Virus Ebola © National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Moins de trois mois après la déclaration par l’OMS d’une épidémie d’Ebola causée par le virus Bundibugyo en Afrique centrale, des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Bordeaux basés aux laboratoires Vaccine Research Institute (VRI) et Bordeaux Population Health center en collaboration avec l’IRD, livrent de premiers résultats pour accélérer la recherche d’un vaccin efficace. L’analyse de sérums provenant de participants vaccinés avec les vaccins actuellement autorisés contre la souche Ebola Zaire, révèle que ces derniers ont bien développé des anticorps contre la souche Bundibugyo. Bien que ces résultats ne prouvent pas une protection clinique contre la souche Bundibugyo, ils apportent les premières données immunologiques humaines susceptibles d’orienter les décisions en termes de réponse épidémique. Ces données plaident notamment en faveur d’une évaluation des vaccins contre Ebola actuellement disponibles en attendant la disponibilité des vaccins spécifiques en cours de développement. L’émergence de cette nouvelle souche souligne également l’importance de mettre au point des vaccins offrant une protection étendue contre plusieurs souches différentes.

Au-delà des résultats, les preuves scientifiques produites aujourd’hui sont rendues possibles grâce aux investissements réalisés depuis près de 15 ans par l’Inserm et ses partenaires dans la lutte contre la maladie à virus Ebola. Ces travaux sont publiés dans The New England journal of Medicine.

L’épidémie actuelle de maladie à virus Ebola causée par la souche Bundibugyo en République démocratique du Congo et en Ouganda s’est rapidement diffusée avec plus de 1000 décès déclarés au 22 juillet 2026.

Alors que l’épidémie continue de sévir, il n’existe actuellement aucun vaccin ni traitement spécifique approuvé contre cette nouvelle souche émergente. Face à cette crise sanitaire, les experts de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) ont recommandé d’évaluer l’efficacité de différentes stratégies thérapeutiques et préventives afin d’améliorer la réponse aux épidémies d’Ebola. Dans ce contexte, l’ANRS Maladies infectieuses émergentes et l’Inserm déploient une stratégie de recherche globale.

Parmi les premiers projets de cette stratégie globale, une étude menée par des chercheurs de l’Inserm a cherché à savoir si les vaccins déjà autorisés contre le virus Ebola souche Zaïre pouvaient aussi offrir une protection contre la souche Bundibugyo. Pour cela, les chercheurs ont analysé des échantillons de sérum provenant de 179 participants recrutés dans l’essai clinique PREVAC (cf. encadré) mené en Afrique de l’Ouest entre 2018 et 2020. Ils ont testé la réponse immunitaire d’adultes et d’enfants ayant déjà reçu soit le vaccin rVSV-ZEBOV (Ervebo®, MSD), soit la combinaison des vaccins Ad26 et MVA-BN-Filo (Zabdeno®, Mvabea®, Janssen) en mesurant la quantité anticorps produits contre différentes souches de maladie à virus Ebola dont la souche Bundibugyo.

Résultats : les deux stratégies vaccinales ont induit des réponses immunitaires précoces détectables contre la souche Bundibugyo quel que soit l’âge des personnes ou le moment du prélèvement (28 jours ou 3 mois après la vaccination).  Cetter réponse contre la souche Bundibugyo est plus faible que celle observée contre la souche Zaïre, cible originelle de ces vaccins. Bien qu’il n’ait pas été possible d’évaluer directement l’efficacité du vaccin contre la souche Bundibugyo, ces résultats corroborent la plausibilité d’une immunité partielle à la suite d’une vaccination contre la souche Ebola Zaïre.

« En l’absence de vaccins homologués spécifiques au Bundibugyo, ces données plaident en faveur d’une évaluation clinique urgente de l’efficacité des vaccins disponibles, particulièrement Ervebo (du fait du stock actuellement et de son injection en une seule fois), dans le cadre de l’épidémie en cours. Ils soulignent aussi et surtout l’importance de mettre au point des vaccins pan-filovirus capables de protéger de manière plus large contre plusieurs souches de virus Ebola. » déclare le Pr Yves Levy Directeur du VRI et responsable de cette étude.

