Nature Médicine, les résultats cliniques et biologiques à long terme (suivi médian de 7,6 ans) de l’essai de phase I/II chez 8 patients atteints de WAS sont décrits avec une attention particulière portée à deux complications graves de cette maladie : la thrombocytopénie et l’auto-immunité. Il est à souligner que tous les patients inclus dans cet essai présentaient la forme plus sévère de ce déficit immunitaire et n’étaient pas éligibles à une greffe de moelle osseuse allogénique.

Après , les cellules hématopoïétiques génétiquement corrigées ont montré une greffe stabilisée, confirmant ainsi les premiers résultats rapportés dans JAMA il y a quelques années pour 6 d’entre eux.

La stabilité des cellules souches génétiquement modifiées greffées a permis de corriger les principaux symptômes de la maladie comme les infections sévères récurrentes ou l’eczéma et a permis d’améliorer ou de résoudre les hémorragies et les signes d’auto-immunité. La fonction des lymphocytes T a été complètement restaurée comme cela est démontré par le nombre total de lymphocytes T naïfs, la restauration de la synapse immunologique ainsi que des fonctions de ces cellules indispensables pour combattre les infections.

Aucun effet adverse lié à l’utilisation d’un vecteur rétroviral n’a été rapporté ni une absence de stabilité de la greffe de cellules génétiquement modifiées.

L’analyse de sites d’intégration lentivirale révèle un profil polyclonal sans aucune expansion clonale ou intégration dangereuse du vecteur (risque de transformation néoplasique). En effet, grâce aux vecteurs lentiviraux, la nouvelle information génétique est introduite d’une façon stable et aléatoire dans le génome du patient. La capacité à séquencer le génome entier permet de suivre exactement les sites d’intégration du nouveau matériel génétique et de s’assurer de leur innocuité au regard des fonctions physiologiques de la cellule cible. Ce séquençage a permis de valider à long terme la sécurité de ces vecteurs rétroviraux car aucune perturbation génétique n’a été observée.

A noter : un patient âgé de 30 ans a été traité dans cet essai montrant ainsi l’efficacité de ce traitement chez des patients adultes avec un thymus qu’on pouvait penser peu ou pas fonctionnel après des longues années de maladie. De même une correction complète du compartiment lymphocytaire B a été obtenu, ce qui a permis d’arrêter la substitution d’immunoglobuline chez 5 patients traités et de voir une diminution significative voire une disparition des signes d’auto-immunité.

Tous les patients traités ont vu leurs épisodes de saignements spontanés diminuer d’une façon significative en fréquence et sévérité même si pour 5 patients, le nombre des plaquettes reste au-dessous des valeurs normales.

Au total, la thérapie génique par addition des gènes confirme son intérêt thérapeutique pour un déficit complexe de l’immunité cellulaire tel que le syndrome de Wiskott Aldrich. De nouvelles études sont en cours pour essayer de continuer à optimiser ces résultats cliniques à long terme. 

¹Il s’agit d’une protéine de la membrane cellulaire dont l’activité de contraction et relâchement permet à chaque cellule sanguine de bien faire son travail comme les déplacements d’un endroit à l’autre ou d’éliminer une cellule « malade » dans le cas des cellules tueuses.

²Il s’agit de la diminution pathologique du nombre de plaquettes qui en plus ont une taille diminuée par rapport à la valeur physiologique.

³Le terme allogénique fait référence aux cellules, tissus ou organes prélevés chez un donneur sain pour être greffés à un receveur qui est fortement, mais non entièrement, compatible avec le donneur sur le plan génétique.

Image de coupe sagittale de cervelet de souris acquise en microscopie électronique montrant la substance blanche avec ses axones myélinisés et la substance grise avec la couche des grains. Claire-Marie Vacher (Columbia University Medical Center)/Cheryl Clarkson-Paredes and Anastas Popratiloff (The George Washington Nanofabrication & Imaging Center).

