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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Cancer du pancréas : un anticorps fait ses preuves dans un essai clinique précoce

Posted on by Aurore BISSERIER

Illustration 3D du pancréas © Fotalia

Touchant un nombre croissant de patients, le cancer du pancréas demeure l’un des plus agressifs en raison de la capacité des cellules cancéreuses à résister aux traitements conventionnels, comme la chimiothérapie. Dans ce contexte une équipe conduite par des scientifiques du CNRS[1], du Centre Léon Bérard, de l’Inserm et de l’Université Claude Bernard Lyon 1, a développé un anticorps capable de bloquer l’un des mécanismes de résistance des cellules cancéreuses. Évalué par les scientifiques lors d’un essai clinique de phase 1b coordonné par l’équipe médicale d’oncologie digestive de l’Université Grenoble Alpes et du CHU Grenoble Alpes, avec le soutien financier de la Fondation ARC et de la start-up NETRIS Pharma[2], cet anticorps a permis d’améliorer la réponse à la chimiothérapie et d’augmenter la survie de patients atteints du cancer du pancréas localement avancé, initialement non opérable. Les résultats sont parus le 22 avril dans Nature.

Dans de nombreux cancers, certaines cellules tumorales résistent aux traitements en activant un mécanisme dit de « transition épithélio-mésenchymateuse » par lequel elles modifient rapidement leur forme et leur comportement, acquérant ainsi la capacité d’échapper aux traitements standards. Une équipe supervisée par des scientifiques du Centre de recherche en cancérologie de Lyon (Centre de lutte contre le cancer Léon Bérard / CNRS / Inserm / Université Lyon 1) a montré que ce mécanisme reposait en partie sur l’activation anormale, lors de la progression tumorale, d’une protéine qui d’ordinaire n’est présente que pendant le développement embryonnaire : la nétrine-1[3].

Forts de cette découverte, les scientifiques ont développé un anticorps, le NP137, capable de se fixer sur la nétrine-1, et d’empêcher l’interaction de la protéine avec son récepteur cellulaire, bloquant ainsi la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules tumorales[4]. Résultat : les tumeurs deviennent plus sensibles aux traitements anticancéreux.

Après des premières données prometteuses chez l’animal et l’humain[4], ce médicament candidat vient de faire ses preuves dans un essai clinique de phase 1b (LAPNET-1)[5] chez 43 patients atteints d’un cancer du pancréas localement avancé initialement non opérables. Administré en association avec la chimiothérapie standard, le NP137 a permis d’améliorer significativement la durée de réponse à la chimiothérapie voire de prolonger la survie globale des malades par rapport aux données historiques rapportées chez les patients traités par chimiothérapie standard seule. Cet effet est particulièrement visible pour les malades dont les tumeurs portent le récepteur de la nétrine-1, chez qui le traitement s’est accompagné d’une prolongation de plus de 5 mois en moyenne de la survie sans progression après chimiothérapie[6].

Si ces résultats doivent être confirmés par un essai clinique de plus grande ampleur[7], ils ouvrent une option thérapeutique prometteuse pour ce cancer en forte progression, appelé à devenir la deuxième cause de mortalité par cancer d’ici les années 2030-2040. À terme, cette piste thérapeutique pourrait dépasser le seul cadre du cancer du pancréas avec des applications possibles dans de nombreux autres types tumeurs qui partagent le même mécanisme de résistance.

 

[1] Du Centre de recherche en cancérologie de Lyon (Centre anticancéreux Léon Bérard / CNRS / Inserm / Université Lyon 1).

[2] La start-up NETRIS Pharma est issue de l’équipe de recherche du CNRS.

[3] Etude : https://doi.org/10.1038/nrc3005

[4] Etude phase I chez 14 patients atteints du carcinome de l’endomètre : https://doi.org/10.1038/s41586-023-06367-z

[5] Promu par le CHU Grenoble Alpes et coordonné par Gaël Roth, professeur des universités et praticien hospitalier à l’université Grenoble Alpes ainsi qu’au CHU Grenoble Alpes, spécialiste des cancers hépato-biliaires et pancréatiques.

[6] Dans cette étude, chez les patients montrant une présence du récepteur à nétrine-1, la survie sans progression est en moyenne de 15,65 mois et la survie globale moyenne non encore atteinte lorsque l’analyse a été faite. Lorsque seule la chimiothérapie standard est utilisée, la survie sans progression est de 6 à 10 mois et la survie globale de 11 à 15 mois.

[7] Le lancement est prévu d’ici fin 2026.

Découverte d’un nouveau mécanisme clé de la progression des maladies rénales

Posted on by Graziella Cara

Image de microscopie optique d’un rein de patient présentant une insuffisance rénale terminale. La fibrose interstitielle importante (collagène et tissu conjonctif fibrosé en cyan) et l’atrophie des tubules rénaux (petits canaux entourés d’une paroi épaissie en violet) témoignent d’un remplacement progressif et irréversible du tissu rénal fonctionnel par du tissu cicatriciel. Coloration : trichrome de Masson. © Fabiola Terzi, Marco Pontoglio/Inserm

Les maladies rénales chroniques ont un point commun : une fois amorcées, quelle qu’en soit la cause et même si celle-ci est traitée, elles finissent toujours par s’aggraver. Deux équipes de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris Cité viennent de découvrir le chef d’orchestre de ce mécanisme de progression inexorable : la protéine HNF1B. Au-delà d’une avancée majeure sur le plan de la connaissance de ces maladies, les équipes ont identifié une nouvelle cible thérapeutique d’intérêt majeur. Ces travaux sont à paraître dans la revue Science.

La maladie rénale chronique touche plus de 10 % de la population mondiale, soit environ 850 millions de personnes. Elle se caractérise par une perte progressive et irréversible de la fonction rénale, pouvant nécessiter une dialyse voire une transplantation.

Plusieurs facteurs de risque sont bien identifiés : diabète, hypertension, obésité ou inflammation. Cependant, même si la cause initiale est traitée, le déclin de la fonction rénale est, dans la grande majorité des cas, inéluctable. Ce caractère auto-entretenu représente un aspect particulièrement inquiétant de la maladie rénale ; en acquérant sa propre dynamique, elle devient difficile à enrayer. Jusqu’à présent, les mécanismes biologiques responsables de cette progression continuaient de rester largement méconnus.

Deux équipes de l’Institut Necker-Enfants malades (Inserm/CNRS/Université Paris Cité) dirigées par Marco Pontoglio, directeur de recherche CNRS, et Fabiola Terzi, directrice de recherche Inserm et directrice de l’Institut Necker-Enfants malades, se sont intéressées à ces mécanismes biologiques, et plus particulièrement au rôle dans le rein adulte de la protéine HNF1B (Hepatocyte Nuclear Factor 1 beta). Elle contrôle l’expression de nombreux gènes et joue un rôle indispensable dans la formation du rein au cours du développement embryonnaire.

En effet, chez l’humain, des mutations du gène HNF1B provoquent une diminution de l’activité de cette protéine, ce qui entraîne une maladie génétique rare du rein. Et fait frappant : les lésions observées chez les patients peuvent ressembler à celles retrouvées dans les formes les plus courantes de la maladie rénale chronique, à savoir une fibrose ou encore une atrophie du tissu rénal. Cette similarité a conduit les chercheuses et chercheurs à formuler une hypothèse : le dysfonctionnement de HNF1B pourrait représenter un mécanisme commun reliant les maladies rénales rares et les formes beaucoup plus fréquentes comme la maladie rénale chronique.