Au-delà de ces premières données, ce travail démontre l’importance d’avoir investi il y a plusieurs années dans la recherche clinique vaccinale contre Ebola. En effet, sans la conservation des sérums des participants, cette étude n’aurait pas pu être menée aussi rapidement dans le contexte de l’émergence de la souche Bundibugyo.

« Ces preuves scientifiques produites aujourd’hui sont rendues possibles grâce aux investissements réalisés plusieurs années dans le consortium international PREVAC / PREVAC-UP. » déclare le Pr Laura Richert méthodologiste de l’essai PREVACc

Image de microscopie à fluorescence de corps cellulaires des nocicepteurs innervant la peau. Les points verts représentent un ARN des nocicepteurs non-peptidergiques activés. © Lilian Basso/Inserm

Les troubles dermatologiques sont caractérisés par une inflammation et des démangeaisons sévères, et les traiter ainsi que les soulager représentent un véritable défi pour la recherche. Les mécanismes par lesquels certains neurones sensoriels, appelés nocicepteurs, intègrent les stimuli en périphérie du corps pour traiter simultanément l’inflammation et la démangeaison sont restés inexplorés pendant de nombreuses années. Dans une étude parue dans le journal Immunity, une équipe de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Toulouse, a montré que dans la dermatite de contact (une inflammation cutanée aiguë à l’origine de démangeaisons importantes), deux catégories de nocicepteurs avaient des fonctions biologiques distinctes. En effet, l’une permettrait de réguler les démangeaisons, tandis que l’autre semble agir directement sur l’inflammation provoquée par certains troubles dermatologiques. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la vie des patients atteints de troubles dermatologiques.

La dermatite de contact (DC) est une maladie cutanée aiguë courante qui affecte environ 20 % de la population, et se caractérise par une hypersensibilité aux allergènes chimiques, une inflammation, et des démangeaisons sévères. Ces dernières résultent de l’activation dans la peau de terminaisons sensitives de plusieurs populations distinctes de neurones sensoriels regroupées sous le nom de nocicepteurs. Leur rôle est de transmettre la douleur et les démangeaisons au cerveau en passant par la moelle épinière, déclenchant des réponses comportementales comme les grattements.

Récemment, il a également été mis en évidence que les nocicepteurs sont capables de réguler la réponse de nombreux types de cellules immunitaires impliqués dans la dermatite de contact, notamment des neutrophiles (globules blancs qui détruisent les pathogènes). Cependant, le rôle individuel des différentes populations de nocicepteurs dans le développement de la DC restait jusqu’à maintenant inconnu.  

Dans une étude dirigée par Nicolas Gaudenzio et Lilian Basso, chercheurs Inserm à l’Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Inserm/CNRS/Université de Toulouse), les scientifiques ont pu identifier que différents circuits neuronaux contrôlent indépendamment la réponse inflammatoire et la démangeaison dans la DC.

L’équipe de recherche a combiné des approches génétiques et pharmacologiques dans un modèle de DC chez la souris. En isolant les neurones innervant spécifiquement la peau lors de l’inflammation cutanée, elle a comparé cellule par cellule leurs séquences d’ARN et a pu identifier deux populations de nocicepteurs activés de façon différentes : une population de nocicepteurs dits « non-peptidergiques », qui subissaient un changement au niveau de l’ensemble de leurs ARN, ainsi qu’une autre population de nocicepteurs dits « peptidergiques », qui ne subissait que quelques changements discrets.

Les chercheurs ont pu ensuite observer que la diminution des nocicepteurs peptidergiques au niveau d’une lésion cutanée était associée à une forte augmentation de l’inflammation avec une production locale accrue de neutrophiles, sans apaisement de la sensation de démangeaison. Au contraire, la diminution de la population de nocicepteurs non-peptidergiques était associée à une diminution drastique des démangeaisons sans aggravation de l’inflammation.