Plusieurs études ont montré que la prématurité augmentait le risque d’apparition de désordres neurodéveloppementaux tels que les troubles du spectre autistique (TSA). Plus la naissance est prématurée, plus le risque d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs est élevé. Comment expliquer cela ? Des chercheurs de l’Université de Columbia à New York et du Children’s National Hospital de Washington, D.C., en collaboration avec  l’Inserm et l’Université Paris-Saclay, se sont penchés sur cette question et ont fait l’hypothèse que la perte prématurée du placenta pourrait jouer un rôle dans les déficits observés. Grâce au développement d’un nouveau modèle préclinique chez la souris, ils ont montré que la diminution significative d’une hormone placentaire, dont le cerveau en développement devrait normalement bénéficier dans la seconde moitié de la gestation, pourrait favoriser le risque d’apparition de troubles comportementaux qui pourraient s’apparenter aux troubles du spectre de l’autisme. Ces effets sont principalement observés chez les mâles. L’étude fait l’objet d’une publication dans la revue Nature Neuroscience.

Le placenta est un organe qui permet l’alimentation du fœtus en oxygène et nutriments et élimine les déchets. Il produit également des hormones, notamment des taux élevés d’alloprégnanolone  ou ALLO (une hormone dérivée de la progestérone) à la fin de la grossesse. Environ un nouveau-né sur 10 naît prématurément et de fait est privé de taux normaux de cette hormone.

Des chercheurs américains à l’Université de Colombia, en collaboration avec les équipes françaises de l’Inserm au sein de l’unité Maladies et Hormones du Système Nerveux (U 1195 Inserm) se sont intéressés au rôle du placenta dans le développement cérébral  pour tenter notamment d’expliquer le lien entre prématurité et risque élevé d’apparition de déficits moteurs ou cognitifs. Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont créé un modèle de souris dans lequel ils ont été en mesure de réduire de manière sélective la production placentaire d’ALLO au cours de la gestation, afin que les souriceaux soient exposés à des taux placentaires d’ALLO insuffisants.

L’équipe de chercheurs a ainsi découvert que la diminution de la concentration de cette hormone dans le placenta altérait le développement du cerveau sur le long terme, entraînant l’apparition de comportements de type autistique chez les descendants mâles.

En effet, bien que les fœtus mâles et femelles aient été, les uns comme les autres, soumis à une insuffisance d’ALLO, seuls les souriceaux mâles ont présenté des comportements de type autistique après la naissance, notamment des difficultés d’interaction avec les autres animaux et des stéréotypes moteurs. Les chercheurs ont ensuite analysé leur développement cérébral et suivi les conséquences de cette insuffisance sur leur comportement jusqu’à l’âge adulte.

Les souris mâles ayant reçu des taux placentaires d’ALLO insuffisants présentaient des modifications structurelles du cervelet, une région du cerveau impliquée dans la coordination des mouvements et qui a également été liée à l’autisme.

« En particulier, nous avons observé un épaississement de la gaine de myéline, le revêtement qui protège les fibres nerveuses et accélère la propagation de l’influx nerveux », a indiqué Claire-Marie Vacher, PhD, professeure associée en néonatalogie dans le département de Pédiatrie du Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université de Columbia et première auteure de l’article. « On sait que des changements comparables ont été observés de manière transitoire dans le cervelet de certains enfants de sexe masculin souffrant d’autisme. »

« Chez l’animal, l’établissement d’un lien entre une modification de la fonction placentaire au cours de la gestation et des effets persistants sur le développement ultérieur du cerveau est un résultat particulièrement frappant », indique Anna Penn, MD, PhD, cheffe du service de néonatologie à l’Université de Colombia et dernière auteure de l’étude. 

Des similarités avec les tissus humains

Afin de déterminer si des modifications similaires peuvent survenir chez les nourrissons, les chercheurs ont également procédé à des examens post-mortem de tissus cérébelleux de prématurés et de nourrissons arrivés à terme, décédés peu de temps après la naissance. Leur analyse a permis de mettre en évidence des modifications similaires au niveau de la gaine de myeline spécifiquement pour les nourrissons masculins lorsque le cervelet de prématurés était comparé au cervelet de nourrissons nés à terme. Cette étude est une première étape importante pour comprendre comment les hormones placentaires peuvent contribuer au développement cérébral et comportemental chez l’homme.