Les équipes de recherche ont ainsi observé que la perte de l’activité de HNF1B dans le rein adulte humain et de souris provoquait une insuffisance rénale chronique rapide et sévère, accompagnée de fibrose et d’atrophie du tissu rénal. Privées de l’activité de HNF1B, les cellules tubulaires rénales – qui tapissent les tubules rénaux et jouent un rôle majeur dans la fonction du rein –, normalement hautement différenciées et stables, perdaient leur identité et leur spécialisation et commençaient à proliférer de façon inappropriée. Cette prolifération s’accompagnait alors de mort cellulaire ou de vieillissement prématuré des cellules, contribuant à la fibrose progressive du rein et à la dégradation de sa fonction.

Les chercheuses et chercheurs ont également identifié un ensemble de gènes dont HNF1B régule l’expression. Cet ensemble apparaissait altéré très précocement dans plusieurs modèles de maladie rénale chronique chez la souris, parfois avant même l’apparition de lésions visibles, et était associé à un défaut de réparation du tissu rénal.

Les scientifiques ont également montré que les facteurs associés à la maladie rénale, tels que l’inflammation ou la présence d’albumine[1] dans les urines, réduisaient l’activité de HNF1B. Grâce à des techniques de pointe d’analyse de l’activité des gènes, ils ont mis en évidence un phénomène clé : le stress subi par les cellules du rein lors d’une maladie rénale chronique entraîne une répression des gènes régulés par HNF1B.

« Nos résultats révèlent l’existence d’un véritable cercle vicieux qui explique le caractère auto-entretenu des maladies rénales : la diminution de l’activité de HNF1B favoriserait la maladie rénale, et en retour, la maladie rénale supprimerait progressivement l’activité de HNF1B, aggravant encore les lésions rénales. Ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi la maladie rénale chronique à tendance à s’aggraver de façon continue, même en l’absence de nouvelle agression », résume Marco Pontoglio.

Ce mécanisme serait bien commun à de nombreuses maladies rénales. En effet, l’analyse de plus de 900 biopsies rénales de patients atteints de maladie rénale chronique de différentes origines et couvrant tous les stades de gravité, a systématiquement mis en évidence la signature moléculaire caractéristique de la perte de fonction de HNF1B.

Les anomalies étaient d’autant plus marquées que la maladie était avancée, confirmant le rôle majeur de cette protéine dans la sévérité de l’atteinte rénale. « Cette étude établit HNF1B comme un véritable gardien de la fonction du rein. Sa perte d’activité relie pour la première fois les maladies génétiques rénales rares et les formes communes de la maladie rénale chronique par un mécanisme unique », clarifie Fabiola Terzi.

Ces résultats ouvrent une nouvelle perspective thérapeutique majeure : « trouver un moyen de restaurer l’activité de HNF1B pourrait permettre de ralentir, voire de modifier l’évolution de la maladie rénale chronique » conclut Fabiola Terzi.

Ces travaux font l’objet d’un brevet déposé auprès d’Inserm Transfert en 2025.

[1] L’albumine est une protéine produite par le foie et qui circule dans le sang. Elle traverse difficilement le filtre rénal, sauf lorsque celui-ci est endommagé. Un taux élevé d’albumine dans les urines est donc révélateur d’une maladie rénale.

Remodeler l’architecture de l’os du crâne pour renforcer les défenses immunitaires du cerveau

Posted on by Graziella Cara

9 jours après la naissance : visualisation chez la souris de poches de moelle osseuse connectées aux méninges par des canaux osseux vascularisés. Les noyaux cellulaires sont visualisés en cyan (DAPI) et la vascularisation en magenta (CD146). © Elisa Eme-Scolan/Inserm. 

En cas de neuro-inflammation, le cerveau dispose d’une voie rapide de défense : de minuscules canaux osseux permettent aux cellules immunitaires de passer directement de l’os crânien aux méninges. Une étude récente de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université, révèle que ces canaux se forment au cours des premières semaines de vie et que leur structure peut être remodelée pour favoriser le passage des cellules immunitaires. Ces découvertes, bien que préliminaires car issues d’un travail mené sur un modèle animal, ouvrent la voie à une approche inédite consistant à modifier l’architecture de l’os du crâne pour contrôler les défenses immunitaires du cerveau. Ces résultats sont publiés dans la revue Immunity.

Pendant longtemps, le cerveau a été considéré comme un organe « à part », séparé du reste du corps et du système immunitaire. Cependant, les recherches menées ces dernières années ont profondément changé cette vision. On sait désormais que le cerveau communique en permanence avec le système immunitaire, en particulier au niveau de ses frontières, comme les méninges qui sont situées entre le crâne et le cerveau. Ces membranes qui enveloppent le système nerveux central sont riches en cellules immunitaires capables de détecter les infections, de déclencher une réponse immunitaire et de dialoguer (via des signaux moléculaires) avec les cellules du système nerveux.

La moelle osseuse contenue dans l’os crânien communique avec les méninges par l’intermédiaire de canaux microscopiques traversant l’os. Ces canaux osseux permettent aux cellules immunitaires de migrer rapidement depuis la moelle osseuse du crâne vers les méninges. Cette voie de communication représente une « voie express » pour les défenses immunitaires.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université, au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont approfondi les connaissances sur l’origine de cette voie de communication. Aucun travail n’avait jusqu’alors exploré la dynamique de développement de ces canaux.

Dans un modèle murin, les scientifiques ont utilisé des marqueurs qui se fixent spécifiquement sur les canaux osseux afin d’observer leur construction. Ils ont découvert que ces canaux osseux se forment principalement pendant la période néonatale, au cours des premières semaines après la naissance. Ils ont par ailleurs observé qu’il y avait également sur cette même période une forte activité de cellules spécialisées appelées ostéoclastes, connues pour être responsables de la résorption osseuse.

Forts de ces découvertes, les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’ils pouvaient agir sur la construction des canaux osseux au moment de leur développement, en ciblant spécifiquement l’activité des ostéoclastes. Toujours sur un modèle murin, les chercheurs et chercheuses ont utilisé différentes approches pharmacologiques et sont parvenus à stimuler ou inhiber l’activité de ces cellules. Résultats : en stimulant l’activité des ostéoclastes pendant la période néonatale identifiée, ils ont observé une modification de la structure des canaux osseux du crâne des souris sur cette même fenêtre temporelle. Plus l’activité des cellules était stimulée, plus les structures des canaux osseux étaient modifiées et augmentées en taille.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse que ce remodelage des canaux osseux pouvait influer sur le passage des cellules immunitaires de la moelle osseuse du crâne vers les méninges, et par là même favoriser leur migration dans le contexte pathologique d’une inflammation.

Pour tester cette hypothèse, ils ont mesuré le nombre de cellules immunitaires retrouvées dans les méninges de souris présentant une infection virale du système nerveux, après remodelage de leurs canaux osseux crâniens. Leurs résultats montrent que la modification de la structure des canaux osseux influence directement l’intensité de la réponse immunitaire dans les méninges : plus ceux-ci ont été remodelés (notamment en augmentant leur taille), plus les cellules immunitaires étaient retrouvées en nombre important dans les méninges.

