Une équipe de scientifiques et médecins a suivi le développement jusqu’à l’âge de 5 ans des enfants infectés par la bactérie Listeria monocytogenes © Photo de Marisa Howenstine sur Unsplash

La listériose néonatale est une maladie grave qui peut provoquer chez la femme enceinte une fausse couche, un accouchement prématuré ou une infection grave pour le fœtus. Mais quelles sont les conséquences à plus long terme de la listériose néonatale sur la santé des nouveau-nés ? Pour la première fois, une équipe de scientifiques et médecins de l’Institut Pasteur, d’Université Paris Cité, de l’AP-HP et de l’Inserm a suivi le développement jusqu’à l’âge de 5 ans des enfants infectés par la bactérie Listeria monocytogenes et l’a comparé à celui d’enfants non-infectés nés au même terme. Cette étude a montré que les séquelles de la listériose néonatale sont principalement imputables à la prématurité. Ces résultats, publiés dans la revue The Lancet Child and Adolescent Health, le 20 octobre 2023, vont permettre d’informer au mieux les parents sur l’évolution de l’état de santé de leurs enfants et d’anticiper la survenue d’éventuelles séquelles neurodéveloppementales.

D’origine alimentaire, la listériose est aujourd’hui bien connue des femmes enceintes à qui l’on recommande d’éviter pendant leur grossesse les fromages au lait cru, les charcuteries et les préparations de traiteur non recuites. Et si l’attention est soutenue, c’est que les conséquences peuvent être lourdes : la bactérie Listeria monocytogenes peut en effet provoquer un avortement, un accouchement prématuré et/ou une grave infection chez le nouveau-né (septicémie, infection pulmonaire, neurologique). En France, environ 40 nouveau-nés sont touchés chaque année.

« Nous étudions depuis 2009 toutes les souches de Listeria et tous les patients en France – la listériose étant une maladie à déclaration obligatoire – afin de mieux connaître les caractéristiques de cette pathologie. L’une des questions que l’on se posait était de savoir comment les enfants atteints de listériose néonatale, et guéris grâce aux antibiotiques, grandissaient et se développaient », expose Marc Lecuit, responsable du Centre national de référence Listeria et de l’unité Biologie des infections (Institut Pasteur/Université Paris Cité/Inserm), Professeur de Maladies Infectieuses à l’Université Paris Cité et l’Hôpital Necker-Enfants Malades, et co-principal auteur de l’étude.

C’est ainsi que l’équipe de scientifiques et médecins s’est appuyée sur la cohorte française MONALISA qui recrute tous les cas confirmés de listériose pour étudier les conséquences neurologiques et neurodéveloppementales à long terme de l’infection chez les enfants survivants. Ce travail de suivi exigeant, rendu possible grâce à la participation active des familles, a offert une vision sans précédent des conséquences de la listériose néonatale sur le développement neurocognitif des enfants à un âge clef, celui de l’entrée à l’école primaire. L’équipe multidisciplinaire constituée d’infectiologues, de pédiatres, de neuropsychologues et d’épidémiologistes a pu suivre une cinquantaine d‘enfants nés de mères ayant contracté la listériose à différents stades de la grossesse, et évaluer de façon complète leur état santé à l’âge de 5 ans.

Le domaine cognitif a été évalué à l’aide de la version française de l’échelle d’intelligence préscolaire et primaire de Wechsler, et le domaine moteur et visuel grâce à un examen physique conçu pour dépister la paralysie cérébrale et les troubles de la coordination. Des entretiens avec les parents et des examens médicaux ont également permis de tester l’audition, les fonctions de communication et de socialisation. Les résultats obtenus ont été comparés à ceux d’enfants de même âge gestationnel, non infectés, issus de deux larges cohortes nationales contemporaines : les cohortes EPIPAGE-2 (enfants prématurés) et ELFE (enfants nés à terme).

Cette approche comparative a permis de mettre en évidence que les enfants nés avec une listériose présentent, à l’âge de 5 ans, des séquelles (troubles cognitifs, problèmes de coordination motrice, déficit visuel ou auditifs) dans deux tiers des cas, principalement imputables à leur prématurité.

