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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Covid-19 : la combinaison infection-vaccination est celle qui protège le mieux d’une réinfection par le SARS-CoV-2

Posted on by Graziella Cara

SARS-CoV-2

Visualisation en microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2. © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault/Inserm.licence CC-BY-NC 4.0 international

Une grande partie de la population a développé une immunité contre le SARS-CoV-2 suite à une infection et/ou à la vaccination. En outre, certains patients infectés bénéficient d’une immunité dite « hybride » lorsqu’ils ont été vaccinés après leur épisode infectieux. Des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude-Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) cherchent à caractériser l’empreinte laissée par l’exposition au SARS-CoV-2 par la vaccination ou par la combinaison des deux événements sur la mémoire immunitaire. L’objectif ? Mieux appréhender les mécanismes de la réponse immunitaire face au virus afin d’améliorer la prise en charge des patients et d’optimiser les stratégies vaccinales. Dans une nouvelle étude, les scientifiques ont comparé la mémoire immunitaire d’individus convalescents, vaccinés ou non contre le SARS-CoV-2, avec celle induite par la vaccination chez des individus vaccinés n’ayant jamais été infectés par le virus. Leurs résultats montrent que les personnes vaccinées après une infection sont les mieux protégées d’une réinfection par le SARS-CoV-2. L’article complet est publié dans la revue Science Translational Medicine.

Notre organisme garde en mémoire les infections qu’il a déjà combattues afin de nous protéger contre une éventuelle réinfection. L’efficacité de la vaccination repose sur une stratégie consistant à simuler une infection pour induire une immunité protectrice, c’est-à-dire la production de cellules à mémoire « entraînées » à la reconnaissance du pathogène qui pourront protéger l’organisme en cas d’infection.

Dans le cas de la Covid-19, l’immunité est conférée soit par l’infection (immunité naturelle) soit par la vaccination (immunité vaccinale). Certaines personnes bénéficient par ailleurs d’une immunité dite « hybride » puisqu’elles ont été vaccinées après un épisode infectieux.

Pour mieux appréhender les mécanismes précis de la réponse immunitaire face au SARS-CoV-2, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude-Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon ont comparé différents paramètres de la mémoire immunitaire à partir d’échantillons sanguins récoltés chez des individus porteurs d’une immunité naturelle, d’une immunité vaccinale ou d’une immunité hybride contre le SARS-CoV-2.

Ils se sont plus spécifiquement intéressés à la réponse immunitaire adaptative et plus précisément à la réponse dite « humorale » (voir encadré ci-dessous).

En savoir plus sur la réponse immunitaire adaptative

La réponse immunitaire adaptative se met en place quelques jours après le contact avec l’agent pathogène, contrairement à l’immunité innée qui, elle, est immédiate.

On peut distinguer deux grandes catégories de réponse immunitaire adaptative.

Les réponses dites « cellulaires » sont fondées sur la reconnaissance et la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques (tueurs).

Les réponses dites « humorales » sont fondées sur la production d’anticorps par les lymphocytes B. Ces anticorps reconnaissent le pathogène et le neutralisent pour l’empêcher d’infecter les cellules cibles.

La mémoire immunitaire humorale comporte deux compartiments :

  • la mémoire sérologique, estimée par les taux d’anticorps circulants produits par les plasmocytes à mémoire. Ces anticorps permettent de créer une barrière susceptible de prévenir la réinfection ;
  • la mémoire cellulaire, constituée par les lymphocytes B à mémoire qui ne sécrètent pas d’anticorps mais peuvent se différencier de manière rapide et massive en plasmocytes pour générer une nouvelle production d’anticorps amplifiée. Ces lymphocytes B à mémoire sont sollicités lorsque la barrière d’anticorps produits par les plasmocytes à mémoire est déficiente ou insuffisante.

Les résultats indiquent que six mois après la dernière injection vaccinale ou après infection, les personnes qui présentent une immunité hybride sont celles qui ont les plus forts taux d’anticorps neutralisants dans le sang.

Au-delà de cette variation quantitative de la mémoire sérologique, les auteurs montrent également que l’immunité hybride induit une modification qualitative de la mémoire cellulaire constituée par les lymphocytes B. Celle-ci se traduit par la multiplication du nombre de certains lymphocytes B à mémoire porteurs de récepteurs permettant leur relocalisation au niveau des muqueuses respiratoires et intestinales. Ce dernier point suggère que l’immunité hybride pourrait conférer une meilleure protection aux sites de pénétration du virus SARS-CoV-2.

« Dans leur ensemble, les résultats de cette étude démontrent la supériorité de l’immunité hybride sur toutes les autres formes d’immunité. Ils soulignent l’importance d’inclure les individus préalablement infectés dans les campagnes de vaccination », explique Thierry Defrance, chercheur Inserm et dernier auteur de l’étude.

« Enfin, cette étude nous rappelle que les taux d’anticorps sériques sont certes un marqueur important de l’immunité, mais qu’ils ne constituent pas le seul déterminant d’une immunité protectrice. D’autres composantes de la mémoire immunitaire, lymphocytes T mais aussi lymphocytes B à mémoire, peuvent induire un rebond de la sécrétion d’anticorps lorsqu’elles sont stimulées par le virus », ajoute le scientifique.

Une modélisation pour limiter la transmission des maladies infectieuses dans les aéroports et les gares

Posted on by Graziella Cara

Le modèle s’intéresse au cas de Heathrow à Londres. © Unsplash

Dans les lieux à forte densité de population, comme dans les aéroports ou les gares, la distanciation sociale peut difficilement être maintenue et le risque de transmission des maladies infectieuses est accru. Afin de réduire ce risque, il est essentiel de mieux comprendre les dynamiques de transmission dans ces espaces et les mesures d’atténuation efficaces qui peuvent être mises en place à moindre coût. C’est l’objectif d’un modèle mathématique développé par des équipes de l’Inserm et de Sorbonne Université à Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique avec l’Institut espagnol CSIC-IFISC.

En prenant l’exemple de l’aéroport de Heathrow à Londres et de maladies comme la grippe H1N1 et la Covid-19, ce modèle permet d’identifier les lieux où le risque de transmission est le plus grand au sein d’espaces à forte densité de population. En ciblant uniquement ces lieux avec des mesures comme la filtration de l’air ou l’utilisation de lampe Far-UVC[1], les scientifiques montrent aussi qu’il est possible de réduire les contaminations de manière significative. Les résultats complets sont publiés dans Nature Communications.

Les foules et les attroupements, avec les contacts prolongés entre les individus qui en résultent, constituent un facteur crucial dans la transmission des maladies infectieuses. S’il est possible de mettre en place certaines mesures d’atténuation comme le port du masque pour limiter les risques, le maintien d’une distance entre les individus ne peut pas toujours être respecté, notamment dans les centres de transport comme les aéroports ou les gares. Ces lieux sont en effet conçus pour optimiser l’efficacité logistique, pas pour réduire l’affluence. Ils se caractérisent par un flux constant d’entrées et de sorties, avec un risque élevé de diffusion des maladies à l’échelle internationale.

L’étude menée par les scientifiques de l’Inserm, de Sorbonne Université et du CSIC-IFISC décrit un modèle mathématique qui permet d’identifier, au sein de ces espaces, les zones les plus à risque du point de vue de la transmission des maladies infectieuses. Il est essentiel de connaître précisément ces zones pour mettre en place des stratégies « d’immunisation spatiale » adaptées, c’est-à-dire des mesures de prévention spécifiques ciblant ces lieux à haut risque et permettant de réduire les contaminations.