L’injection de l’ALLO réduit les symptômes autistiques

L’étude a également permis de mettre en évidence que les changements affectant la structure du cervelet et les comportements chez les souris pouvaient être évités par l’injection d’ALLO à la fin de la gestation.

Les chercheurs ont constaté qu’une injection d’ALLO chez la mère au cours de la gestation pouvait prevenir les comportements de type autistique dans leur modèle préclinique. Des résultats similaires ont été observés après une injection de muscimol, un composé qui active les récepteurs GABA-A — les mêmes récepteurs qui réagissent à l’ALLO. Avec ces traitements, les chercheurs ont également constaté une normalisation des niveaux de protéines de la myéline dans le cervelet.

« Notre étude offre de nouvelles perspectives intéressantes sur l’implication de la perte d’hormones placentaires—qui se produit en cas de naissance prématurée ou si le placenta ne fonctionne pas correctement au cours de la grossesse—sur le risque de désordres neurodéveloppementaux et comportementaux chez l’enfant», indique l’auteure principale, Claire-Marie Vacher.

« On pourrait désormais également envisager des études rétrospectives en réalisant un suivi longitudinal pour corréler des défauts endocriniens pendant la grossesse avec des troubles cognitifs et/ou comportementaux des enfants. Cela permettrait d’identifier le stade de la grossesse où l’insuffisance hormonale intervient afin d’envisager une éventuelle intervention thérapeutique », ajoute Philippe Liere, PhD, ingénieur de recherche et responsable du plateau technique analytique de spectrométrie de masse de l’U1195.

Papillomavirus. © Inserm/U190

Une grande partie de la population est porteuse de papillomavirus humains (HPVs), et notamment de papillomavirus cutanés, qui provoquent en général des verrues ou des lésions locales et bénignes. Pourtant, de très rares patients dans le monde développent des formes sévères de ces maladies virales, dont le syndrome de « l’homme-arbre ». Cette maladie très handicapante se manifeste par une poussée anarchique de cornes cutanées pour lesquelles une chirurgie n’est pas efficace. Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris et médecins de l’AP-HP regroupés à l’Institut Imagine (Inserm/Université de Paris, AP-HP) situé au sein de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont mis en évidence pour la première fois une cause génétique de ce syndrome. Ce travail a été mené par Vivien Béziat, sous la supervision des Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel qui dirigent un laboratoire associé entre Paris et l’Université Rockefeller de New York[1]. Il fait l’objet d’une publication le 1^er juillet 2021 dans la revue Cell.

Il existe plus de 200 papillomavirus (HPVs). Certains sont à l’origine de lésions cutanées bénignes telles que les verrues vulgaires ou plantaires, d’autres peuvent entraîner des cancers du col de l’utérus. Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses s’est concentré sur les HPVs cutanés, et s’attache depuis plusieurs années à comprendre pourquoi quelques très rares cas développent une forme sévère de ces infections généralement sans gravité.

Une mutation génétique rend plus sensible aux papillomavirus cutanés

Dans une publication dans la revue Cell, l’équipe de Vivien Béziat, chercheur Inserm au sein du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses a étudié les caractéristiques génétiques d’un patient iranien atteint du syndrome de l’homme-arbre, et deux membres de sa famille qui présentent une forme sévère d’infection par un HPV cutané avec un nombre important de verrues sur les mains et les pieds, mais sans avoir développé ce syndrome. Un point commun a été retrouvé chez ces trois patients : une mutation du gène CD28. Celui-ci joue en temps normal un rôle majeur dans l’activation des lymphocytes T, cellules de l’immunité qui détruisent les cellules infectées par un virus.