« On peut désormais affirmer que les séquelles de la listériose néonatale sont principalement dues à la prématurité plutôt qu’à l’infection. Ces résultats vont permettre aux cliniciens de fournir aux parents de nouveau-nés avec listériose des conseils médicaux étayés, et de les informer sur l’évolution de l’état de santé de leur enfant. Ils plaident aussi pour la mise en œuvre d’un dépistage systématique et prolongé des séquelles possibles afin d’offrir une prise en charge précoce appropriée, accompagnée d’un soutien éducatif adapté », conclut Caroline Charlier, chercheuse au sein de l’unité Biologie des infections (Institut Pasteur/Université Paris Cité/Inserm) et Professeur de Maladies Infectieuses à l’Université Paris Cité et l’Hôpital Cochin, première auteure et coordinatrice de l’étude.

Fragments anticorps du bNAb EPCT112 découvert à l’Institut Pasteur par l’équipe d’Hugo Mouquet (bleu), formant ici un complexe avec la protéine d’enveloppe du VIH-1 (Env) (en jaune et orange) © Institut Pasteur

Certains individus porteurs du VIH-1 et ayant bénéficié d’un traitement antirétroviral précoce pendant plusieurs années ont la capacité de contrôler le virus sur le long terme après l’arrêt du traitement. Cependant, les mécanismes permettant ce contrôle post-traitement ne sont pas entièrement élucidés. Pour la première fois, une équipe composée de chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l’AP-HP, avec le soutien de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, a investigué et mis en évidence l’implication d’anticorps neutralisants, y compris ceux dits à large spectre, dans le contrôle du virus. Ces résultats clés sont publiés le 10 juillet 2023 dans la revue Cell Host & Microbe. Un essai clinique qui intègre l’utilisation d’anticorps neutralisants à large spectre devrait être initié en France avant fin 2023.

Connus sous le terme de ‘contrôleurs post-traitement’, de rares personnes porteuses du VIH-1 et ayant bénéficié d’un traitement précoce maintenu pendant plusieurs années ont la capacité de contrôler le virus sur le long terme à l’arrêt de leur traitement. Ces personnes ont été identifiées il y a plusieurs années grâce notamment à l’étude VISCONTI^[1], la plus grande cohorte de personnes contrôleuses post-traitement à long terme. Les mécanismes de ce contrôle permettant une rémission durable de l’infection VIH-1 sans traitement antirétroviral ne sont pas entièrement élucidés mais l’identification de ces cas offre une opportunité unique de les comprendre plus précisément.

Une étude, menée par l’unité Immunologie humorale à l’Institut Pasteur dirigée par le Dr Hugo Mouquet, en collaboration avec l’équipe du Dr Asier Sáez-Cirión, directeur de l’unité Réservoirs viraux et contrôle immunitaire à l’Institut Pasteur, contribue aujourd’hui à décrire davantage ces mécanismes.

Comme l’explique Asier Saéz-Cirión, « En étudiant la réponse immunitaire des personnes contrôleuses post-traitement en 2020, nous avions fait un premier grand pas en démontrant la mise en place chez certains de ces individus d’une réponse immunitaire efficace et robuste contre le virus qui pourrait contribuer à ce contrôle[2]. Aujourd’hui, notre nouvelle étude fait encore progresser cette connaissance. En étudiant le rôle des anticorps chez un cas particulier de ‘contrôleur post-traitement’ présentant un taux particulièrement haut d’anticorps neutralisants à large spectre, nous avons découvert que la rémission était probablement possible grâce à l’intervention de ce type d’anticorps. »

Hugo Mouquet détaille cette découverte : « Notre étude a permis d’identifier pour la première fois une famille d’anticorps neutralisants à large spectre (broadly neutralizing antibodies – bNAbs), dont l’anticorps EPTC112, qui cible la protéine d’enveloppe du VIH-1, est un des représentants les plus actifs de cette famille. »

En effet, l’anticorps EPTC112 neutralise environ un tiers des 200 variants viraux du VIH-1[3] testés in vitro, et est capable d’induire l’élimination de cellules infectées en présence de cellules Natural Killer (NK), des cellules immunitaires chargées d’éliminer les cellules anormales de l’organisme.

Cette étude fournit donc des informations importantes sur la façon dont les anticorps neutralisants modifient le cours de l’infection par le VIH-1 chez cette personne de la cohorte VISCONTI. Bien que le virus du VIH-1 circulant chez ce sujet soit résistant à EPTC112 à cause de mutations dans la région ciblée par cet anticorps, il est par ailleurs efficacement neutralisé par d’autres anticorps de type IgG isolés du plasma sanguin. L’étude suggère donc que les anticorps neutralisants de la famille EPTC112 imposent une pression de sélection sur le virus du VIH-1. Bien qu’échappant à l’action de ces bNAbs, le virus reste sensible à la neutralisation par d’autres anticorps anti-VIH-1 produits chez cette personne. Cette observation témoigne ainsi d’une forme de coopération entre les différentes populations d’anticorps neutralisants.