« Dans les lieux que nous avons identifiés avec notre modèle, développer des approches dédiées telles que le filtrage de l’air, la désinfection systématique des surfaces ou l’utilisation de lampes Far-UVC peut réduire de manière significative le risque de propagation des agents pathogènes, au-delà des premiers cas arrivant dans un aéroport ou une gare sans avoir été détectés », explique Mattia Mazzoli, chercheur Inserm et premier auteur de l’étude.

 

Un modèle construit à partir des données GPS

Dans cet article, les scientifiques ont étudié l’exemple de l’aéroport européen le plus fréquenté, l’aéroport de Heathrow à Londres. Leur modèle utilise des données anonymisées concernant le déplacement de plus de 200 000 individus au sein de l’aéroport, provenant de la géolocalisation de téléphones portables, entre février et août 2017. A partir de ces données, les chercheurs ont pu visualiser les trajets des individus avec une résolution spatiale de 10 mètres, reconstruire les réseaux de contacts entre ces différentes personnes et ainsi détecter les endroits où les contacts étaient les plus intenses, avec un risque plus grand de contamination.

Afin de fournir quelques exemples pratiques, les scientifiques ont alimenté leur modèle mathématique avec des données concernant la propagation de maladies telles que la grippe H1N1 ou la Covid-19 afin d’étudier leur diffusion à travers l’espace de l’aéroport.

 

Un modèle généralisable pour le futur

Les résultats de ces modélisations indiquent que les zones communes telles que les bars ou les restaurants sont celles où se produisent le plus grand nombre d’infections, car elles mettent en contact des voyageurs et des travailleurs de l’aéroport se trouvant au même endroit pendant de longues périodes.

« Le danger de ces zones de contagion résulte de l’équilibre entre le nombre de personnes qui y passent et la durée de leur séjour. Ces lieux ne sont pas toujours les plus fréquentés au sein de l’aéroport, mais ils impliquent des contacts plus soutenus sur des durées plus longues entre les individus, permettant de transmettre les maladies », souligne Mattia Mazzoli.

Les modélisations ont également permis de montrer qu’en ciblant ces zones les plus à risque qui correspondent à 2% de la surface accessible de Heathrow avec des mesures d’immunisation spatiale, on observe une réduction de 50% du risque d’avoir un cas secondaire de H1N1 suite à un premier cas importé dans l’aéroport. Cette réduction est de 40 % pour la Covid-19.

Si le modèle n’a été testé qu’avec la grippe H1N1 ou la Covid-19, il pourrait néanmoins être utilisé dans le future pour étudier tout nouvel agent pathogène non encore caractérisé. En outre, la méthode est immédiatement généralisable à d’autres modes de transport tels que les trains, les métros, les gares routières ou d’autres lieux bondés où les distances interpersonnelles ne sont pas possibles, tels que les centres commerciaux ou les centres de congrès.

« La mise en œuvre de mesures d’immunisation spatiale permet de réduire le nombre d’infections chez les usagers de l’aéroport et, dans une moindre mesure, chez les travailleurs de l’aéroport. Bien ciblées et mises en place dans les lieux identifiés comme les plus à risque, ces mesures permettraient de contenir et/ou de retarder la propagation d’agents infectieux dans le reste du monde via les aéroports et autres centres d’affluence. Notre modèle pourrait être particulièrement utile dans les premiers stades d’une éventuelle future épidémie, alors que les premiers cas importés au sein des aéroports et des gares n’ont pas encore été détectés », conclut Mattia Mazzoli.

Contre la coqueluche et sa transmission, un nouveau vaccin intranasal sûr et plus efficace

Posted on by Graziella Cara

coqueluche - Colonies de Bordetella pertussis

Colonies de Bordetella pertussis, agent de la coqueluche, sur une boîte d’agar. © Camille Locht/Inserm

Hautement infectieuse et potentiellement mortelle chez le nourrisson, la coqueluche, causée par la bactérie Bordetella pertussis, continue de circuler largement à travers le monde. En effet, si les vaccins utilisés actuellement protègent contre l’apparition des symptômes, ils ne permettent pas d’empêcher la transmission bactérienne entre individus, ni l’infection qui en résulte. Une équipe de recherche internationale dirigée par Camille Locht, directeur de recherche Inserm au sein du Centre d’infection et d’immunité de Lille (Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille/CHU de Lille/CNRS), vient de montrer, dans un essai clinique de phase 2, l’efficacité et la sûreté chez l’adulte d’un nouveau vaccin nasal contre la coqueluche. Ses résultats, à paraître dans The Lancet, suggèrent que ce nouveau vaccin, capable d’empêcher la colonisation bactérienne des voies respiratoires, constituerait un atout pertinent pour briser les chaînes de transmission épidémiques de la maladie.

La coqueluche est une maladie infectieuse respiratoire provoquée par la bactérie Bordetella pertussis. Très contagieuse, elle est connue pour générer des complications mortelles chez le nourrisson.

Depuis la fin des années 1990, le vaccin dCaT[1] est majoritairement utilisé pour lutter contre la coqueluche, mais l’immunité qu’il confère diminue avec le temps, nécessitant des rappels. En outre, s’il permet de prévenir l’apparition des symptômes, il ne peut pas prévenir l’infection par la bactérie en elle-même ni sa transmission entre individus. Ainsi, malgré les taux élevés de vaccination, les épidémies de coqueluche persistent partout dans le monde.

Le développement d’un nouveau vaccin anticoquelucheux, appelé BPZE1, a pour objectif de palier les défauts du vaccin dCaT pour mieux lutter contre ces épidémies. Ce vaccin dit « vivant atténué » (contenant une version atténuée de la bactérie) a pour particularité de s’administrer par voie nasale et ainsi de mimer les modes de transmission et de colonisation naturels de Bordetella pertussis au niveau des muqueuses des voies respiratoires.

Une équipe de recherche internationale dirigée par Camille Locht, directeur de recherche Inserm au sein du Centre d’infection et d’immunité de Lille (Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille/CHU de Lille/CNRS), en collaboration avec la société ILiAD Biotechnologies, a travaillé à l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité (non-toxicité) du vaccin BPZE1 au sein d’un essai clinique de phase 2 portant sur 300 Américains adultes en bonne santé.

Dans un premier temps, les participants ont été répartis en 2 groupes : le premier a reçu une dose de BPZE1 par voie nasale et un placebo par voie intramusculaire, le second une injection en intramusculaire du vaccin dCaT et un placebo par voie nasale. Trois mois plus tard, la moitié des participants de chacun des deux groupes s’est vue administrer une dose de BPZE1 (afin de simuler une infection naturelle de manière atténuée), tandis que l’autre moitié a reçu le placebo intranasal.

L’équipe de recherche a constaté que, là où le vaccin dCaT n’induisait une sécrétion de marqueurs de l’immunité contre Bordetella pertussis qu’au niveau sanguin, BPZE1, lui, induisait une immunité consistante au niveau de la muqueuse nasale en plus de l’immunité sanguine. Par ailleurs, dans les 28 jours suivant la seconde administration par voie nasale, 90 % des participants ayant initialement reçu BPZE1 ne présentaient aucune colonie bactérienne au niveau nasal. Chez les 10 % restants, la colonisation s’avérait faible (moins de 260 colonies par mL de mucus). En comparaison, 70 % des patients vaccinés avec dCaT présentaient une colonisation bactérienne nasale importante (près de 14 325 colonies par mL).