Ces observations suggèrent ainsi que le remodelage de l’os du crâne a permis ici de favoriser le passage des cellules immunitaires pour lutter contre l’infection.

« Ces résultats devront encore être confirmés, puisqu’ils reposent pour l’instant sur des modèles de souris. Ils ouvrent néanmoins des perspectives prometteuses en soulignant le potentiel du ciblage de l’architecture du crâne comme stratégie thérapeutique pour moduler les interactions neuro-immunes aux frontières du cerveau », explique Elisa Eme-Scolan, doctorante et première autrice de ces travaux.

« L’hypothèse que nous formulons est qu’en ciblant le remodelage du crâne et des canaux osseux, à tout âge de la vie, il pourrait devenir possible d’ajuster finement la réponse immunitaire lors de phénomènes de neuro-inflammation, qu’il s’agisse d’infections, de maladies neurodégénératives ou de troubles auto-immuns », explique Réjane Rua, directrice de recherche Inserm au CIML et dernière autrice de ces travaux.

Un nouveau lien moléculaire entre les bactéries intestinales et le système immunitaire humain

Posted on by Graziella Cara

© Fotolia

Un consortium dirigé par des chercheurs de Helmholtz Munich, de l’Université Ludwig Maximilians (LMU), d’Aix Marseille Université et de l’Inserm, en collaboration avec des partenaires internationaux, met en évidence un mécanisme de communication jusqu’alors inconnu entre les bactéries intestinales et les cellules humaines. Les bactéries présentes dans l’intestin humain peuvent directement délivrer des protéines dans les cellules humaines, influençant ainsi activement les réponses immunitaires. Ces résultats révèlent une nouvelle manière dont le microbiome intestinal agit sur le corps humain et pourraient contribuer à mieux comprendre comment les modifications des bactéries intestinales participent au développement de maladies inflammatoires, comme la maladie de Crohn.

Bien que le microbiome intestinal humain soit depuis longtemps associé à des troubles immunitaires, métaboliques et inflammatoires, la plupart des preuves sont corrélatives et les mécanismes moléculaires à l’origine de ces liens restent largement inexplorés.

« Notre objectif était de comprendre comment les bactéries intestinales affectent la biologie humaine, et pas seulement si elles sont liées à des maladies », explique la première auteure de l’étude. « En cartographiant systématiquement les interactions directes entre les protéines des cellules bactériennes et humaines, nous pouvons désormais suggérer des mécanismes moléculaires à l’origine de ces associations. »

Systèmes d’injection de protéines bactériennes dans les cellules de l’intestin sain

L’étude montre que de nombreuses bactéries intestinales courantes et inoffensives possèdent des systèmes de sécrétion de type III, des structures microscopiques ressemblant à des seringues qui peuvent injecter des protéines bactériennes directement dans les cellules humaines. Jusqu’à présent, on pensait que ces systèmes n’existaient que dans les bactéries pathogènes telles que Salmonella.

« Cela change fondamentalement notre vision des bactéries commensales », explique le professeur Pascal Falter-Braun, directeur de l’Institut de biologie des réseaux à Helmholtz Munich et auteur co-correspondant de l’étude avec Andreas Zanzoni, maitre de conférences au laboratoire TAGC (Inserm, Aix-Marseille Université). « Cela montre que ces bactéries non pathogènes ne sont pas seulement des résidents passifs, mais qu’elles peuvent manipuler activement les cellules humaines en injectant leurs protéines dans nos cellules. »

Cartographier la communication entre les bactéries et les cellules humaines

Afin de comprendre le rôle de ces protéines bactériennes dans les cellules humaines, les chercheurs ont cartographié plus d’un millier d’interactions entre les protéines effectrices bactériennes et les protéines humaines, créant ainsi un réseau d’interactions à grande échelle. Leurs analyses ont montré que les protéines bactériennes ciblent préférentiellement les voies humaines impliquées dans la régulation immunitaire et le métabolisme. D’autres expériences en laboratoire ont confirmé que ces protéines peuvent moduler des voies de signalisation immunitaire clés, notamment les réponses NF-κB et cytokines. Les cytokines sont des molécules de signalisation qui aident à coordonner le système immunitaire et à prévenir les réactions excessives pouvant conduire à des maladies auto-immunes. Par exemple, l’inhibition de l’activité de la cytokine facteur de nécrose tumorale (TNF) est un traitement largement utilisé pour la maladie de Crohn.

Liens avec les maladies inflammatoires de l’intestin

Les chercheurs ont également découvert que les gènes codant pour ces protéines effectrices bactériennes sont enrichis dans le microbiome intestinal des patients atteints de la maladie de Crohn. Cela suggère que le transfert direct de protéines des bactéries intestinales vers les cellules humaines pourrait contribuer à l’inflammation intestinale chronique, fournissant ainsi une explication mécanistique potentielle aux liens précédemment observés entre le microbiome et la maladie.

Une nouvelle perspective sur les interactions entre le microbiome et l’hôte

En identifiant un lien moléculaire jusqu’alors méconnu entre les bactéries intestinales et le système immunitaire humain, cette étude fait progresser notre compréhension de la façon dont le microbiome affecte les cellules humaines, faisant passer la recherche de la corrélation à la causalité. Elle soulève également des interrogations intrigantes, telles que la possibilité d’une évolution de ces systèmes d’injection principalement à des fins pathogènes, ou celle d’une existence en faveur de la coexistence commensale, qui aurait ensuite été détournée par des agents pathogènes.

Les recherches futures viseront à déterminer comment les interactions individuelles entre les effecteurs bactériens et l’hôte fonctionnent dans des tissus et des contextes pathologiques spécifiques, dans le but de traduire ces connaissances en stratégies plus précises pour la prévention et le traitement des maladies.

Syndrome coronaire aigu : premiers résultats prometteurs dans la recherche contre la récidive

Posted on by Tatiana Marotta

image décorative© Adobe stock

À la suite d’un syndrome coronaire aigu (SCA), le risque de récidive d’événement cardiovasculaire majeur (nouvel infarctus, accident coronaire ou décès) est particulièrement élevé. En cause, certains patients présentent une inflammation résiduelle ou chronique pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement. Dans un essai clinique de phase 2, une équipe de recherche de l’Inserm et de l’Université Paris Cité au Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (PARCC), en collaboration avec une équipe de l’université de Cambridge (Royaume-Uni), montre l’efficacité d’un nouveau traitement pour réduire cette inflammation après un SCA, et avec elle le risque de survenue d’un autre évènement cardiovasculaire majeur. Ces résultats prometteurs permettent d’envisager l’inclusion d’un plus grand nombre de patients dans un essai clinique de phase 3. Ils sont publiés dans la revue Nature Medicine.

Le syndrome coronaire aigu (SCA) correspond à un ensemble de signes nouveaux qui font suspecter l’obstruction ou le rétrécissement d’une ou plusieurs artères coronaires (artères nourricières du cœur). Le SCA résulte le plus souvent de la rupture ou de l’érosion d’une plaque d’athérome[1] entraînant la formation d’un caillot.