Chez ces patients, la mutation du gène CD28 empêche le système immunitaire de reconnaitre le virus et de déclencher une réponse appropriée. Le virus prolifère alors dans les kératinocytes, les cellules qui constituent l’épiderme de la peau, et provoque une multiplication anarchique de verrues et/ou de cornes cutanées. C’est la première fois qu’une cause génétique du syndrome de « l’homme arbre » est mise au jour.

Le gène CD28, central pour la résistance à certains papillomavirus cutanés, mais pas pour le système immunitaire

Mais en analysant la mutation CD28, c’est une autre découverte qui a été faite par ces chercheurs. Le gène CD28, jusqu’ici considéré comme un pilier dans le fonctionnement du système immunitaire et la réponse des lymphocytes T, ne semble pas avoir un rôle si majeur. En effet, les trois patients étudiés ont été exposés dans leur histoire médicale à plusieurs types de HPVs et à de très nombreux autres pathogènes. Or, ils n’ont développé de réactions sévères qu’au HPV2 pour le patient atteint du syndrome de l’homme-arbre, et au HPV4 pour les deux membres de la famille.

« Ces patients n’ont montré une sensibilité anormalement élevée qu’à certains papillomavirus du genre gamma-HPV et alpha-HPV. Sur la base des travaux menés au cours des trente dernières années, nous pensions au contraire qu’un dysfonctionnement du gène CD28 rendrait les patients sensibles à de nombreux agents infectieux. Or, même si leur réponse immunitaire est affaiblie, les patients se défendent bien contre les autres pathogènes », explique Vivien Béziat, chercheur à l’Inserm et premier auteur de l’étude.

Cette découverte apporte donc à la fois de nouvelles perspectives sur la compréhension de la susceptibilité génétique aux HPVs, et remet en cause les dogmes de réponse immunitaire par les lymphocytes T.

« Aujourd’hui, aucun traitement n’a montré d’efficacité contre le syndrome de « l’homme-arbre ». Une greffe de cellules souches hématopoïétiques afin de remplacer le système immunitaire du patient est envisagée. Ce traitement lourd et coûteux n’est cependant pas facilement accessible aux populations vivant dans des pays moins développés et qui vont évoluer vers des formes très sévères, notamment par manque d’accès aux soins. En faisant progresser la recherche, l’équipe espère pouvoir accélérer l’accès au traitement pour ces patients

[1] Le laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses est dirigé par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel est situé au sein de l’Institut Imagine à Paris et à l’Université Rockefeller à New York. Jean-Laurent Casanova dirige la génétique et l’immunologie expérimentale dans les deux branches (Paris et New York), tandis que Laurent Abel dirige la génétique et l’épidémiologie mathématique dans les deux branches.

Radiographie d’un squelette d’une souris atteinte de nanisme. © Inserm/Guénet, François

Le 30 mars 2021, un premier enfant français atteint d’achondroplasie a reçu un inhibiteur de tyrosine kinase, l’infigratinib, traitement expérimental en développement par QED Therapeutics, à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, dans le cadre d’un essai clinique international. L’identification du gène responsable de cette maladie, il y a 25 ans, à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, a permis à la directrice de recherche Inserm Laurence Legeai-Mallet et son équipe d’élaborer des modèles d’étude pertinents, de caractériser les voies physiopathologiques, et de breveter l’utilisation de l’Infigratinib pour l’achondroplasie, sur la base des effets prometteurs de la molécule dans les études précliniques. Intéressé par ces résultats, l’investisseur BridgeBio a alors acquis les droits sur le brevet et crée la société QED Therapeutics, dédiée à ce développement, qui, quatre ans plus tard, a débuté le premier essai clinique, en Australie et en France notamment. L’histoire de cette nouvelle indication thérapeutique, bel exemple de recherche translationnelle, démontre la force d’accélération de l’Institut Imagine (AP-HP/Inserm/Université de Paris) dans l’identification et le développement de nouvelles thérapies pour les personnes atteintes de maladies génétiques rares.