Par ailleurs, l’infection régressait plus rapidement chez les personnes vaccinées avec BPZE1 et l’équipe de recherche n’a constaté aucun effet secondaire notable dû à la vaccination pendant la durée de l’étude.

Ainsi, selon Camille Locht, « le profil bénéfice/risque du vaccin BPZE1 est favorable : une seule administration nasale permet d’induire sans danger et avec une bonne tolérance, une immunité forte et durable, tant au niveau sanguin qu’au niveau des voies respiratoires. En outre, contrairement au vaccin dCaT, BPZE1 protège les muqueuses d’une colonisation par la bactérie. »

Bordetella pertussis infectant les voies respiratoires et se multipliant dans leurs muqueuses, une immunité à ce niveau pourrait en effet être essentielle dans la prévention des épidémies de coqueluche.

« Cette bactérie étant hautement infectieuse pour l’être humain, il est critique qu’un vaccin ne cible pas uniquement le développement de la maladie mais également la transmission de la bactérie qui la cause et la vitesse à laquelle l’organisme se débarrasse de cette dernière, ajoute Camille Locht. Dans cette optique, BPZE1 apparaît comme un nouvel outil pertinent pour prévenir les infections de coqueluche et réduire les chaînes de transmission épidémiques. »

Les participants à cette étude étant tous des adultes de plus de 18 ans, une étude est en cours pour évaluer plus spécifiquement l’efficacité et l’innocuité de BPZE1 chez les enfants en âge d’aller à l’école, lieu critique de transmission de la maladie.

En savoir plus sur l’élaboration et l’évaluation du vaccin BPZE

En 2008, le projet européen Child-Innovac est lancé sous l’égide de l’Inserm en collaboration avec 10 partenaires européens, avec pour objectif de développer un vaccin nasal innovant contre la coqueluche. C’est dans ce cadre que le vaccin BPZE1 sera développé et breveté par une équipe de l’Inserm et de l’institut Pasteur de Lille dirigée par Camille Locht, directeur de recherche Inserm et coordinateur du projet. En 2014, l’équipe de recherche publie dans la revue PLOS One les premiers travaux d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du vaccin BPZE1 dans un essai clinique de phase 1, après examen des données par un comité indépendant (Independant Data Monitoring Commitee). Un accord est alors conclu entre la plateforme Inserm Transfert, en charge de la valorisation de la propriété intellectuelle liée à la technologie BPZE, et la société ILiAD Biotechnologies, afin de poursuivre le développement et l’évaluation du vaccin. En 2020, de nouveaux travaux de phase 1 dirigés par Camille Locht, cette fois en collaboration avec ILiAD Biotechnologies, et publiés dans The Lancet Infectious Diseases, sont venus renforcer les résultats cliniques de 2014 sur la sécurité et l’efficacité du vaccin

[1] Le vaccin dCaT est dit « acellulaire », c’est-à-dire qu’il ne contient pas de bactéries complètes mais uniquement certaines protéines issues de Bordetella pertussis qui ont la particularité de déclencher une réponse immunitaire sanguine. Il combine les vaccins contre la coqueluche, la diphtérie, la poliomyélite et le tétanos. Il est administré en 3 doses intramusculaires chez le nourrisson à 2, 4 et 11 mois. 3 rappels sont recommandés à environ 16 mois, 11 ans et 26 ans. Mieux toléré, il est cependant plus cher et moins efficace que le vaccin cellulaire (ou à « germe entier », c’est-à-dire qui contient la bactérie inactivée) qui est encore utilisé aujourd’hui dans de nombreux pays en développement.

Nouvelle étape franchie dans le développement d’un vaccin efficace contre l’asthme allergique

Posted on by Graziella Cara

asthmeVisualisation au microscope de coupes de poumon de souris dans un modèle d’asthme aux acariens, avec une coloration à l’hématoxyline et à l’éosine montrant une obstruction des bronches et un infiltrat de globules blancs autour des bronches dans le groupe non vacciné (gauche) mais pas dans le groupe vacciné (droite). © Dr Eva Conde.

Pour lutter contre l’asthme allergique, qui touche des millions de personnes à travers le monde, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université Toulouse III-Paul Sabatier au sein du laboratoire Infinity[1], de l’Institut Pasteur et de l’entreprise française NEOVACS, développent et testent un nouveau vaccin. Dans leur dernière étude, les équipes ont montré que ce vaccin était efficace pour produire des anticorps capables de neutraliser des protéines immunitaires humaines clés dans le déclenchement de l’asthme allergique, les cytokines IL-4 et IL-13. Les résultats, publiés dans la revue Allergy, ouvrent la voie à l’organisation d’un essai clinique.

L’asthme est une maladie chronique qui touche environ 4 millions de personnes en France et 340 millions dans le monde. L’asthme allergique, qui représente environ 50 % des cas d’asthme, se caractérise par une inflammation des bronches et une gêne respiratoire provoquée par l’inhalation d’allergènes, le plus souvent des acariens.

Cette exposition aux acariens et autres allergènes déclenche une surproduction d’anticorps appelés immunoglobulines E (IgE) et de protéines appelées « cytokines de type 2 » (en particulier les interleukines IL-4 et IL-13) dans les voies aériennes. Ce phénomène entraine une cascade de réactions aboutissant à une hyperréactivité des voies respiratoires, une surproduction de mucus et une éosinophilie (un taux trop élevé de globules blancs appelés éosinophiles dans les voies aériennes).

A l’heure actuelle, les corticoïdes inhalés sont les médicaments de référence pour contrôler l’asthme. Cependant, dans le cas d’asthme allergique sévère, ce traitement ne suffit pas toujours. Il faut alors avoir recours à des traitements par anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant justement les IgE ou les voies IL-4 et IL-13. Or ces médicaments sont très onéreux et contraignent les patients à effectuer des injections pendant des années, voire tout au long de leur vie.

Depuis plusieurs années, le directeur de recherche Inserm Laurent Reber et ses collègues au sein du laboratoire toulousain Infinity, avec l’équipe de Pierre Bruhns à l’Institut Pasteur, en collaboration avec l’entreprise française NEOVACS, travaillent au développement d’un vaccin afin d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints d’asthme allergique sévère.

 

Un vaccin efficace contre les cytokines humaines

Dans une précédente étude, ils avaient montré l’efficacité chez la souris d’un vaccin conjugué[2], appelé Kinoïde® (voir encadré). Les résultats suggéraient que ce vaccin induisait une production durable d’anticorps dirigés spécifiquement contre l’IL-4 et l’IL-13 murines, ainsi qu’une réduction des symptômes de l’asthme allergique chez les animaux.

Suite à ces premières données encourageantes et afin d’envisager la mise en place d’essais cliniques chez l’humain, il était nécessaire de développer un vaccin capable de neutraliser également les cytokines IL-4 et IL-13 humaines. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ce nouveau vaccin, les scientifiques ont eu recours cette fois à un modèle d’asthme allergique aux acariens chez des souris « humanisées », dont les gènes codant pour les cytokines IL-4 et IL-13 murines ont été remplacés par les gènes humains respectifs.

Là encore, les résultats sont prometteurs : la vaccination a induit une réponse anticorps importante, capable de neutraliser les cytokines IL-4 et IL-13 humaines, sans diminution de l’efficacité du vaccin, jusqu’à plus de trois mois après l’injection (temps correspondant à la durée totale de cette étude).