Selon la gravité de l’obstruction, il peut se manifester par une angine de poitrine ou par un infarctus du myocarde. Dans tous les cas, il s’agit d’une atteinte grave de la circulation coronarienne nécessitant une prise en charge rapide pour limiter les lésions et améliorer le pronostic.

Une part conséquente de patients (environ 60 %) présente une inflammation résiduelle à la suite d’un SCA. Celle-ci peut notamment être repérée par un taux élevé de protéine C-réactive dans le sang, une protéine témoin de l’inflammation. Or la présence de marqueurs inflammatoires dans la circulation sanguine est associée à un haut risque de récidive, en particulier au cours de la première année qui suit l’événement[2].

De précédentes études ont montré qu’un certain type de cellules immunitaires, les cellules T régulatrices (lymphocytes T régulateurs ou Treg), connues pour maintenir la tolérance immunitaire et limiter les réponses inflammatoires excessives, sont réduites en nombre et leurs fonctions altérées au cours d’un syndrome coronaire aigu. L’effet protecteur de l’augmentation de ces cellules a par ailleurs été montré dans des modèles animaux atteints d’athérosclérose ou d’infarctus du myocarde. Les Treg sont des cellules essentielles de l’immunité adaptative, qui se met en place après l’immunité innée grâce à ses signaux d’alerte. Elle permet une défense plus ciblée et plus efficace.

Dirigée par Ziad Mallat, directeur de recherche à l’Inserm, une équipe de recherche au Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Inserm/Université Paris Cité), en collaboration avec des chercheurs à l’université de Cambridge, a ainsi ciblé ses recherches sur un traitement axé sur l’immunité adaptative. Les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’augmenter le nombre de cellules T régulatrices pourrait constituer une nouvelle stratégie anti-inflammatoire ciblée et de réparation tissulaire dans le SCA. Comment ? en modifiant l’utilisation de l’interleukine-2 (IL-2), une molécule du système immunitaire importante pour l’activation des lymphocytes T.

L’IL-2 est actuellement retrouvée dans des traitements anti-cancéreux à dose élevée. Ce fort dosage est toutefois contre-indiqué pour le traitement de patients atteints de pathologies cardiovasculaires. Mais à faible dose (des doses mille fois inférieures à celles utilisées en oncologie), l’IL2 permet d’augmenter significativement et sans danger les Treg anti-inflammatoires chez des patients SCA[3].

Dans un essai clinique de phase 2[4], les scientifiques ont ainsi testé l’effet d’un court traitement à base de faibles doses d’IL-2 sur des patients atteints d’un SCA et présentant une inflammation résiduelle (60 personnes au total). Pour mesurer l’efficacité du traitement et sa tolérance, la moitié (30) des participants inclus ont reçu une dose de placebo.

Après huit semaines de traitement :

  • le nombre de cellules Treg des patients ayant été traités par IL-2 était en moyenne 40 % plus élevé que chez les patients placebo sur toute la durée du traitement ;
  • l’inflammation artérielle était inférieure de 7,7 % à celle des patients placebo, une réduction considérée suffisante pour diminuer significativement le risque de récidive ;
  • l’effet thérapeutique de l’IL-2 à faible dose était plus important lorsque l’inflammation initiale était plus élevée ;
  • le traitement a été parfaitement toléré par l’ensemble des personnes participant à l’essai.

Au bout d’un peu plus de deux ans de suivi, aucun des patients traités par IL-2 n’a présenté de récidive d’événement cardiovasculaire majeur – contre 4 patients du groupe placebo.

« Ces résultats montrent l’intérêt thérapeutique que peut présenter une stratégie anti-inflammatoire ciblée sur l’activité des lymphocytes T régulateurs, dans le traitement qui suit un syndrome coronaire aigu. C’est d’ailleurs la première fois qu’un traitement anti-inflammatoire axé spécifiquement sur ce que l’on appelle l’immunité adaptative – et non l’immunité innée –, est testé chez l’humain », explique Ziad Mallat.

Ces résultats encourageants devront désormais être confirmés dans le cadre d’un essai clinique de phase 3, incluant un plus grand nombre de participants. Il s’agira de voir si, sur un temps plus long et un échantillon plus important de patients, le traitement à faible dose d’IL-2 permet de contrer la récidive d’événement cardiovasculaire après un SCA.

 

[1]L’athérosclérose est une maladie initialement liée au dépôt de lipides sur la paroi interne des artères, conduisant à la formation de plaques dites d’athérome. Ces plaques attirent différents composants, dont des cellules immunitaires, et entraînent une inflammation. Elles peuvent finir par se rompre et provoquer la formation d’un caillot (thrombus) qui obstrue le vaisseau avec des conséquences souvent graves.

[2]Le risque demeure élevé même cinq ans après l’événement.

[3]L’équipe de recherche de Ziad Mallat a publié une étude sur le sujet identifiant précisément la dose tolérée par les patients post SCA : https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2100009

[4]L’essai IVORY est une étude clinique de phase 2 randomisée en double aveugle versus placebo.

Découverte de valves au cœur du système lymphatique cardiaque et de leur rôle dans l’insuffisance cardiaque

Posted on by Graziella Cara

Les valves lymphatiques identifiées par immunomarquage sont en blanc/gris. Les parois des vaisseaux lymphatiques identifiées par immunomarquage sont en bleu. © Ebba Brakenhielm/ Inserm

Le rôle du système lymphatique dans l’apparition et la progression de nombreuses maladies cardiovasculaires (hypertension, cardiomyopathies…) est de plus en plus reconnu, même si son implication exacte reste encore à éclaircir. Mieux comprendre ces mécanismes pourrait permettre de limiter l’aggravation de ces maladies et éviter leur évolution vers des formes sévères comme l’insuffisance cardiaque, qui touche 1,5 million de personnes en France. Dans une nouvelle étude, des chercheuses et chercheurs de l’Inserm et de l’université de Rouen Normandie, en collaboration avec une équipe de l’université de Wurtzbourg (Allemagne), ont analysé comment le système lymphatique se dérègle dans l’insuffisance cardiaque. Ils ont, pour la première fois, identifié les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de ce dysfonctionnement. De plus, les scientifiques ont découvert la présence de valves dans les vaisseaux lymphatiques cardiaques, dont le nombre serait réduit dans le contexte pathologique d’insuffisance cardiaque. Ces résultats sont publiés dans la revue EMBO Mol Med.

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès au niveau mondial (juste devant les cancers). Ces pathologies présentent des caractéristiques communes telles que la présence d’une inflammation, d’œdème (gonflement des tissus dû à un excès de liquide) et/ou d’une fibrose cardiaque (accumulation de matrice extracellulaire dans le myocarde) qui contribuent à l’aggravation de la maladie vers une insuffisance cardiaque[1].

Aujourd’hui, face à l’absence de traitement efficace, de nouvelles cibles thérapeutiques sont recherchées, notamment pour limiter l’inflammation et l’œdème. Depuis plusieurs années, une équipe de recherche conjointe entre l’Inserm et l’université de Rouen Normandie, co-dirigée par Ebba Brakenhielm, directrice de recherche à l’Inserm au sein du laboratoire Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (EnVI) s’intéresse à l’implication du système lymphatique cardiaque (cf. encadré ci-dessous) dans les maladies cardiovasculaires.

