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Comment les cellules souches du sang détectent un pathogène et orientent la réponse immunitaire

Cellule du système immunitaire infectée par Brucella

Cellule du système immunitaire infectée par Brucella (vert), compartiment d’endocytose (bleu). © CIML

Le bon fonctionnement du système immunitaire dépend de l’approvisionnement constant en globules blancs issus des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse : les cellules souches du sang – ou cellules souches hématopoïétiques. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont désormais découvert un rôle nouveau joué par ces cellules souches du sang dans la réponse immunitaire. Dans leur article publié dans le Journal of Experimental Medicine, ils décrivent comment elles parviennent à reconnaître et à interagir directement avec une bactérie appelée Brucella dans la moelle osseuse, grâce à un récepteur présent à leur surface. Il s’agit de la première démonstration de la reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang, ce qui atteste de leur contribution très précoce à la réponse immunitaire.

Les cellules souches du sang ou cellules souches hématopoïétiques sont des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse. Elles se multiplient et donnent naissance à toutes les cellules du sang, c’est-à-dire les globules rouges qui transportent l’oxygène et les globules blancs qui participent à la réponse immunitaire.

Jusqu’à présent, en ce qui concerne la réponse immunitaire, les cellules souches du sang n’étaient uniquement vues que comme les cellules à l’origine des globules blancs. Cependant, un ensemble croissant de preuves indiquent qu’elles peuvent également contribuer directement et activement à la réponse immunitaire : des données récentes ont par exemple montré qu’elles peuvent détecter directement les cytokines, protéines libérées lors d’une infection ou d’une inflammation.

Dans une nouvelle publication, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, placée sous la direction de Michael Sieweke, ainsi que de Jean-Pierre Gorvel[1], a souhaité approfondir les connaissances scientifiques à ce sujet. Les chercheurs ont réussi à décrire les mécanismes à l’œuvre au cours de la rencontre entre la cellule souche du sang et un agent pathogène précis : la bactérie Brucella qui est un microorganisme à déclaration obligatoire (MOT)[2].

Brucella est responsable d’une maladie infectieuse appelée brucellose (ou fièvre de Malte ou encore fièvre méditerranéenne), l’une des zoonoses les plus répandues qui représente une menace importante pour la santé humaine dans le monde entier[3]. Brucella est un pathogène intrigant et très intéressant à étudier pour les scientifiques en raison de sa capacité à établir des infections persistantes et chroniques et à échapper aux réponses immunitaires de l’hôte[4].

Les scientifiques ont découvert que les cellules souches du sang présentes dans la moelle osseuse étaient en mesure de détecter Brucella. Leurs observations indiquent qu’un récepteur spécifique à la surface des cellules souches du sang, connu sous le nom de CD150, interagit avec une protéine appelée Omp25 présente à la surface de Brucella.

 

bactérie Brucella

Résumé graphique de la découverte. Grâce au récepteur CD150 à leur surface, les cellules souches du sang dans la moelle osseuse peuvent détecter la bactérie Brucella. Après avoir reconnu la bactérie, les cellules souches du sang commencent à produire davantage de globules blancs. © CIML

 

« Notre étude dévoile les mécanismes par lesquels ces cellules du sang parviennent à détecter les bactéries via un récepteur spécial. On peut considérer ceci comme une poignée de main directe entre la cellule souche et la bactérie. Jamais personne n’avait imaginé que la cellule souche du sang pouvait reconnaître une bactérie vivante », explique Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-dernière autrice de l’étude.

Les scientifiques ont ensuite montré que cette « poignée de main » entraîne une réponse rapide des cellules souches du sang, qui commencent alors à produire plus de globules blancs. Il s’agit ici de la première démonstration d’une reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang et atteste d’une contribution très précoce et inattendue de ces cellules à la réponse immunitaire.

 

Comment Brucella utilise les cellules souches pour « pirater » le système immunitaire

Dans la lignée de ces travaux, les scientifiques se sont demandé si ce mécanisme était plutôt bénéfique à l’hôte ou à la bactérie.

Grâce à des observations méticuleuses, les chercheurs ont découvert que Brucella ordonne à ces cellules souches de produire les globules blancs qu’elle privilégie pour l’infection. La bactérie parvient à envahir les globules blancs produits par les cellules souches du sang et à les utiliser pour se multiplier et s’installer dans l’organisme. Dans ce cas particulier, les cellules souches contribuent donc à la propagation de la bactérie.