Un effet important sur les symptômes de l’asthme a également été observé : chez les animaux étudiés, la vaccination a été associée à une diminution des taux d’IgE et de l’éosinophilie ainsi qu’à une réduction de production de mucus et de l’hyperréactivité des voies respiratoires.

 « Cette étude apporte une preuve de concept de l’efficacité du vaccin pour neutraliser des protéines humaines jouant un rôle clé dans l’asthme allergique. Nous ouvrons ainsi un peu plus la voie à l’organisation d’essais cliniques. Nous sommes actuellement en train de discuter avec tous les partenaires du projet pour mettre en place ces études chez l’humain », conclut Laurent Reber.

« Une vaccination contre l’asthme allergique représente un espoir de traitement à long terme de cette maladie chronique, et au-delà, une perspective de réduction des symptômes d’allergie liés à d’autres facteurs, puisque ce vaccin cible des molécules impliquées dans différentes allergies », souligne Pierre Bruhns, responsable de l’unité Anticorps en thérapie et pathologie à l’Institut Pasteur.

 

Comment fonctionne le vaccin testé dans cette étude ?

Le vaccin Kinoïde® repose sur une technologie qui combine les cytokines recombinantes IL-4 et IL-13 avec une protéine porteuse appelée CRM197 (la forme mutée non pathogène de la toxine diphtérique, utilisée dans de nombreux vaccins conjugués).

Cette protéine est très immunogène, c’est-à-dire qu’elle est capable de provoquer une réponse immunitaire importante. Exposé à la CRM197 contenue dans le vaccin, le système immunitaire se met à produire des anticorps dirigés contre cette protéine, mais également contre les cytokines IL-4 et IL-13. Cela permet de contrôler la surproduction de ces protéines qui sont clés dans l’asthme allergique, et plus généralement dans toute réaction allergique.

En effet, en plus de l’asthme allergique, l’IL-4 et l’IL-13 sont impliquées dans de nombreuses autres pathologies allergiques, dont la dermatite atopique et l’allergie alimentaire. Des études précliniques en cours dans les laboratoires des différents partenaires visent à démontrer que ce vaccin peut également induire une réponse protectrice contre ces allergies majeures.

[1] Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (Inserm/CNRS/Université Toulouse III)

[2] Un vaccin conjugué est un vaccin contenant un antigène associé à une protéine pour augmenter son efficacité

Comment le microbiote stimule la croissance

Posted on by Graziella Cara

Visualisation du microbiote intestinal humain (rouge) au sein de la couche de mucus (verte) située à la surface de l’intestin. © Benoit Chassaing/Institut Cochin

Le microbiote intestinal est aujourd’hui considéré comme un organe à part entière. Une équipe pilotée par des scientifiques du CNRS et de l’ENS de Lyon, en collaboration avec l’Université Claude Bernard Lyon 1, l’Inserm, et l’Inrae ont travaillés sur ce sujet dans une publication à paraître dans la revue Science. Les scientifiques ont découvert, chez l’animal, comment une bactérie du microbiote pouvait stimuler la croissance juvénile dans des conditions nutritionnelles appauvries.

L’activité du microbiote est essentielle à une vie en bonne santé mais elle reste encore mal comprise. Dans de précédentes études, l’équipe de recherche avait révélé que le microbiote intestinal joue un rôle important dans la croissance des jeunes individus chez des espèces aussi distantes que l’insecte drosophile ou la souris domestique.

En particulier, une souche de la bactérie Lactiplantibacillus plantarum (LpWJL) est particulièrement efficace pour stimuler la croissance juvénile de ces animaux dans des conditions nutritionnelles appauvries. Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche internationale1 dirigée par des scientifiques de l’Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (CNRS/ENS de Lyon) a identifié l’un des mécanismes par lequel cette bactérie agit sur la croissance de souriceaux en sous-nutrition après le sevrage2.

L’administration quotidienne par voie orale de la bactérie LpWJL à ces souriceaux stimule localement la maturation de l’épithélium intestinal ce qui soutient la production d’hormones (insuline et IGF-13) essentielles à une croissance saine.

Les scientifiques ont identifié une molécule produite par la bactérie et un composant majeur des parois cellulaires bactériennes : le muramyldipeptide. Cette molécule est suffisante pour stimuler la production d’insuline et d’IGF-1 en se fixant à NOD2, un récepteur présent sur les cellules de l’épithélium intestinal chez la souris.

microbiote

La bactérie LpWJL améliore la croissance de souris sous-alimentées via la reconnaissance du muramyldipeptide de sa paroi et la signalisation intestinale NOD2. © Amélie Joly

 

Ces résultats établissent que le muramyldipeptide et son récepteur NOD2 contribuent à atténuer des retards de croissance liés à une sous-nutrition chronique.

Ces travaux permettent d’envisager chez les enfants en sous-nutrition chronique des interventions bactériennes couplées à des interventions nutritionnelles afin d’améliorer leur dynamique de reprise de croissance. Enfin, ils offrent aussi des perspectives d’études sur d’autres populations nécessitant une nutrition optimisée telle que les personnes âgées ou les sportifs de haut-niveau.

 

1 En France, ont également participé des scientifiques du laboratoire Microbiologie intégrative et moléculaire (CNRS/Institut Pasteur), de l’Institut Micalis (Inrae/Agroparistech/Université Paris-Saclay), du laboratoire Physiologie cellulaire (Inserm/Université de Lille), du laboratoire Carmen (Inserm/Inrae/ Université Lyon Claude Bernard Lyon 1), du Service de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatriques des Hospices civils de Lyon. A l’étranger, ces recherches ont impliqué des scientifiques de l’Académie des sciences de République tchèque et de l’European Molecular Biology Laboratory (Allemagne).

2 Phase de développement post-natal correspondant à la fin de l’alimentation par le lait maternel et au début de l’alimentation autonome.

3 Le facteur de croissance IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1), produit principalement par le foie, présente une structure chimique proche de celle de l’insuline mais des fonctions distinctes. L’IGF-1 stimule la croissance tissulaire et squelettique et l’insuline régule le métabolisme énergétique nécessaire à la croissance.

Un vaccin contre le méningocoque B et un antibiotique préventif pour réduire le risque d’infections sexuellement transmissibles bactériennes

Posted on by Graziella Cara

Cette étude promue et financée par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes en partenariat avec le laboratoire Roche[1] a été menée par une équipe de recherche de l’AP-HP, Université Paris Cité, l’Inserm, Sorbonne Université en collaboration avec AIDES et Coalition PLUS. Elle démontre à la fois l’efficacité d’un vaccin contre le méningocoque B dans la réduction du risque d’infection par le gonocoque et celle de l’utilisation de l’antibiotique doxycycline comme traitement préventif contre les infections sexuellement transmissibles, lorsqu’il est pris dans les 72 h suivant un rapport sexuel. À la suite des premiers cas de mpox en France, le cadre de l’étude a été élargi et a aussi permis de constater l’efficacité du vaccin Modified Vaccinia Ankara (MVA-BN) contre le virus mpox, responsable de l’épidémie apparue en 2022.

Au cours des dernières années, une augmentation des infections sexuellement transmissibles (IST) a été observée en France – notamment des infections bactériennes comme la syphilis, les infections à chlamydia et les infections à gonocoque – qui touchent particulièrement les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Ce sont ces derniers qui ont été principalement concernés par l’épidémie de mpox, apparue en France en mai 2022.