De façon surprenante, le rôle anti-inflammatoires des nocicepteurs peptidergiques semble en opposition avec leurs effets habituellement plutôt pro-inflammatoires dans d’autres contextes de pathologies cutanées, comme la dermatite atopique ou le psoriasis. « Les nocicepteurs peptidergiques semblent intervenir dans la régulation de la réponse immunitaire en limitant la production locale de neutrophiles, indique Lilian Basso. Cette capacité semble être fortement liée au contexte inflammatoire dans lequel ils sont activés, mais aussi au rôle des neutrophiles dans ce contexte : s’il est bénéfique, les nocicepteurs auront une action pro-inflammatoire, et s’il est néfaste, leur action sera plutôt anti-inflammatoire ».

L’équipe de recherche a aussi pu constater une fonction cicatrisante de la population de nocicepteurs non-peptidergiques dans les tissus cutanés lésés. « Il est connu que la cicatrisation des plaies, également présente dans les pathologies inflammatoires cutanées, s’accompagne de démangeaisons. Notre étude suggère que cette sensation de démangeaison pourrait être en fait le témoin de la contribution à la cicatrisation tissulaire des nocicepteurs non-peptidergiques » explique Tiphaine Voisin, chercheuse Inserm et première autrice de l’étude.

Ces résultats révèlent donc la présence de deux circuits neuronaux distincts et adaptatifs, qui réguleraient indépendamment l’inflammation via les nocicepteurs peptidergiques, et les démangeaisons de la peau via les nocicepteurs non-peptidergiques.

« Dans l’ensemble, nos résultats soulignent l’importance de considérer la plasticité des nocicepteurs lors de troubles dermatologiques afin de permettre une analyse plus précise des circuits neuronaux mis en jeu lors de la régulation de différentes manifestations de certaines pathologies. Cette nouvelle compréhension nuancée de la façon dont les nocicepteurs contribuent à l’inflammation et à la démangeaison pourrait ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes pour gérer simultanément l’inflammation et la démangeaison dans la DC et d’autres troubles cutanés », conclut Nicolas Gaudenzio.

9 jours après la naissance : visualisation chez la souris de poches de moelle osseuse connectées aux méninges par des canaux osseux vascularisés. Les noyaux cellulaires sont visualisés en cyan (DAPI) et la vascularisation en magenta (CD146). © Elisa Eme-Scolan/Inserm. 

En cas de neuro-inflammation, le cerveau dispose d’une voie rapide de défense : de minuscules canaux osseux permettent aux cellules immunitaires de passer directement de l’os crânien aux méninges. Une étude récente de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université, révèle que ces canaux se forment au cours des premières semaines de vie et que leur structure peut être remodelée pour favoriser le passage des cellules immunitaires. Ces découvertes, bien que préliminaires car issues d’un travail mené sur un modèle animal, ouvrent la voie à une approche inédite consistant à modifier l’architecture de l’os du crâne pour contrôler les défenses immunitaires du cerveau. Ces résultats sont publiés dans la revue Immunity.

Pendant longtemps, le cerveau a été considéré comme un organe « à part », séparé du reste du corps et du système immunitaire. Cependant, les recherches menées ces dernières années ont profondément changé cette vision. On sait désormais que le cerveau communique en permanence avec le système immunitaire, en particulier au niveau de ses frontières, comme les méninges qui sont situées entre le crâne et le cerveau. Ces membranes qui enveloppent le système nerveux central sont riches en cellules immunitaires capables de détecter les infections, de déclencher une réponse immunitaire et de dialoguer (via des signaux moléculaires) avec les cellules du système nerveux.