Étendre l’indication de l’Infigratinib pour traiter les patients atteints d’achondroplasie

L’achondroplasie, forme de nanisme la plus courante, concerne environ une naissance sur 20 000. L’histoire a démarré en 1994, avec la découverte du responsable de cette maladie à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP.

Lorsqu’il est muté, le gène FGFR3 provoque une production excessive de la protéine FGFR3 active, présente dans les chondrocytes (cellules du cartilage) et les ostéoblastes (cellules osseuses). Sa surexpression affecte la croissance osseuse et l’ossification, mécanisme qui transforme les tissus cartilagineux en os.

Depuis cette découverte, le laboratoire de bases moléculaires et physiopathologiques des ostéochondrodyslasies à l’Institut Imagine, labellisé Carnot, n’a cessé d’explorer les mécanismes dérégulés par l’altération de ce gène et de mettre au point des modèles cellulaires et animaux pour tester des molécules et développer de nouvelles options thérapeutiques.

La protéine FGFR3 est l’un des quatre récepteurs de tyrosine kinase de signalisation, qui interagissent avec les protéines qui contrôlent la signalisation des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF). Des défauts de cette voie sont impliqués dans des troubles du développement comme le nanisme, les craniosténoses, et dans un large éventail de cancers. L’équipe a donc cherché des molécules inhibitrices de tyrosine kinase capables de contrecarrer l’hyperactivité de la protéine déjà utilisées en cancérologie.

Sur ces bases, en 2016, le Dr Laurence Legeai-Mallet, directrice de recherche à l’Inserm, a publié les résultats de travaux menés depuis 2014 et qui montrent l’action de la molécule NVP-BGJ398 (Infigratinib), alors en développement par Novartis et en essai clinique pour des patients souffrant de cancer de la vessie.

« Cette molécule réduit la phosphorylation de FGFR3, responsable de son hyperactivité, et corrige la croissance anormale dans nos modèles animaux. Nous avons montré qu’une faible dose, injectée par voie sous-cutanée, est capable de pénétrer dans la plaque de croissance de ces modèles et d’en modifier l’organisation », explique Laurence Legeai-Mallet.

De la recherche au lit du patient

En 2018, inspiré par les découvertes de l’équipe, et convaincu de pouvoir développer rapidement un médicament efficace, l’investisseur américain spécialisé dans les maladies rares BridgeBio achète le brevet de l’Infigratinib à Novartis et le brevet d’utilisation pour l’achondroplasie à Laurence Legeai-Mallet (INSERM). BridgeBio crée la start-up QED Therapeutics, dédiée aux maladies ciblant les récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) et au développement de ce médicament. Laurence Legeai-Mallet, membre de son conseil scientifique, a mené des travaux pour soutenir l’étude d’une faible dose de l’Infigratinib pour l’achondroplasie, et poursuit des travaux de recherche translationnelle sur d’autres modèles.

QED Therapeutics a lancé un essai clinique international en 2020. La première administration de l’Infigratinib à une enfant achondroplase a été effectuée en juillet 2020 à Melbourne en Australie.

Aujourd’hui, l’essai démarre en France avec un premier enfant qui reçoit le traitement expérimental à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, essai coordonné par des équipes de l’Hôpital et de l’Institut Imagine, et notamment le Dr Kim-Hanh Le Quan Sang, le Dr Geneviève Baujat et le Pr Valérie Cormier-Daire.

« Le développement de ce médicament est un formidable exemple de recherche translationnelle telle que peut la conduire un Institut Hospitalo-Universitaire comme Imagine. Il illustre l’efficacité de notre modèle en boucle, partant du patient, passant par la recherche fondamentale et pré-clinique, l’élaboration de modèles de la maladie (lignées de cellules et modèles animaux), pour, enfin, revenir au patient. Le tout dans à un écosystème qui intègre les partenaires industriels, l’innovation et la valorisation, en vue d’une recherche appliquée, permettant l’accélération de la mise sur le marché d’une découverte scientifique, au bénéfice des enfants et des familles qui lui ont donné naissance », se réjouit le Pr Stanislas Lyonnet, directeur de l’Institut Imagine.