Système lymphatique général et au niveau cardiaque

Tandis que le réseau vasculaire sanguin participe à l’alimentation en oxygène et en nutriments des organes, le réseau lymphatique agit en parallèle pour évacuer (ou drainer) les excès de liquides, les déchets, les cellules immunitaires, et les débris de cellules endommagées des tissus du corps.

Au niveau du cœur, on parle de système lymphatique cardiaque (image ci-dessous), lui-même composé d’un ensemble complexe de vaisseaux lymphatiques spécifiques qui, à la différence des autres vaisseaux lymphatiques, dépendent de la contraction cardiaque pour assurer leur fonction de drainage.

Dans de précédents travaux, l’équipe a montré que, dans le contexte d’un infarctus du myocarde expérimental chez les rongeurs, l’inflammation cardiaque provoquait une raréfaction des vaisseaux lymphatiques, qui devenaient alors incapables de résoudre l’inflammation et l’œdème, et de prévenir la fibrose, tous délétères pour la fonction cardiaque.

Dans une nouvelle étude, cette même équipe est allée plus loin. Les scientifiques ont réussi à décrire, chez l’animal, le mécanisme de dérèglement du système lymphatique cardiaque à l’échelle moléculaire, cette fois-ci dans le contexte spécifique de l’insuffisance cardiaque non-ischémique[2]. Ils ont analysé l’information génétique contenue dans des cellules endothéliales lymphatiques cardiaques, qu’ils ont réussi à isoler grâce à une technologie de pointe[3]. Ils ont comparé la composition de ces cellules chez des animaux sains et chez des animaux atteints d’insuffisance cardiaque.

Cette analyse a révélé que l’inflammation liée à la maladie avait pour effet de perturber l’expression de gènes clés des vaisseaux lymphatiques. Grâce à des techniques d’imagerie 3D, l’équipe de recherche a observé que ces altérations rendaient les vaisseaux plus perméables et donc moins capables d’éliminer l’excès de liquide et de débris cellulaires, caractéristiques de l’œdème.

En allant plus loin, les chercheurs ont mis en évidence la présence jusqu’alors insoupçonnée de valves dans les vaisseaux lymphatiques cardiaques. L’équipe a par ailleurs découvert de façon surprenante que le nombre de ces valves est réduit chez les animaux atteints d’insuffisance cardiaque. Or sans la présence de ces valves, l’effet drainant du système lymphatique est fortement altéré.

« Cette étude pionnière nous a permis d’approfondir nos connaissances sur le système lymphatique cardiaque, dont le bon fonctionnement est essentiel pour un cœur en bonne santé. Ces résultats devront être confirmés chez l’humain mais ils suggèrent l’utilité de développer de nouvelles stratégies pour régénérer les valves lymphatiques perdues au cours de l’insuffisance cardiaque, avec l’espoir de rétablir leur fonction essentielle de drainage du cœur », conclut Ebba Brakenhielm.

 

[1]On parle d’insuffisance cardiaque lorsque le cœur n’est plus capable d’assurer un apport sanguin suffisant aux besoins du corps.

[2]C’est-à-dire une insuffisance cardiaque non liée à un infarctus du myocarde

[3]Le séquençage de cellule unique est un ensemble de techniques de biologie moléculaire qui permet l’analyse de l’information génétique (ADN, ARN, épigénome…). Cette technologie permet d’étudier les différences cellulaires avec une résolution optimale et ainsi de comprendre la particularité d’une cellule au sein de son microenvironnement.

 

Etude IDeATIon : le VIH altère la réponse immunitaire contre les cancers du poumon

Posted on by Graziella Cara

Les personnes infectées par le VIH développent plus fréquemment des cancers du poumon, sous des formes graves et mécomprises. © Fotolia

Les personnes infectées par le VIH développent plus fréquemment des cancers du poumon, sous des formes graves et mécomprises. Une étude récente, IDeATIon, montre que le VIH altère l’immunité antitumorale, notamment des lymphocytes-T CD8, essentiels contre les tumeurs. Ces résultats pourraient expliquer le pronostic sombre de ces cancers et appuient l’intérêt thérapeutique de vaccins anticancéreux dans ce contexte. Cette étude résulte d’une collaboration entre Sorbonne Université, la Fondation Sorbonne Université, l’AP-HP, l’Inserm et le réseau CANCERVIH, dont les résultats ont été publiés dans la revue Journal of Thoracic Oncology.

Les cellules cancéreuses se caractérisent par la présence de mutations dans leur ADN, qui peuvent engendrer la production de molécules anormales, appelées antigènes tumoraux. Celles-ci deviennent des cibles potentielles pour le système immunitaire dans sa lutte contre le cancer. Le cancer du poumon est l’un des plus fréquents et présente un pronostic particulièrement défavorable chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Cependant, les mécanismes sous-jacents à cette aggravation restent mécompris. Identifier les facteurs influençant la fréquence et la sévérité de ce cancer dans cette population pourrait permettre d’améliorer et de personnaliser sa prise en charge et ses traitements.

Dans cette étude, les caractéristiques génomiques et immunitaires de 27 cancers du poumon (issus de 15 PVVIH et de 12 patients sans immunodéficience) sont comparées. Pour ce faire, une combinaison d’analyses génomiques à large spectre, immunologiques et bioinformatiques est utilisée pour étudier les mutations tumorales, prédire les types antigènes produits et évaluer les réponses immunitaires dirigées contre eux.

Les mutations tumorales et les antigènes tumoraux détectés sont globalement similaires dans les deux groupes. Cependant, les réponses immunitaires diffèrent de manière significative. Chez les PVVIH, la réponse immunitaire se limite à certains antigènes tumoraux, tandis que chez les patients sans immunodéficience, elle est plus variée et implique un plus large éventail d’antigènes. En particulier, les lymphocytes T CD8, considérés comme des acteurs clés de la réponse antitumorale, semblent moins actifs contre les antigènes tumoraux chez les patients infectés par le VIH.

Il s’agit de la première étude montrant l’impact du VIH sur les caractéristiques immuno-génomiques du cancer du poumon. Ces résultats démontrent que les mutations tumorales sont similaires entre les PVVIH et les patients sans immunodéficience, mais que la présence du VIH affaiblit la réponse immunitaire contre certains antigènes tumoraux. Ce travail apporte une potentielle explication au pronostic défavorable du cancer du poumon chez les PVVIH et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. En effet, ces résultats suggèrent que des traitements immunitaires ciblant spécifiquement ces antigènes tumoraux pourraient améliorer la prise en charge des PVVIH.

Cette étude a rassemblé Sorbonne Université, la Fondation Sorbonne Université, l’AP-HP, l’Inserm, le Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses de Paris (Inserm / CNRS / Sorbonne Université), la plate-forme bioinformatique CinBioS-UMS PASS (Sorbonne Université / Inserm) et le réseau CANCERVIH (labellisé et financé par l’Institut national du Cancer). Elle est promue par l’AP-HP et est financée par le fonds de dotation MSDAvenir et la fondation ARC pour la recherche sur le cancer.