« Cette recherche apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes sophistiqués que les agents pathogènes emploient pour échapper aux défenses du système immunitaire. Alors que la production accrue de globules blancs serait bénéfique s’ils pouvaient combattre efficacement l’infection, Brucella parvient à les exploiter pour se multiplier », explique Jean-Pierre Gorvel, co-dernier auteur de l’étude.

« Ce mécanisme peut être considéré comme une stratégie d’évasion exploitée par la bactérie pour faire progresser l’infection », résume Michael Sieweke, également co-dernier auteur de l’étude.

La publication de cette étude marque une étape importante dans la compréhension de la danse complexe entre Brucella et les cellules souches hématopoïétiques. Elle fournit non seulement des informations cruciales sur la pathogenèse de la brucellose, mais ouvre également de nouvelles voies pour le développement d’interventions thérapeutiques ciblées.

« En plus d’améliorer les connaissances sur le fonctionnement de la réponse immunitaire, notre étude permet d’envisager à terme l’élaboration d’une thérapie ciblée capable d’empêcher les interactions entre Brucella et la cellule souche du sang, empêchant la propagation de la bactérie dans l’organisme, et aidant les patients atteints par la maladie de brucellose », conclut Jean-Pierre Gorvel.

 

[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre deux équipes de recherche au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML, CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) : l’équipe Biologie de la cellule souche et du macrophage de Michael Sieweke et l’équipe Immunologie et biologie des interactions hôte pathogène de Jean-Pierre Gorvel.

[2] L’expérimentation avec Brucella a été ainsi réalisée au Centre d’immunophénomique (CIPHE) en confinement de niveau 3.

[3] L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié la brucellose comme l’une des sept zoonoses les plus négligées, contribuant à la pauvreté, entravant le développement et causant des pertes économiques substantielles dans les pays en développement.

[4] De précédentes études réalisées au sein du laboratoire de Jean-Pierre Gorvel avaient permis des découvertes cruciales dans le but d’élucider  les mécanismes sous-jacents à ces phénomènes.

Les anticorps IgA jouent un rôle dans le contrôle de Candida albicans

Image microscopique de Candida albicans

Image microscopique de Candida albicans. © Wiki creative commons

L’équipe du Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université, coordonnée par le Pr Guy Gorochov, a étudié le rôle des immunoglobulines A (IgA) dans l’équilibre du mycobiote intestinal et comment ces anticorps participent à la préservation de l’homéostasie de la barrière intestinale vis-à-vis du champignon Candida albicans. Les résultats de ces travaux ont fait l’objet le 9 mai 2023 d’une publication ainsi que d’un éditorial dans la revue Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI).

Le corps humain abrite des bactéries et des virus, mais également une collection de champignons, appelée mycobiote. Ce dernier colonise différents sites de notre organisme, notamment l’intestin.

Candida albicans est un champignon naturellement présent au niveau des muqueuses buccales, vaginales et digestives des humains, largement répandu dans la population mais responsable d’infections opportunistes mortelles chez les patients immunodéprimés. Sa pathogénicité est notamment liée à sa capacité de conversion d’un stade de levure ronde inoffensive vers une forme filamenteuse capable d’envahir les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, entraînant une infection généralisée.

Les immunoglobulines A (IgA) sont les anticorps les plus abondamment sécrétés par l’organisme. Les IgA sécrétoires1 interagissant avec les bactéries commensales2 et jouent un rôle central dans la préservation de la diversité de notre flore bactérienne en évitant la surcroissance de pathogènes envahissants. L’équipe a postulé que l’IgA pourrait également préserver la diversité du mycobiote selon des mécanismes qui restaient à définir. L’impact de cet anticorps sur l’écologie du mycobiote humain reste en effet peu étudié. Il n’était notamment pas connu si le déficit en IgA, qui touche 1 personne sur 500 en France, est associé à une dysbiose fongique intestinale3.