La moelle osseuse contenue dans l’os crânien communique avec les méninges par l’intermédiaire de canaux microscopiques traversant l’os. Ces canaux osseux permettent aux cellules immunitaires de migrer rapidement depuis la moelle osseuse du crâne vers les méninges. Cette voie de communication représente une « voie express » pour les défenses immunitaires.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université, au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont approfondi les connaissances sur l’origine de cette voie de communication. Aucun travail n’avait jusqu’alors exploré la dynamique de développement de ces canaux.

Dans un modèle murin, les scientifiques ont utilisé des marqueurs qui se fixent spécifiquement sur les canaux osseux afin d’observer leur construction. Ils ont découvert que ces canaux osseux se forment principalement pendant la période néonatale, au cours des premières semaines après la naissance. Ils ont par ailleurs observé qu’il y avait également sur cette même période une forte activité de cellules spécialisées appelées ostéoclastes, connues pour être responsables de la résorption osseuse.

Forts de ces découvertes, les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’ils pouvaient agir sur la construction des canaux osseux au moment de leur développement, en ciblant spécifiquement l’activité des ostéoclastes. Toujours sur un modèle murin, les chercheurs et chercheuses ont utilisé différentes approches pharmacologiques et sont parvenus à stimuler ou inhiber l’activité de ces cellules. Résultats : en stimulant l’activité des ostéoclastes pendant la période néonatale identifiée, ils ont observé une modification de la structure des canaux osseux du crâne des souris sur cette même fenêtre temporelle. Plus l’activité des cellules était stimulée, plus les structures des canaux osseux étaient modifiées et augmentées en taille.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse que ce remodelage des canaux osseux pouvait influer sur le passage des cellules immunitaires de la moelle osseuse du crâne vers les méninges, et par là même favoriser leur migration dans le contexte pathologique d’une inflammation.

Pour tester cette hypothèse, ils ont mesuré le nombre de cellules immunitaires retrouvées dans les méninges de souris présentant une infection virale du système nerveux, après remodelage de leurs canaux osseux crâniens. Leurs résultats montrent que la modification de la structure des canaux osseux influence directement l’intensité de la réponse immunitaire dans les méninges : plus ceux-ci ont été remodelés (notamment en augmentant leur taille), plus les cellules immunitaires étaient retrouvées en nombre important dans les méninges.

Ces observations suggèrent ainsi que le remodelage de l’os du crâne a permis ici de favoriser le passage des cellules immunitaires pour lutter contre l’infection.

« Ces résultats devront encore être confirmés, puisqu’ils reposent pour l’instant sur des modèles de souris. Ils ouvrent néanmoins des perspectives prometteuses en soulignant le potentiel du ciblage de l’architecture du crâne comme stratégie thérapeutique pour moduler les interactions neuro-immunes aux frontières du cerveau », explique Elisa Eme-Scolan, doctorante et première autrice de ces travaux.

« L’hypothèse que nous formulons est qu’en ciblant le remodelage du crâne et des canaux osseux, à tout âge de la vie, il pourrait devenir possible d’ajuster finement la réponse immunitaire lors de phénomènes de neuro-inflammation, qu’il s’agisse d’infections, de maladies neurodégénératives ou de troubles auto-immuns », explique Réjane Rua, directrice de recherche Inserm au CIML et dernière autrice de ces travaux.

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Un consortium dirigé par des chercheurs de Helmholtz Munich, de l’Université Ludwig Maximilians (LMU), d’Aix Marseille Université et de l’Inserm, en collaboration avec des partenaires internationaux, met en évidence un mécanisme de communication jusqu’alors inconnu entre les bactéries intestinales et les cellules humaines. Les bactéries présentes dans l’intestin humain peuvent directement délivrer des protéines dans les cellules humaines, influençant ainsi activement les réponses immunitaires. Ces résultats révèlent une nouvelle manière dont le microbiome intestinal agit sur le corps humain et pourraient contribuer à mieux comprendre comment les modifications des bactéries intestinales participent au développement de maladies inflammatoires, comme la maladie de Crohn.