Une nouvelle approche d’immunothérapie pour aider le système immunitaire à détecter les cellules cancéreuses

Posted on by Tatiana Marotta

Détection de macrophages (en rouge et indiqués par les flèches noires) dans des tumeurs de souris non traitées à la DAP (à gauche) et de souris traitées à la DAP (à droite) © Carmen Sandoval Pacheco et Fabrice Lejeune/Inserm

Des chercheurs de l’Inserm, de l’université de Lille, du CHU de Lille, de l’Institut Pasteur de Lille, et du CNRS, viennent de développer une nouvelle approche d’immunothérapie innovante qui exploite le « talon d’Achille » des cellules cancéreuses : leur forte propension à accumuler des mutations. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour stimuler le système immunitaire contre les tumeurs. En utilisant la 2,6-diaminopurine (DAP), l’un des principes actifs contenus dans le champignon commun Lepista flaccida, ils sont arrivés à rendre visibles les cellules cancéreuses et ainsi entraîner une réponse du système immunitaire. Le traitement a permis de réduire la croissance de tumeurs chez la souris. Ces résultats préliminaires sont encourageants pour envisager une nouvelle piste d’immunothérapie. Ils sont publiés dans la revue Molecular Therapy. 

Contrairement aux agents infectieux, les cellules cancéreuses proviennent du patient lui-même et peuvent donc échapper à la surveillance immunitaire. L’enjeu majeur de l’immunothérapie est de les rendre détectables par les défenses naturelles de l’organisme.

Certains traitements utilisent des médicaments capables de stimuler le système immunitaire pour renforcer sa capacité à lutter contre les cellules cancéreuses/tumorales : c’est ce qu’on appelle l’immunothérapie. Cette approche vise soit à amplifier la réaction immunitaire, soit à aider l’organisme à mieux détecter puis éliminer les cellules cancéreuses.

Les traitements par immunothérapies sont efficaces chez les patients réceptifs, mais 50 à 80 % des malades n’y répondent pas et l’activation généralisée du système immunitaire peut induire des effets secondaires importants. Trouver d’autres solutions pour activer nos défenses naturelles est donc un enjeu de taille de la recherche en oncologie.

Dans une nouvelle étude, une équipe dirigée par Fabrice Lejeune, directeur de recherche Inserm au sein du laboratoire Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (Inserm/CNRS/Université de Lille/CHU Lille/Institut Pasteur de Lille) a identifié une manière originale d’y parvenir.

Lors de la division cellulaire, des mutations peuvent survenir au sein des cellules. Les cellules cancéreuses, du fait de leur division rapide, accumulent beaucoup plus de mutations que les cellules saines. En théorie, ces mutations devraient donner naissance à des protéines défectueuses dont la présence aurait la capacité de fortement stimuler le système immunitaire, l’incitant à détruire les cellules porteuses de ces protéines. Or, que la cellule soit cancéreuse ou non, un mécanisme de contrôle de qualité y empêche que des protéines défectueuses ne soient synthétisées à partir des mutations. Ce mécanisme, voulu protecteur, est paradoxalement problématique dans le cas du cancer : il permet aux cellules cancéreuses de continuer leur prolifération en passant sous le radar du système immunitaire.

Les chercheurs ont montré qu’il est possible de contourner cet obstacle grâce à une molécule appelée 2,6-diaminopurine (DAP)[1] sur un modèle de cancer de souris. Déjà connue pour sa capacité à réactiver la production de protéines en présence d’un type spécifique de mutations, la DAP a permis ici la fabrication de protéines mutantes spécifiques aux cellules cancéreuses. Ces protéines présentent une « signature » particulière qui n’existe pas dans les cellules normales et qui les rend détectables par le système immunitaire.

Présentée au système immunitaire, cette signature déclenche une réponse immunitaire ciblée :  les cellules cancéreuses deviennent visibles et peuvent être détruites. Chez la souris, ce traitement expérimental a permis de ralentir la croissance tumorale et d’attirer des cellules immunitaires au cœur de la tumeur.

« Ces résultats constituent une étape importante vers de nouvelles stratégies d’immunothérapie anticancéreuse. Des travaux complémentaires seront nécessaires pour évaluer l’efficacité et la sécurité de cette approche chez l’être humain », explique Fabrice Lejeune, dernier auteur de l’étude.

[1] Dans de précédents travaux, l’équipe de recherche de Fabrice Lejeune a identifié la molécule de la DAP à partir d’un extrait de champignon, le Lepista flaccida. Dans cette étude, la DAP testée sur l’animal est issue de synthèse chimique.

Consommation d’additifs alimentaires pendant la grossesse : des effets sur le microbiote de la descendance favorisant les maladies inflammatoires

Posted on by Graziella Cara

Passage de molécules au travers de l’épithélium du colon, via des voies spécialisées (les cellules de goblet). En rouge : les molécules transportées (antigènes) ; en bleu : l’épithélium. © Institut Pasteur/Interactions Microbiote-Hôte/Clara Delaroque et Benoit Chassaing

Une étude menée par des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’Inserm révèle comment la consommation d’émulsifiants alimentaires par les mères peut altérer le microbiote intestinal de leurs descendants directs au moment de la naissance, chez la souris. Ce microbiote altéré augmenterait de manière significative leur risque de développer des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et de l’obésité à l’âge adulte. Les effets délétères transgénérationnels de la consommation maternelle d’émulsifiants sur la santé des descendants soulignent ainsi la nécessité de recherches supplémentaires chez l’humain concernant l’impact d’une exposition directe aux émulsifiants durant la petite enfance. Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature Communications.

Les émulsifiants sont des additifs alimentaires couramment utilisés afin d’améliorer la texture et la conservation des produits transformés, tels que les produits laitiers, les produits de boulangerie, les glaces, mais également certains laits infantiles en poudre. Cependant, leur impact sur la santé humaine, en particulier sur le microbiote intestinal, reste mal compris.

Dans l’étude menée par l’équipe de Benoit Chassaing, directeur de recherche Inserm et responsable du laboratoire Interactions Microbiote-Hôte (unité Inserm à l’Institut Pasteur), les scientifiques ont exposé des souris femelles à des émulsifiants courants (carboxyméthylcellulose (E466) et polysorbate-80 (E433)) pendant 10 semaines avant la gestation, puis tout au long de la grossesse et de l’allaitement. Ils ont ensuite analysé l’impact sur le microbiote intestinal de leurs descendants directs, qui eux n’ont donc jamais directement consommé ces émulsifiants. Les résultats montrent que les descendants de mères exposées à ces émulsifiants présentent des altérations significatives de leur microbiote intestinal dès les premières semaines de vie, période durant laquelle la mère transmet une partie de son microbiote par des contacts rapprochés.

Ces altérations incluent une augmentation des bactéries flagellées, dont on sait qu’elles peuvent activer le système immunitaire et déclencher une réponse inflammatoire. Les bactéries ont alors tendance à entrer en contact plus étroit avec la muqueuse intestinale, ce qui n’est pas sans conséquence. En effet, les scientifiques ont identifié que cet « empiètement » des bactéries provoque l’accélération de la fermeture de certaines voies de passage dans l’intestin qui permettent habituellement aux fragments de bactéries de traverser la muqueuse afin d’y être reconnues par le système immunitaire et ainsi construire la tolérance de l’organisme vis-à-vis de son microbiote intestinal. Or, chez les descendants de mères exposées aux agents émulsifiants, ces passages se ferment plus tôt que chez les descendants de mères non exposées, perturbant ainsi la communication entre le microbiote et le système immunitaire. Cette perturbation entraine, à l’âge adulte, une réponse immunitaire exacerbée et une inflammation chronique, augmentant significativement la susceptibilité aux maladies inflammatoires de l’intestin et à l’obésité. Cette étude établit ainsi chez la souris un lien entre ces altérations précoces du microbiote – et ceci même en l’absence d’ingestion directe d’émulsifiants – et une susceptibilité accrue aux maladies chroniques telles que l’obésité et les maladies inflammatoires intestinales à long terme.