L’essai ANRS DOXYVAC a été conçu pour évaluer des interventions visant à prévenir ces infections. Il est conduit depuis janvier 2021 chez des HSH utilisant la PrEP pour prévenir une infection par le VIH et très exposés au risque d’IST et ayant présenté au moins une IST au cours de l’année précédant leur participation à l’étude[2].

 

L’essai ANRS DOXYVAC vise à mesurer l’efficacité d’un antibiotique et d’un vaccin pour prévenir les IST bactériennes chez les HSH.

Les inclusions ont été interrompues précocement et les deux interventions proposées à tous les participants, à la suite des résultats prometteurs de la doxycycline dans l’étude américaine DOXYPEP et de la recommandation du comité indépendant après une analyse intermédiaire qu’il a demandée.

L’étude évalue l’efficacité de la prophylaxie post-exposition[3] des IST bactériennes combinant la doxycycline, un antibiotique, et la vaccination avec le vaccin Bexsero® contre le méningocoque B[4]. Entre janvier 2021 et juillet 2022, 502 volontaires HSH vivant en région parisienne ont été répartis par tirage au sort en quatre groupes : l’un recevant une prophylaxie post-exposition par la doxycycline à prendre dans les 72 h après un rapport sexuel non protégé par un préservatif, l’autre une vaccination par le Bexsero®, le troisième la combinaison de ces deux interventions et le dernier aucune des deux interventions.

Les volontaires avaient un âge médian de 39 ans, une médiane de dix partenaires sexuels dans les trois derniers mois et ont bénéficié d’un suivi médian de neuf mois. Ils étaient suivis et testés tous les trois mois en cas de symptômes pour les infections à gonocoque et à chlamydia et pour la syphilis.

Les chercheurs ont comparé l’incidence d’un premier épisode d’infection à chlamydia ou de syphilis entre le groupe ayant reçu la doxycycline et celui ne l’ayant pas reçue : elle était respectivement de 5,6 et 35,4 pour 100 personnes-année (réduction du risque d’infection à chlamydia ou de syphilis de 84 %)[5]. Quant à l’incidence d’un premier épisode d’infection à gonocoque dans ces mêmes groupes, elle était de 20,5 et de 41,3 pour 100 personnes-année (réduction de 51 %). Après trois mois, l’incidence d’un premier épisode d’infection à gonocoque dans le groupe vacciné avec Bexsero® et celui non vacciné était de 9,8 et 19,7 pour 100 personnes-année (réduction de 51 %). Aucun effet indésirable sévère lié à ces deux interventions n’a été observé.

« L’usage de la doxycycline en prophylaxie post-exposition s’est révélée efficace pour réduire à la fois l’incidence des infections à chlamydia et de la syphilis. Cet antibiotique a aussi eu un impact important, tout comme le vaccin contre le méningocoque B, sur l’incidence des infections à gonocoque. C’est la première fois qu’un vaccin montre un effet sur une infection sexuellement transmissible bactérienne », conclut le Pr Jean-Michel Molina (Université Paris Cité et service de maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP, et Université Paris Cité), investigateur coordonnateur de l’étude.

Le suivi des participants va se poursuivre jusqu’à la fin de l’année 2023 pour s’assurer de l’efficacité sur le moyen terme de ces stratégies de prévention qui ont été proposées désormais à tous les participants.

Cette étude s’inscrit dans le cadre d’une prévention globale et associe plusieurs mesures de réduction des risques (dépistages répétés du VIH et des IST, vaccination contre les hépatites A et B, distribution de préservatifs et de gels). Les participants peuvent également bénéficier d’un accompagnement communautaire et/ou d’une éducation thérapeutique.

 

Au-delà des IST bactériennes, l’essai DOXYVAC a permis de mener une analyse autour de l’impact du vaccin MVA-BN sur l’incidence du virus mpox rapidement après l’apparition des premiers cas

En France, les premiers cas d’infection par le virus mpox sont apparus en mai 2022. Pour la première fois, un risque de transmission inter-humaine de ce virus par contact sexuel a été observé. Il est donc recommandé depuis le 11 juillet 2022 d’avoir recours au vaccin comme mesure de protection pour les HSH multi-partenaires.

Face à ce constat, les équipes de recherche ont jugé nécessaire d’inclure dans l’essai DOXYVAC, un volet dédié à l’étude de l’impact vaccinal sur l’incidence du virus mpox chez les HSH prenant la PREP, ces volontaires étant à risque de développer le virus mpox. Parmi les 502 participants de l’essai DOXYVAC, les chercheurs ont analysé, dans ce volet spécifique, les informations de 472 personnes ayant des données disponibles avant et après le 8 mai 2022. Ces participants avaient déclaré avoir une médiane de dix partenaires dans les trois mois précédents et 20 % avaient reçu un vaccin antivariolique durant l’enfance.

Les chercheurs ont comparé les caractéristiques avant la période épidémique (c’est à dire jusqu’au 8 mai 2022) des 77 volontaires ayant contracté le virus mpox aux volontaires « contrôles » n’ayant pas eu le virus. Ils ont constaté que les cas de mpox touchaient des personnes plus jeunes (37 ans contre 40 ans), qui avaient eu plus de partenaires sexuels dans les trois mois précédents (7 contre 5) et qui ont été moins vaccinés contre la variole pendant l’enfance (4 % contre 23 %). Chez les personnes n’ayant pas eu d’infection à mpox, la proportion ayant eu plus de 10 partenaires sur une période de 3 mois a diminué entre la période pré-épidémique et la période épidémique (jusqu’au et après le 8 mai 2022).

L’incidence de l’infection par le virus mpox était de 67,4 pour 1 000 personnes-mois entre le 9 mai et le 10 juillet. Elle est passée à 24,4 pour 1 000 personnes-mois entre le 11 juillet (date à partir de laquelle il était possible de se faire vacciner) et le 20 septembre. L’équipe de recherche a constaté que la seule vaccination contre le virus mpox en 2022 était associée à une réduction du risque de développer la maladie avec une efficacité de 99  %, l’impact du changement de comportement était limité dans cette population très vaccinée (87 %).

« Ce vaccin apporte un haut niveau de protection contre le virus mpox », précise le Pr Jade Ghosn (Université Paris Cité, service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat-Claude-Bernard AP-HP), co-investigateur de l’étude DOXYVAC et à l’initiative de la mise en place du volet « mpox » dans l’étude.

AIDES, qui a développé de nombreux outils de réduction des risques lors de la crise mpox et est impliqué sur l’offre d’accompagnement communautaire dans ces études, s’est réjoui de ces résultats.

Pour Camille Spire, présidente de l’association, « l’émergence de nouveaux outils efficaces qui viennent s’ajouter à la palette de prévention déjà existante est à saluer, d’autant que nous avons constaté lors de la crise mpox une forte adhésion des personnes exposées à la vaccination. Nous veillerons à ce que l’accessibilité effective de ces outils soit soutenue par les politiques publiques en matière de lutte contre les IST ».

Vincent Leclercq, directeur général de Coalition PLUS complète : « ces outils de prévention pour atteindre leur meilleur potentiel doivent atteindre toutes les populations à qui ils s’adressent. Or l’accès aux vaccins et aux médicaments est trop souvent restreint aux pays les plus riches. L’épidémie de mpox nous l’a montrée : seuls les pays du Nord ont pu mettre en place des campagnes de vaccination ».