« Le fait de pouvoir étudier ce cas particulier et de découvrir un lien entre la production d’anticorps neutralisants y compris à large spectre et le contrôle de la circulation du VIH-1 est enthousiasmant pour affiner la compréhension des mécanismes en jeu, notamment chez les personnes contrôleuses post-traitement avec des profils similaires. Nous aimerions en effet pouvoir étudier à court terme si les réponses anticorps chez d’autres ‘contrôleurs post-traitement’ participent aussi à la rémission durable de l’infection », explique Hugo Mouquet.

Cette découverte ouvre la voie vers l’établissement de nouvelles pistes de traitement contre le VIH-1, et nourrit les espoirs pour des approches thérapeutiques favorisant une rémission sans traitement antirétroviral grâce au rôle clé des anticorps neutralisant à large spectre. A cet effet, un essai clinique qui intègre l’utilisation d’anticorps neutralisant à large spectre[4] devrait être initié en France avant fin 2023.

« Cet essai de phase II réalisé par le consortium ANRS RHIVIERA en partenariat entre l’Institut Pasteur, l’AP-HP, l’Inserm et l’université Rockefeller à New York consiste à étudier l’association d’un traitement antirétroviral en primo-infection avec deux anticorps neutralisants le VIH-1 contre placebo afin de déterminer si ces anticorps peuvent contribuer à établir une rémission virale après arrêt des antirétroviraux. Il est prévu d’intégrer 69 patients en phase de primo infection[5] du VIH-1 qui recevront d’abord un traitement antirétroviral sur une courte période puis le traitement à base d’anticorps neutralisants ciblant deux domaines différents de la protéine d’enveloppe du virus. Après un an de suivi rapproché et sur la base de critères précis, le traitement pourra être stoppé. Cet essai va nous permettre de déterminer si cette stratégie thérapeutique est capable d’induire une réponse immunitaire suffisante pour contrôler l’infection après l’arrêt du traitement antirétroviral » conclut Hugo Mouquet.

Fragments d’anticorps du bNAb EPCT112 découvert à l’Institut Pasteur par l’équipe d’Hugo Mouquet (bleu), formant ici un complexe avec la protéine d’enveloppe du VIH-1 (Env) (en jaune et orange) © Institut Pasteur

[1] VIH – Les anticorps des « contrôleurs post-traitement » (pasteur.fr)

[2] Transient viral exposure drives functionally coordinated humoral immune responses in HIV-1 post-treatment controllers study, Nature Communication, 11 avril 2022

[3] Il existe deux types de VIH, le VIH-1 et VIH-2 avec des différences moléculaires. Et au sein de ces deux types, il existe des variants en lien avec différentes mutations leur conférant des différences de transmissibilité, de virulence ou d’immunogénicité.

[4] https://rhiviera.com/project/anrs-rhiviera-02/

[5] Primo infection : phase précoce de l’infection par le VIH-1 durant laquelle la charge virale est importante. Le virus du VIH envahit l’organisme en s’attaquant au système immunitaire avec la destruction ses réservoirs de lymphocytes CD4.

Cellule du système immunitaire infectée par Brucella (vert), compartiment d’endocytose (bleu). © CIML

Le bon fonctionnement du système immunitaire dépend de l’approvisionnement constant en globules blancs issus des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse : les cellules souches du sang – ou cellules souches hématopoïétiques. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont désormais découvert un rôle nouveau joué par ces cellules souches du sang dans la réponse immunitaire. Dans leur article publié dans le Journal of Experimental Medicine, ils décrivent comment elles parviennent à reconnaître et à interagir directement avec une bactérie appelée Brucella dans la moelle osseuse, grâce à un récepteur présent à leur surface. Il s’agit de la première démonstration de la reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang, ce qui atteste de leur contribution très précoce à la réponse immunitaire.

Les cellules souches du sang ou cellules souches hématopoïétiques sont des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse. Elles se multiplient et donnent naissance à toutes les cellules du sang, c’est-à-dire les globules rouges qui transportent l’oxygène et les globules blancs qui participent à la réponse immunitaire.