« Il est crucial de mieux comprendre comment notre alimentation peut influencer la santé des générations futures. Ces résultats soulignent l’importance de réguler l’utilisation des additifs alimentaires, notamment dans les laits infantiles en poudre qui en contiennent souvent et qui sont consommés à un moment clé de la mise en place de notre microbiote intestinal. Nous souhaitons poursuivre ces recherches lors d’essais cliniques visant à étudier la transmission du microbiote de la mère au nourrisson, et ceci dans un contexte d’alimentation maternelle avec ou sans additifs alimentaires, mais aussi en lien avec une exposition directe à ses substances dans le lait en poudre, » commente Benoit Chassaing, principal auteur de l’étude.

Ce travail a été soutenu par un financement Starting Grant et Consolidator Grant du Conseil européen de la recherche (ERC).

Masser la peau pour vacciner : une alternative possible aux injections ?

Posted on by Graziella Cara

Structure de la peau de souris Structure de la peau de souris après étirement, par coloration histologique. La barre d’échelle correspond à 100 micro-mètres. © Darawan Tabtim-On et Renaud Leclère – Plateforme de pathologie expérimentale de l’Institut Curie

Et si la vaccination pouvait se faire par simple application cutanée plutôt que par injection ? Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Curie et du King’s College London s’est intéressée à l’impact des contraintes mécaniques externes (extension de la peau, frottements…) sur l’imperméabilité de la peau chez l’animal et chez l’humain. Elle a pu observer que, sous l’effet d’un massage d’intensité similaire à celle de l’application d’une crème, l’ouverture transitoire des follicules pileux était associée au déclenchement d’une réaction inflammatoire mobilisant l’immunité adaptative de la peau. Les travaux montrent qu’exploiter ces mécanismes permet d’obtenir chez la souris une réaction immunitaire qualitative en réponse à l’application d’un vaccin par massage cutané. Ces résultats, à paraître dans Cell Reports, apportent de nouvelles connaissances sur le rôle des stimuli mécaniques dans les réponses immunitaires de la peau et ouvrent la voie à de nouvelles alternatives aux injections médicamenteuses.   

La peau constitue la barrière protectrice de l’organisme contre les agressions de l’environnement : rayons UV, molécules toxiques… Elle doit constamment s’adapter pour assurer son rôle de façon efficace.

Elle est également soumise en permanence à des tensions mécaniques intrinsèques propres à sa structure complexe[1]. Lors d’une blessure ou d’une inflammation cutanée ce « stress mécanique » joue un rôle immunitaire majeur, notamment en modulant finement l’action de certaines cellules immunitaires sensibles aux variations de tension dans la peau.

Concernant les contraintes mécaniques externes cependant, l’impact physiologique d’un stress mécanique causé par un étirement transitoire de la peau – comme lors de frottements ou de massages –, reste lui mal compris.

Une équipe de chercheuses et chercheurs coordonnée par Élodie Segura, directrice de recherche Inserm, au sein du laboratoire Immunité et cancer (Inserm/Institut Curie) et par Stuart. A. Jones, professeur et directeur du Centre for Pharmaceutical Medicine Research, au sein de l’Institute of Pharmaceutical Science (King’s College London) s’est intéressée à la façon dont le stress mécanique causé par un massage pouvait affecter l’immunité et l’imperméabilité protectrice de la peau.

Les scientifiques ont utilisé un outil permettant d’étirer la peau de façon à mimer, durant 20 minutes et sans induire de lésion, un massage appliquant sur la peau une tension similaire à celle d’un massage thérapeutique ou à l’application d’une crème. Ils ont ensuite comparé chez la souris et, pour une partie, chez des volontaires humains, plusieurs paramètres mécaniques, microbiologiques et physiologiques de la peau avec et sans massage.

Ils ont d’abord observé que le massage rendait la peau temporairement perméable aux très grosses molécules (ou macro-molécules) tant chez les humains que chez les animaux. Cette perméabilité apparaissait liée à une ouverture des follicules pileux (la cavité dans laquelle le poil prend sa naissance), qui, favorisée par le massage, permettait aux macro-molécules en surface de pénétrer dans le tissu cutané.

Chez les rongeurs, les chercheuses et chercheurs ont également observé que cette ouverture des follicules pileux autorisait l’entrée dans la peau de composés dérivés des bactéries présentes naturellement à sa surface (le microbiote cutané). Ce phénomène déclenchait alors une réponse immunitaire entraînant notamment une réaction inflammatoire locale et l’initiation de la réponse immunitaire dite « adaptative ». Cette immunité qui permet l’élimination hautement spécifique de pathogènes est à l’origine de la mémoire du système immunitaire et est stimulée par la vaccination.

« Ces résultats suggèrent que le stress mécanique agit comme un signal de danger au sein de la peau, indique Élodie Segura. L’entrée dans la peau de composés du microbiote favorisée par l’étirement pourrait ainsi alerter le système immunitaire local sur la perte d’imperméabilité de la barrière cutanée et l’activer pour répondre au potentiel danger. »

Forte de ces observations, l’équipe s’est intéressée à la possibilité d’exploiter ces propriétés pour développer une technique de vaccination non invasive par application cutanée. Elle a appliqué par massage un vaccin contre la grippe (H1N1) sur la peau de souris, et comparé la réaction immunitaire à celle produite en réaction à une injection intra-musculaire classique de ce vaccin.

« Des tests chez l’humain doivent être réalisés pour confirmer ces résultats observés chez la souris, car il existe des différences bien connues entre les peaux de nos deux espèces, précise Élodie Segura. Il nous faudra également comprendre comment chaque type de cellules cutanées réagit spécifiquement face au stress mécanique et quels sont précisément les produits du microbiote qui stimulent la réponse inflammatoire. Maîtriser ces processus chez l’humain pourrait ainsi permettre de développer des méthodes de vaccination ou d’administration de médicaments sans aiguille et non invasives », conclut la chercheuse. 

Mais ces résultats pourraient aussi avoir d’importantes implications d’un point de vue toxicologique. Ils suggèrent en effet que les frottements ou le massage de la peau pourraient favoriser la pénétration dans l’organisme de molécules nocives – polluants ou allergènes présents sur la peau ou dans des crèmes à application cutanées –, et stimuler des réponses immunitaires non désirées (inflammatoires ou allergiques). Or, à ce jour, les évaluations des risques chimiques d’un produit n’incluent pas la possibilité qu’une macro-molécule puisse entrer dans la peau. Des études complémentaires pourraient donc s’intéresser aux liens entre stress mécanique et sensibilisation aux allergènes.