 

[1] Roche Molecular System et Roche Diagnostics France ont fourni – à titre gracieux – les kits, consommables et réactifs nécessaires à la détection de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae et Mycoplasma genitamium.

[2] Ces hommes font partie de la cohorte de prévention de l’infection par le VIH ANRS PREVENIR.

[3] La prophylaxie post-exposition consiste à recourir à un traitement préventif chez des personnes récemment exposées à un risque de transmission d’une maladie pour éviter qu’elles ne la développent.

[4] Le méningocoque B (Neisseria meningitidis) est une bactérie qui peut être à l’origine de méningites. Il est proche du gonocoque (Neisseria gonorrhoeae).

[5] X pour 100 personnes-année : cela signifie que sur 100 patients suivis une année, il existe une probabilité d’observer X événements (ici une IST).

Découverte d’un circovirus impliqué dans une hépatite humaine

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circovirus_ illustration

© Adobe Stock

Des scientifiques de l’Institut Pasteur, de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm au sein de l’Institut Imagine, d’Université Paris Cité et de l’École nationale vétérinaire d’Alfort (EnvA), ont identifié une espèce encore inconnue de circovirus, provisoirement nommée Human Circovirus 1 (HCirV-1). Cette famille de petits virus à ADN très résistants a été identifiée initialement en 1974 dans différentes espèces animales où ils peuvent être responsables de problèmes respiratoires, rénaux, dermatologiques et reproductifs. HCirV-1 est un virus nouveau, distant des circovirus animaux connus. Son rôle a été démontré dans les dommages au foie d’une patiente sous traitement immunodépresseur. Cette découverte du premier circovirus chez l’homme, lié à une hépatite, a été publiée dans la revue Emerging Infectious Diseases, le 3 janvier 2023.

Si le passage des virus animaux vers les humains est régulièrement rapporté dans la littérature scientifique, il est rare qu’un virus nouveau soit identifié en Europe chez un patient. Dans le cadre d’une nouvelle étude pourtant, des scientifiques et médecins ont identifié le premier circovirus lié à une hépatite chez l’homme.

« La patiente avait une hépatite chronique inexpliquée, avec peu de symptômes. Elle avait été doublement greffée cœur et poumons 17 ans plus tôt, avec un suivi très régulier. Nous avons pu avoir accès à de nombreux échantillons sur plusieurs années, ce qui nous a permis d’identifier ce nouveau virus, qui était pour le moins inattendu », explique Marc Eloit, dernier auteur de l’étude, responsable du laboratoire Découverte de pathogènes à l’Institut Pasteur et Professeur de virologie à l’École nationale vétérinaire d’Alfort (EnvA).

Son laboratoire s’est spécialisé dans cette recherche de pathogènes chez des patients avec une suspicion d’infection grave dont les causes ne sont pas identifiables.

Dans le cadre d’une collaboration avec le service de microbiologie clinique de l’Hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, en mars 2022, les échantillons des tissus pathologiques de cette patiente de 61 ans sous traitement immunosuppresseur et dont l’hépatite n’avait pas de cause identifiable, ont fait l’objet d’un séquençage à la recherche de séquences microbiennes. Les séquences des ARNs (Acide ribonucléique) extraits de ces tissus ont été analysées et comparées à celles de microbes déjà connus.

« Il s’agit de repérer des séquences intéressantes parmi toutes les séquences obtenues, une aiguille dans une botte de foin ! », souligne le chercheur Marc Eloit.

L’analyse de ces milliers d’ARN en parallèle a été rendue possible grâce à l’utilisation de techniques de séquençage à haut débit mNGS (metagenomic Next Generation Sequencing) et d’algorithmes informatiques performants. Après avoir écarté les étiologies communes courantes, l’analyse a permis d’identifier une espèce encore inconnue de circovirus, provisoirement nommée Human circovirus 1 (HCirV-1). Aucune autre séquence virale ou bactérienne n’a été trouvée.

L’implication du HCirV-1 dans l’hépatite a ensuite été démontrée grâce à l’analyse d’échantillons de la patiente prélevés au cours des années précédentes pour son suivi dans le cadre de ses greffes. Les résultats ont montré que le génome viral du HCirV-1 était indétectable dans les échantillons de sang de 2017 à 2019, puis que sa concentration atteint un pic en septembre 2021. La multiplication du virus dans les cellules hépatiques a été révélée (2 à 3% des cellules du foie étaient infectées), démontrant le rôle du HCirV-1 dans les dommages au foie : effectivement, une fois que ce virus a utilisé les ressources de la cellule hépatique pour se multiplier, il la détruit.

A partir de novembre 2021, après un traitement antiviral, les enzymes hépatiques sont revenues à un niveau normal chez la patiente, témoignant d’un arrêt de la cytolyse hépatique.

Le diagnostic d’hépatite inexpliquée reste un enjeu majeur, et les cas d’hépatite aiguë rapportés chez des enfants au Royaume-Uni et en Irlande en avril dernier et signalés par l’OMS le rappellent.

« Pour adapter le traitement et le suivi des patients, il est essentiel pour nous de connaître la cause de l’hépatite, et notamment de savoir si elle est virale. L’identification de ce nouveau virus pathogène pour l’homme et la mise au point d’un test réalisable par tout laboratoire hospitalier fournit un nouvel outil de diagnostic et de suivi des patients atteints d’hépatites », souligne Anne Jamet, du service de microbiologie clinique de l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, affiliée à l’Inserm, et co-dernière auteure de l’étude.

Alors que certains circovirus sont pathogènes pour les animaux et peuvent faire l’objet de vaccination, notamment chez les porcs, il s’agit du premier circovirus pathogène pour l’homme. Les symptômes de la patiente sont restés légers, et l’identification de ce virus est lié au fait qu’elle ait été très suivie en raison de sa double greffe. L’origine du virus, virus circulant chez l’homme ou virus d’origine animale, reste à identifier, de même que la source de l’infection elle-même (contact, alimentation, etc). Grâce à cette découverte, les scientifiques ont pu mettre au point un test PCR spécifique désormais disponible pour le diagnostic étiologique d’hépatite d’origine inconnue. Un test sérologique est également en développement.

« Ces résultats montrent l’intérêt de ce type d’analyse par séquençage pour identifier des pathogènes nouveaux ou inattendus. Il est toujours important pour les cliniciens de savoir s’il s’agit d’une infection virale ou non, afin d’adapter la prise en charge. Il est également essentiel d’avoir la capacité d’identifier un nouveau pathogène lorsqu’une infection est inexpliquée et de mettre au point un test diagnostic, car potentiellement tout nouveau cas d’infection par un pathogène émergent chez l’homme peut être témoin d’un début d’épidémie », conclut Marc Eloit. Ce test, disponible auprès de la communauté médicale, est désormais facilement réalisable pour d’autres cas d’hépatites inexpliquées.