Jusqu’à présent, en ce qui concerne la réponse immunitaire, les cellules souches du sang n’étaient uniquement vues que comme les cellules à l’origine des globules blancs. Cependant, un ensemble croissant de preuves indiquent qu’elles peuvent également contribuer directement et activement à la réponse immunitaire : des données récentes ont par exemple montré qu’elles peuvent détecter directement les cytokines, protéines libérées lors d’une infection ou d’une inflammation.

Dans une nouvelle publication, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, placée sous la direction de Michael Sieweke, ainsi que de Jean-Pierre Gorvel[1], a souhaité approfondir les connaissances scientifiques à ce sujet. Les chercheurs ont réussi à décrire les mécanismes à l’œuvre au cours de la rencontre entre la cellule souche du sang et un agent pathogène précis : la bactérie Brucella qui est un microorganisme à déclaration obligatoire (MOT)[2].

Brucella est responsable d’une maladie infectieuse appelée brucellose (ou fièvre de Malte ou encore fièvre méditerranéenne), l’une des zoonoses les plus répandues qui représente une menace importante pour la santé humaine dans le monde entier[3]. Brucella est un pathogène intrigant et très intéressant à étudier pour les scientifiques en raison de sa capacité à établir des infections persistantes et chroniques et à échapper aux réponses immunitaires de l’hôte[4].

Les scientifiques ont découvert que les cellules souches du sang présentes dans la moelle osseuse étaient en mesure de détecter Brucella. Leurs observations indiquent qu’un récepteur spécifique à la surface des cellules souches du sang, connu sous le nom de CD150, interagit avec une protéine appelée Omp25 présente à la surface de Brucella.

Résumé graphique de la découverte. Grâce au récepteur CD150 à leur surface, les cellules souches du sang dans la moelle osseuse peuvent détecter la bactérie Brucella. Après avoir reconnu la bactérie, les cellules souches du sang commencent à produire davantage de globules blancs. © CIML

« Notre étude dévoile les mécanismes par lesquels ces cellules du sang parviennent à détecter les bactéries via un récepteur spécial. On peut considérer ceci comme une poignée de main directe entre la cellule souche et la bactérie. Jamais personne n’avait imaginé que la cellule souche du sang pouvait reconnaître une bactérie vivante », explique Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-dernière autrice de l’étude.

Les scientifiques ont ensuite montré que cette « poignée de main » entraîne une réponse rapide des cellules souches du sang, qui commencent alors à produire plus de globules blancs. Il s’agit ici de la première démonstration d’une reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang et atteste d’une contribution très précoce et inattendue de ces cellules à la réponse immunitaire.

Comment Brucella utilise les cellules souches pour « pirater » le système immunitaire

Dans la lignée de ces travaux, les scientifiques se sont demandé si ce mécanisme était plutôt bénéfique à l’hôte ou à la bactérie.

Grâce à des observations méticuleuses, les chercheurs ont découvert que Brucella ordonne à ces cellules souches de produire les globules blancs qu’elle privilégie pour l’infection. La bactérie parvient à envahir les globules blancs produits par les cellules souches du sang et à les utiliser pour se multiplier et s’installer dans l’organisme. Dans ce cas particulier, les cellules souches contribuent donc à la propagation de la bactérie.

« Cette recherche apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes sophistiqués que les agents pathogènes emploient pour échapper aux défenses du système immunitaire. Alors que la production accrue de globules blancs serait bénéfique s’ils pouvaient combattre efficacement l’infection, Brucella parvient à les exploiter pour se multiplier », explique Jean-Pierre Gorvel, co-dernier auteur de l’étude.

« Ce mécanisme peut être considéré comme une stratégie d’évasion exploitée par la bactérie pour faire progresser l’infection », résume Michael Sieweke, également co-dernier auteur de l’étude.

La publication de cette étude marque une étape importante dans la compréhension de la danse complexe entre Brucella et les cellules souches hématopoïétiques. Elle fournit non seulement des informations cruciales sur la pathogenèse de la brucellose, mais ouvre également de nouvelles voies pour le développement d’interventions thérapeutiques ciblées.

« En plus d’améliorer les connaissances sur le fonctionnement de la réponse immunitaire, notre étude permet d’envisager à terme l’élaboration d’une thérapie ciblée capable d’empêcher les interactions entre Brucella et la cellule souche du sang, empêchant la propagation de la bactérie dans l’organisme, et aidant les patients atteints par la maladie de brucellose », conclut Jean-Pierre Gorvel.

[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre deux équipes de recherche au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML, CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) : l’équipe Biologie de la cellule souche et du macrophage de Michael Sieweke et l’équipe Immunologie et biologie des interactions hôte pathogène de Jean-Pierre Gorvel.