[1]La peau présente une structure multicouches complexe, stratifiée en trois couches principales : l’épiderme (la plus externe), le derme et l’hypoderme (la plus interne). Chacune de ces trois couches est composée de cellules de types différents et présente une épaisseur variable selon les parties du corps mais aussi d’un individu à l’autre.

Sclérose en plaques : de nouveaux éléments pour comprendre le retournement contre soi du système immunitaire

Posted on by Graziella Cara

Lymphocyte T (bleu et jaune) interagissant avec une cellule B (en rouge) dans le cerveau d’un modèle de souris atteintes d’encéphalomyélite. © Nicolas Fazilleau// Meryem Aloulou 

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune et inflammatoire du système nerveux central. Cela signifie que les cellules du système immunitaire s’attaquent par erreur au cerveau et à la moelle épinière, provoquant une inflammation, qu’on appelle neuro-inflammation. Comprendre les mécanismes par lesquels chacun des acteurs du système immunitaire agit dans ce contexte pathologique est un enjeu de taille pour la recherche. Dans une nouvelle étude, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Toulouse, regroupée au sein du laboratoire Infinity, identifie pour la première fois le rôle d’un sous type de lymphocytes T, les « Tfr régulateurs » dans l’équation. Ces cellules favorisent la migration d’autres cellules immunitaires dans le cerveau, les cellules B mémoires, responsables de la neuro inflammation et de la sévérité de la maladie. Cette découverte, réalisée à partir d’analyses du sang de patients et de modèles murins, révèle un rôle pro-inflammatoire inattendu des Tfr dans la SEP, ouvrant la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques et biomarqueurs de l’activité de la maladie. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Science Translational Medicine.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie qui touche le système nerveux central. Le système immunitaire du patient attaque la myéline, une gaine qui protège les fibres nerveuses, ce qui provoque des lésions et perturbe la communication entre le cerveau et le reste du corps. Cette réaction auto-immune s’accompagne d’un processus de neuro-inflammation, c’est-à-dire d’une inflammation anormale et persistante du tissu nerveux, qui contribue aux dommages neurologiques. La forme la plus fréquente de la maladie est dite rémittente-récurrente, avec des poussées[1] suivies de rémissions.

Il n’existe à ce jour pas de traitement curatif, mais des traitements de fond permettent de ralentir l’évolution de la maladie, et des soins symptomatiques aident à améliorer la qualité de vie des patients. En France, environ 120 000 personnes sont concernées, avec environ 3 000 nouveaux cas par an[2].

Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents de cette maladie est donc un enjeu de taille pour la recherche. À Toulouse, une équipe de recherche menée par Meryem Aloulou et Nicolas Fazilleau respectivement chargée de recherche et directeur de recherche Inserm s’intéresse plus spécifiquement au rôle des cellules immunitaires dans le contexte pathologique de la SEP.

Système immunitaire et maladie auto-immune

Le système immunitaire protège l’organisme contre les agents pathogènes (comme les virus ou les bactéries) qui peuvent provoquer des maladies. Il agit par deux grands types de défense : l’immunité cellulaire, qui élimine les cellules infectées, et l’immunité humorale, qui repose sur la production d’anticorps capables de neutraliser spécifiquement ces agents étrangers.

Cette production d’anticorps est régulée par deux types de lymphocytes (ou cellules immunitaires spécialisées) : les cellules T folliculaires helpers (Tfh) et les cellules T folliculaires régulatrices (Tfr). Les Tfh stimulent la fabrication d’anticorps par d’autres cellules appelées cellules B. Tandis que les Tfr freinent ou modèrent cette production, notamment pour éviter que le système immunitaire ne s’attaque aux cellules du corps lui-même. Ces interactions ont lieu au niveau des ganglions lymphatiques.

Dans le contexte d’une maladie auto-immune, ce système est dysfonctionnel, si bien que le travail protecteur de ces lymphocytes est altéré : par un mécanisme d’interactions en cascade, les lymphocytes T et B enclenchent une inflammation en infiltrant le cerveau ce qui entraine la formation de lésions tissulaires.

Dans une nouvelle étude, l’équipe s’est intéressée au rôle des cellules T folliculaires dites régulatrices (Tfr) (encadré ci-dessus). En effet, les scientifiques ont observé la présence anormale d’une grande population de ces cellules dans le sang de patients atteints de SEP au cours d’un épisode de poussées, les mettant sur la piste du rôle des Tfr dans la neuro-inflammation caractéristique de la maladie.

Dans un modèle de souris atteintes de SEP, mais qui a la particularité de ne pas posséder de cellules Tfr, les scientifiques ont observé la présence moindre de cellules B[1], en comparaison avec un modèle porteur de Tfr. Sans l’activité des Tfr, les animaux sont atteints d’une forme plus légère de la maladie, avec moins de poussées inflammatoires.

Les chercheurs ont également identifié une molécule appelée S1PR2 à la surface des cellules B, qui est plus abondante chez les souris sans cellules Tfr. Cette molécule agit comme un frein empêchant les cellules B de quitter les ganglions lymphatiques. En l’absence de Tfr, son expression augmente, limitant le déplacement des cellules B vers le cerveau.

Ils ont ensuite décrit comment ces cellules B, une fois retrouvées dans le cerveau, contribuent à l’activation d’autres lymphocytes T responsables de l’inflammation, via la production de substances appelées cytokines pro-inflammatoires.

Ces résultats combinés suggèrent ainsi que l’activité dérégulée des Tfr favorise la neuro-inflammation épisodique (par poussées) de la sclérose en plaques. En effet, au lieu de freiner et modérer la libération des cellules B des ganglions lymphatiques, les Tfr stimulent leur activité, favorisant leur migration jusqu’au cerveau (événement à l’origine de la neuro-inflammation).

« Cette étude apporte de nouvelles connaissances sur les mécanismes en jeu dans le retournement contre soi du système immunitaire dans la SEP. Pour la première fois, nous avons identifié le rôle pro-inflammatoire des lymphocytes Tfr qui semblent favoriser l’inflammation en aidant les cellules B à atteindre le cerveau, où elles aggravent la maladie. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur le rôle de ces cellules et pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant leur action. », explique Meryem Aloulou, chargée de recherche à l’Inserm, co-dernière autrice de cette étude.

« À l’avenir, nous pouvons imaginer que le suivi du niveau de Tfr dans le sang des patients pourrait être utilisé comme biomarqueur pour prédire la survenue d’une poussée. En effet, des traitements existent pour empêcher l’entrée des lymphocytes dans le cerveau, mais ils sont trop lourds pour être administrés aux patients de façon prolongée », explique Nicolas Fazilleau, directeur de recherche à l’Inserm, co-dernier auteur de cette étude.

[1] Une manifestation typique de cette affection est la poussée, un épisode marqué par l’apparition de nouveaux symptômes neurologiques ou la réapparition/aggravation de symptômes déjà présents, en lien avec une inflammation aiguë du système nerveux central.

[2] https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-neurodegeneratives/article/la-sclerose-en-plaques#:~:text=La%20scl%C3%A9rose%20en%20plaques%20est%20une%20maladie%20du%20jeune%20adulte,cas%20sont%20diagnostiqu%C3%A9s%20chaque%20ann%C3%A9e.

[3] Pour rappel, les cellules B ou lymphocytes B sont des éléments clefs de la réponse immunitaire humorale à l’origine de la production des anticorps.

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