Vers une meilleure compréhension des mécanismes de transmission des virus Zika et de la dengue

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moustique Aedes aegypti

Le moustique Aedes aegypti est le vecteur principal de la dengue, de l’infection à virus Zika, du chikungunya et de la fièvre jaune. © Adobe Stock

Les moustiques Aedes sont les principaux vecteurs du virus de la dengue et d’autres arbovirus, dont le virus Zika, pour lesquels nous ne disposons à l’heure actuelle ni de vaccin, ni de traitement antiviral. La compréhension des facteurs qui influent sur la transmission des arbovirus des moustiques aux humains est donc une priorité car elle pourrait guider la mise en œuvre de mesures de santé publique susceptibles de limiter, voire même de prévenir les épidémies. Dans une nouvelle étude, une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg à l’Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, en collaboration avec l’Université Fédérale du Minas Gerais au Brésil, ont décrit l’ensemble des virus (le virome) présents chez 800 moustiques collectés dans 6 pays, sur 4 continents. Les scientifiques montrent que sur les 12 virus identifiés, deux d’entre eux n’infectent pas les humains mais augmentent le potentiel de transmission des virus de la dengue et du Zika. Le mécanisme impliqué révèle l’existence d’un nouveau facteur cellulaire détourné par les arbovirus dans les moustiques. Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue Nature Microbiology.

La dengue est la maladie infectieuse virale transmise par les moustiques dont la fréquence augmente le plus rapidement dans le monde, causant actuellement 400 millions de nouvelles infections chaque année. Cette augmentation des cas de dengue, mais aussi d’autres maladies causées par des virus transmis par les moustiques (« arthropod-borne viruses » ou arbovirus), comme le Chikungunya et le Zika, reflète l’expansion géographique des principaux moustiques vecteurs, Aedes aegypti et A. albopictus, notamment en raison de la globalisation des échanges et du changement climatique.

La surveillance virologique des moustiques Aedes adultes par analyse métagénomique[1] peut conduire à une identification précoce des arbovirus circulants et contribuer ainsi à améliorer les mesures de santé publique. Outre les arbovirus, ces méthodes de surveillance ont permis d’identifier, chez les moustiques Aedes, un grand nombre de virus spécifiques aux insectes. Bien que n’infectant pas les mammifères, ces virus sont susceptibles d’avoir un impact sur la dynamique de transmission des arbovirus à l’humain.

C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux d’une équipe de scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg qui a entrepris la caractérisation du virome global des moustiques Aedes à l’échelle de la planète.

En utilisant une technique de séquençage à haut débit de l’ARN[2], couplée à une analyse bio-informatique selon une méthode mise au point dans leur laboratoire, les chercheurs ont réalisé un état des lieux des virus présents chez les moustiques Aedes à travers le monde. Ils se sont appuyés sur un réseau de collaborateurs, la plupart participant au consortium européen ZIKAlliance[3], pour collecter plus de 800 moustiques sur 12 sites différents dans 6 pays sur 4 continents. Ceci leur a permis d’identifier 12 virus circulants, présents chez ces moustiques, dont 5 n’avaient pas encore été décrits jusqu’ici.

Deux de ces 12 virus, PCLV (Phasi Charoen-like virus) et HTV (Humaita Tubiacanga virus)[4], ont attiré l’attention des chercheurs en raison notamment de leur prévalence élevée (ils étaient en effet présents dans plus de la moitié des échantillons). HTV et PCLV n’étaient pas ou peu présents dans les échantillons en provenance d’Afrique, où il y a peu de cas de dengue, par rapport à l’Asie ou à l’Amérique du Sud, où il y en a beaucoup.

Pour savoir si ces deux virus pouvaient avoir un impact sur la transmission de la dengue, les scientifiques se sont intéressés à une petite ville du Sud-Est du Brésil, Caratinga, où la dengue est endémique et pour laquelle ils disposaient d’une collection archivée d’ARNs de plus de 500 moustiques collectés à cet endroit sur une année. Cette analyse d’échantillons collectés sur le terrain a révélé une interaction des deux virus HTV et PCLV avec le virus de la dengue : les moustiques infectés des virus HTV et PCLV avaient une probabilité trois fois plus élevée d’être également infectés par le virus de la dengue.

Les scientifiques ont ensuite confirmé cette observation dans l’environnement contrôlé de l’insectarium de Strasbourg, en montrant que l’introduction des virus HTV et PCLV dans des moustiques de laboratoire, augmentait la réplication des virus de la dengue (DENV) et du Zika (ZIKV). Un taux plus élevé de ces virus raccourcit la période d’incubation extrinsèque, c’est à dire le temps nécessaire aux moustiques infectés pour devenir infectieux. En utilisant une modélisation mathématique, les chercheurs suggèrent que cette capacité infectieuse plus élevée pourrait multiplier le risque de transmission de la dengue et du Zika par cinq quand HTV et PCLV sont présents.

L’ensemble de ces résultats soulève la question du mécanisme par lequel HTV et PCLV affectent la réplication des virus DENV et ZIKV. Les chercheurs ont tenté de trouver quelques explications.

En étudiant l’expression des gènes chez les moustiques infectés par la dengue, en l’absence ou en présence d’HTV et PCLV, les scientifiques ont découvert le rôle important des histones (les protéines qui s’associent à l’ADN pour le compacter et former la chromatine), et tout particulièrement l’histone H4. Leurs résultats montrent en effet que le virus de la dengue utilise l’histone H4 pour se multiplier chez le moustique. HTV et PCLV, par un mécanisme qui reste encore à déterminer, maintiennent l’expression de l’histone H4 chez les moustiques infectés, favorisant ainsi cette multiplication du virus de la dengue.

« Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires qui régissent l’interaction entre ces trois virus paraît primordiale pour la suite de nos recherches. Comprendre ce qui favorise la transmission des virus Zika et de la dengue pourrait permettre de proposer des stratégies plus efficaces pour diminuer la transmission du virus à l’humain, et de limiter, voire prévenir les épidémies », conclut João Marques, directeur de recherche Inserm, nouvellement recruté, et dernier auteur de l’étude.

 

[1] Méthode d’étude du contenu génétique d’échantillons issus d’environnements complexes prélevés dans la nature, ici d’échantillons prélevés à des moustiques donc.

[2] Séquençage d’un très grand nombre de molécules différentes au sein d’un même échantillon

[3] ZIKAlliance est un consortium de recherche multinational et multidisciplinaire composé de 54 partenaires dans le monde entier et coordonné par l’Inserm. ZIKAlliance est financé par le programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne.

[4] Virus qui a été découvert par cette même équipe dans le cadre de précédents travaux.

Immunothérapie : une nouvelle arme deux-en-un contre les tumeurs résistantes

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anti cancer cGAMP-VLP

Image de microscopie électronique qui montre le cGAMP-VLP (larges sphères sur l’image, indiquées par les flèches), nouveau médicament anticancer en immunothérapie développé par l’équipe du Dr Nicolas Manel. © Institut Curie


Appuyer sur l’accélérateur et lever le frein, en même temps, c’est l’idée innovante du Dr Nicolas Manel, chercheur Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie (unité Immunité et cancer – Institut Curie, Inserm) pour améliorer la réponse aux immunothérapies. Depuis plusieurs années, les chercheurs ont identifié une voie de signalisation – STING – indispensable accélérateur de la réponse aux immunothérapies. Aujourd’hui, l’équipe franchit une nouvelle étape en identifiant un nouveau médicament biologique capable d’activer STING spécifiquement dans les cellules clefs du système immunitaire. Ces travaux, publiés dans la revue Science Immunology le 13 janvier 2023, ouvrent la voie à des perspectives thérapeutiques prometteuses pour développer de nouvelles stratégies et augmenter l’efficacité des immunothérapies contre le cancer.