[2] L’expérimentation avec Brucella a été ainsi réalisée au Centre d’immunophénomique (CIPHE) en confinement de niveau 3.

[3] L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié la brucellose comme l’une des sept zoonoses les plus négligées, contribuant à la pauvreté, entravant le développement et causant des pertes économiques substantielles dans les pays en développement.

[4] De précédentes études réalisées au sein du laboratoire de Jean-Pierre Gorvel avaient permis des découvertes cruciales dans le but d’élucider  les mécanismes sous-jacents à ces phénomènes.

Image microscopique de Candida albicans. © Wiki creative commons

L’équipe du Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université, coordonnée par le Pr Guy Gorochov, a étudié le rôle des immunoglobulines A (IgA) dans l’équilibre du mycobiote intestinal et comment ces anticorps participent à la préservation de l’homéostasie de la barrière intestinale vis-à-vis du champignon Candida albicans. Les résultats de ces travaux ont fait l’objet le 9 mai 2023 d’une publication ainsi que d’un éditorial dans la revue Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI).

Le corps humain abrite des bactéries et des virus, mais également une collection de champignons, appelée mycobiote. Ce dernier colonise différents sites de notre organisme, notamment l’intestin.

Candida albicans est un champignon naturellement présent au niveau des muqueuses buccales, vaginales et digestives des humains, largement répandu dans la population mais responsable d’infections opportunistes mortelles chez les patients immunodéprimés. Sa pathogénicité est notamment liée à sa capacité de conversion d’un stade de levure ronde inoffensive vers une forme filamenteuse capable d’envahir les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, entraînant une infection généralisée.

Les immunoglobulines A (IgA) sont les anticorps les plus abondamment sécrétés par l’organisme. Les IgA sécrétoires¹ interagissant avec les bactéries commensales² et jouent un rôle central dans la préservation de la diversité de notre flore bactérienne en évitant la surcroissance de pathogènes envahissants. L’équipe a postulé que l’IgA pourrait également préserver la diversité du mycobiote selon des mécanismes qui restaient à définir. L’impact de cet anticorps sur l’écologie du mycobiote humain reste en effet peu étudié. Il n’était notamment pas connu si le déficit en IgA, qui touche 1 personne sur 500 en France, est associé à une dysbiose fongique intestinale³.

Pour mieux comprendre ce phénomène, l’équipe de recherche a analysé plusieurs échantillons biologiques appartenant à des sujets sains et à des patients présentant un déficit en IgA. Des anticorps IgA interagissant avec de très divers représentants du mycobiote ont été retrouvés dans le sérum de 31 sujets sains, mais également dans leurs sécrétions digestives et dans le lait maternel (n=20). En comparant ensuite des échantillons fécaux de 28 sujets sains et 12 patients atteints de déficit en IgA, l’équipe de recherche a montré que la présence de  l’IgA est associée à une préservation de la diversité du mycobiote intestinal. A l’inverse, C. albicans est plus représentée dans le mycobiote intestinal des patients qui présentent un déficit en IgA. Par ailleurs, des expériences in vitro suggèrent que la présence de cette immunoglobuline diminue le risque de translocation fongique à travers les cellules épithéliales de l’intestin.

L’équipe a ensuite cherché à déterminer pourquoi les sujets qui présentent un déficit en IgA ne souffrent habituellement pas d’infections fongiques sévères. L’étude a ainsi montré que l’absence d’IgA peut être partiellement compensée par d’autres acteurs comme les anticorps IgM et les lymphocytes Th17. Cette redondance immunitaire a toutefois des limites puisque les formes symptomatiques de déficit en IgA, associés par exemple à des troubles digestifs, des infections ou des manifestations auto immunes sont également associées à une surreprésentation de C. albicans au niveau digestif.

En conclusion, l’IgA joue un rôle particulier pour la préservation de l’homéostasie du mycobiote intestinal, et plus précisément dans le contrôle de C. albicans. Ce résultat souligne l’intérêt de persister vers la mise en place de stratégies de supplémentation orale par IgA chez les patients déficitaires pour escompter un effet régulateur, non seulement sur les bactéries et les virus, mais également sur les champignons.

[1] anticorps produites par les plasmocytes du tissu conjonctif des muqueuses et les plasmocytes entourant les canaux excréteurs des glandes exocrines

[2] qui vivent sur la peau ou les muqueuses

[3] déséquilibre de la flore fongique intestinale