Bien que le microbiome intestinal humain soit depuis longtemps associé à des troubles immunitaires, métaboliques et inflammatoires, la plupart des preuves sont corrélatives et les mécanismes moléculaires à l’origine de ces liens restent largement inexplorés.

« Notre objectif était de comprendre comment les bactéries intestinales affectent la biologie humaine, et pas seulement si elles sont liées à des maladies », explique la première auteure de l’étude. « En cartographiant systématiquement les interactions directes entre les protéines des cellules bactériennes et humaines, nous pouvons désormais suggérer des mécanismes moléculaires à l’origine de ces associations. »

Systèmes d’injection de protéines bactériennes dans les cellules de l’intestin sain

L’étude montre que de nombreuses bactéries intestinales courantes et inoffensives possèdent des systèmes de sécrétion de type III, des structures microscopiques ressemblant à des seringues qui peuvent injecter des protéines bactériennes directement dans les cellules humaines. Jusqu’à présent, on pensait que ces systèmes n’existaient que dans les bactéries pathogènes telles que Salmonella.

« Cela change fondamentalement notre vision des bactéries commensales », explique le professeur Pascal Falter-Braun, directeur de l’Institut de biologie des réseaux à Helmholtz Munich et auteur co-correspondant de l’étude avec Andreas Zanzoni, maitre de conférences au laboratoire TAGC (Inserm, Aix-Marseille Université). « Cela montre que ces bactéries non pathogènes ne sont pas seulement des résidents passifs, mais qu’elles peuvent manipuler activement les cellules humaines en injectant leurs protéines dans nos cellules. »

Cartographier la communication entre les bactéries et les cellules humaines

Afin de comprendre le rôle de ces protéines bactériennes dans les cellules humaines, les chercheurs ont cartographié plus d’un millier d’interactions entre les protéines effectrices bactériennes et les protéines humaines, créant ainsi un réseau d’interactions à grande échelle. Leurs analyses ont montré que les protéines bactériennes ciblent préférentiellement les voies humaines impliquées dans la régulation immunitaire et le métabolisme. D’autres expériences en laboratoire ont confirmé que ces protéines peuvent moduler des voies de signalisation immunitaire clés, notamment les réponses NF-κB et cytokines. Les cytokines sont des molécules de signalisation qui aident à coordonner le système immunitaire et à prévenir les réactions excessives pouvant conduire à des maladies auto-immunes. Par exemple, l’inhibition de l’activité de la cytokine facteur de nécrose tumorale (TNF) est un traitement largement utilisé pour la maladie de Crohn.

Liens avec les maladies inflammatoires de l’intestin

Les chercheurs ont également découvert que les gènes codant pour ces protéines effectrices bactériennes sont enrichis dans le microbiome intestinal des patients atteints de la maladie de Crohn. Cela suggère que le transfert direct de protéines des bactéries intestinales vers les cellules humaines pourrait contribuer à l’inflammation intestinale chronique, fournissant ainsi une explication mécanistique potentielle aux liens précédemment observés entre le microbiome et la maladie.

Une nouvelle perspective sur les interactions entre le microbiome et l’hôte

En identifiant un lien moléculaire jusqu’alors méconnu entre les bactéries intestinales et le système immunitaire humain, cette étude fait progresser notre compréhension de la façon dont le microbiome affecte les cellules humaines, faisant passer la recherche de la corrélation à la causalité. Elle soulève également des interrogations intrigantes, telles que la possibilité d’une évolution de ces systèmes d’injection principalement à des fins pathogènes, ou celle d’une existence en faveur de la coexistence commensale, qui aurait ensuite été détournée par des agents pathogènes.

Les recherches futures viseront à déterminer comment les interactions individuelles entre les effecteurs bactériens et l’hôte fonctionnent dans des tissus et des contextes pathologiques spécifiques, dans le but de traduire ces connaissances en stratégies plus précises pour la prévention et le traitement des maladies.