L’immunothérapie est une stratégie anticancéreuse qui fait beaucoup parler d’elle depuis une quinzaine d’années. Chez les patients réceptifs, elle donne des résultats spectaculaires, mais 50 à 80 % des malades ne répondent pas à ces traitements. A l’Institut Curie, l’équipe Immunité Innée du Dr Nicolas Manel, directeur de recherche Inserm, vient de développer une stratégie innovante qui pourrait bien changer la donne pour ces patients.

Le chercheur utilise la métaphore mécanique pour expliquer le fonctionnement des immunothérapies actuelles dites anti-checkpoint [inhibiteurs de point de contrôle] : « Ces thérapies lèvent « le frein » du système immunitaire pour qu’il reconnaisse les cellules cancéreuses du patient comme des cellules à détruire (sans ces inhibiteurs, le système immunitaire ne peut attaquer les cellules cancéreuses). Mais ils fonctionnent uniquement s’il y a un « accélérateur naturel » pour que le système immunitaire attaque ces cellules. Cet accélérateur est lié à une voie biochimique appelée STING et il est manquant chez 50 à 80% des patients. »

Bien comprendre les mécanismes fondamentaux

C’est il y a environ cinq ans que les chercheurs ont compris le rôle d’accélérateur de STING. Des laboratoires pharmaceutiques ont immédiatement développé de petites molécules pour activer STING. Probants in vitro, leurs résultats se sont révélés décevants en clinique.

A l’Institut Curie, le Dr Nicolas Manel et son équipe sont revenus aux fondamentaux pour décrypter toute la cascade d’évènements en jeu : « Ce que révèle notre étude, c’est qu’il faut activer STING sélectivement dans certaines cellules, les cellules dendritiques, pour avoir un effet accélérateur, alors qu’activer STING dans d’autres cellules peut détruire la réponse immunitaire. »

Les chercheurs ont utilisé des particules pseudovirales (qui ressemblent à des virus mais sont non infectieuses) car celles-ci sont efficacement capturées par les cellules dendritiques. Ils ont ensuite placé, à l’intérieur de ces particules, la molécule naturelle qui active STING, appelée cGAMP. Le médicament ainsi obtenu, nommé cGAMP-VLP, active STING préférentiellement dans les cellules dendritiques, sans impacter négativement les autres cellules du système immunitaire. Ces cellules dendritiques activées ont ainsi éduqué des lymphocytes pour qu’ils reconnaissent les antigènes de la tumeur. Les chercheurs ont ainsi identifié un produit thérapeutique, tant recherché, capable d’activer l’accélérateur !

« Testée dans différents systèmes (in vitro, chez l’animal et sur des échantillons de tumeurs humaines), cette stratégie a montré un effet antitumoral fort, même à faible dose. Combinée à une immunothérapie anti-checkpoint, elle est encore plus efficace, » se réjouit le chercheur.

Pour lui, il est donc temps de proposer cette nouvelle arme thérapeutique aux patients. C’est l’objectif de Stimunity, la société de biotechnologie dont il est co-fondateur, qui, avec la levée de fonds en cours, pourrait lancer le développement clinique de cette immunothérapie innovante.

Si ces résultats se confirmaient chez l’humain, il serait possible de s’attaquer à des cancers jusqu’ici résistants à tous les traitements connus, et ce, sans chimiothérapie ni radiothérapie.

Protéger le microbiote de l’effet néfaste des additifs alimentaires grâce à une bactérie

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microbiote colon

Section montrant l’interaction du microbiote et de l’épithélium intestinal au niveau du colon. En bleu, le mucus sécrété par l’épithélium intestinal pour se protéger contre le microbiote. En rose, les noyaux des cellules de l’épithélium. © Noëmie Daniel/Inserm

Les émulsifiants sont des additifs alimentaires utilisés pour améliorer la texture et prolonger la durée de conservation des aliments. On les retrouve dans de nombreux plats transformés (crèmes glacées, gâteaux emballés, sauces…), bien que leurs effets néfastes sur l’équilibre intestinal aient été démontrés. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Université Paris Cité à l’Institut Cochin à Paris ont aspiré à contrecarrer les effets délétères induits par la consommation d’émulsifiants en fortifiant l’épithélium intestinal via son repeuplement par une bactérie naturellement présente dans l’intestin : Akkermansia muciniphila. Ajouter cette bactérie au microbiote intestinal permettrait d’empêcher les dommages causés par la consommation d’agents émulsifiants. Ces données, publiées dans le journal Gut, confirment le potentiel grandissant d’Akkermansia muciniphila en tant que probiotique.

Des millions de personnes consomment des agents émulsifiants quotidiennement. Ces produits figurent parmi la liste des additifs alimentaires les plus largement utilisés par l’industrie agroalimentaire. Et pour cause, ils permettent d’améliorer la texture des aliments et de prolonger leur durée de conservation. Par exemple, des émulsifiants comme la lécithine et les polysorbates garantissent la texture onctueuse des crèmes glacées industrielles et évitent qu’elles ne fondent trop rapidement une fois servies.

De précédents travaux menés par l’équipe de Benoît Chassaing, chercheur Inserm à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université Paris Cité), ont montré que la consommation de certains agents émulsifiants entraînait l’altération du microbiote intestinal[1] et son interaction avec l’appareil digestif. Ces altérations du microbiote conduisent à une inflammation intestinale chronique et à des dérégulations métaboliques. Plus précisément, ces recherches ont montré que la consommation d’émulsifiants alimentaires induisait la capacité de certains éléments du microbiote à rentrer en contact étroit avec l’épithélium – la première ligne de défense de l’appareil digestif qui normalement est stérile.

 Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont voulu contrecarrer les effets délétères induits par la consommation d’émulsifiants en fortifiant l’épithélium intestinal. Pour cela, ils se sont intéressés plus spécifiquement à la bactérie Akkermansia muciniphila, qui, naturellement présente dans l’intestin, a déjà révélé avoir un impact sur les interactions du microbiote avec le reste de l’organisme.

Par ailleurs, on sait que la quantité de cette bactérie se retrouve diminuée suite à la consommation d’agents émulsifiants.

Des groupes de souris ont ainsi reçu des agents émulsifiants par le biais de leur alimentation, supplémentée ou non avec une dose quotidienne d’Akkermansia muciniphila. Les scientifiques ont observé que, tandis que la consommation d’agents émulsifiants alimentaires était suffisante pour induire une inflammation chronique associée à des altérations du métabolisme et à une hyperglycémie, les souris recevant Akkermansia muciniphila étaient totalement protégées contre de tels effets. L’administration d’Akkermansia muciniphila a aussi été suffisante pour prévenir l’ensemble des altérations moléculaires normalement induites par la consommation d’agents émulsifiants, et notamment le rapprochement des bactéries de la paroi de l’épithélium.

« Ce travail conforte la notion que l’utilisation d’Akkermansia muciniphila en tant que probiotique pourrait être une approche pour maintenir la santé métabolique et intestinale contre les stress modernes tels que les agents émulsifiants qui promeuvent l’inflammation intestinale chronique, et les conséquences néfastes qui en résultent. De plus, cela suggère que la colonisation intestinale par Akkermansia muciniphila pourrait prédire la propension individuelle à développer des désordres intestinaux et métaboliques suivant la consommation d’émulsifiants : plus la présence de la bactérie est importante, plus l’individu serait protégé des effets néfastes des additifs alimentaires sur le microbiote », explique Benoît Chassaing, dernier auteur de l’étude.

[1] Ensemble des micro-organismes – bactéries, virus, parasites et champignons non pathogènes, dits commensaux – qui vivent dans l’intestin.

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