Pour mieux comprendre ce phénomène, l’équipe de recherche a analysé plusieurs échantillons biologiques appartenant à des sujets sains et à des patients présentant un déficit en IgA. Des anticorps IgA interagissant avec de très divers représentants du mycobiote ont été retrouvés dans le sérum de 31 sujets sains, mais également dans leurs sécrétions digestives et dans le lait maternel (n=20). En comparant ensuite des échantillons fécaux de 28 sujets sains et 12 patients atteints de déficit en IgA, l’équipe de recherche a montré que la présence de  l’IgA est associée à une préservation de la diversité du mycobiote intestinal. A l’inverse, C. albicans est plus représentée dans le mycobiote intestinal des patients qui présentent un déficit en IgA. Par ailleurs, des expériences in vitro suggèrent que la présence de cette immunoglobuline diminue le risque de translocation fongique à travers les cellules épithéliales de l’intestin.

L’équipe a ensuite cherché à déterminer pourquoi les sujets qui présentent un déficit en IgA ne souffrent habituellement pas d’infections fongiques sévères. L’étude a ainsi montré que l’absence d’IgA peut être partiellement compensée par d’autres acteurs comme les anticorps IgM et les lymphocytes Th17. Cette redondance immunitaire a toutefois des limites puisque les formes symptomatiques de déficit en IgA, associés par exemple à des troubles digestifs, des infections ou des manifestations auto immunes sont également associées à une surreprésentation de C. albicans au niveau digestif.

En conclusion, l’IgA joue un rôle particulier pour la préservation de l’homéostasie du mycobiote intestinal, et plus précisément dans le contrôle de C. albicans. Ce résultat souligne l’intérêt de persister vers la mise en place de stratégies de supplémentation orale par IgA chez les patients déficitaires pour escompter un effet régulateur, non seulement sur les bactéries et les virus, mais également sur les champignons.

 

[1] anticorps produites par les plasmocytes du tissu conjonctif des muqueuses et les plasmocytes entourant les canaux excréteurs des glandes exocrines

[2] qui vivent sur la peau ou les muqueuses

[3] déséquilibre de la flore fongique intestinale

Variole du singe : caractérisation de la réponse immunitaire après une infection

Variole du singe

En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques. © Adobe Stock

En 2022-2023 une flambée de variole du singe due au virus monkeypox, appelé maintenant virus mpox (MPXV) a été responsable de 87 000 cas humains dans 170 pays[1]. La majorité des cas a été déclarée en dehors des zones habituelles de circulation du virus. Ce virus fait depuis l’objet d’une surveillance renforcée en Europe, près de 5 000 cas ont été recensés en France[2]. Des scientifiques et cliniciens de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm, du VRI et de l’AP-HP, ont étudié 470 sérums provenant d’individus vaccinés ou infectés par le virus MPXV afin de comprendre les mécanismes impliqués et de définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie[3]. Ils ont ainsi déterminé la sensibilité de ce virus aux anticorps neutralisants et analysé la réponse immunitaire de ces individus, infectés par MPXV ou vaccinés. Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément4, composant du système immunitaire inné, dans cette réponse. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Host & Microbe, le 4 mai 2023.

En 2022-2023, une épidémie sans précédent de 87 000 cas de variole du singe est apparue dans des zones non endémiques ; elle a touché ainsi des personnes sans lien direct avec un voyage en Afrique du Centre ou de l’Ouest où le virus est présent historiquement. Le virus MPXV est transmis essentiellement par des rongeurs à l’homme, puis la transmission interhumaine se fait par des gouttelettes respiratoires ou contact rapproché. Les symptômes sont atténués par rapport à ceux de la variole humaine, et la létalité est plus faible. Selon Santé publique France, environ 5 000 cas d’infection à MPXV ont été recensés en France depuis mai 20222. Le MPXV circule toujours, à très bas bruit dans les zones non endémiques, c’est pourquoi il est important de mieux le caractériser et d’analyser la réponse immunitaire des personnes infectées par le virus ou vaccinées par IMVANEX, le vaccin actuellement disponible, de troisième génération, développé initialement contre la variole humaine.

Les équipes de recherche ont collaboré avec des cliniciens, des vaccinologues et des virologues de trois hôpitaux français (Hôpital Henri Mondor de Créteil, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière et Hôpital d’Orléans) pour réaliser ces travaux multidisciplinaires. Le grand nombre de sérums analysés a permis d’obtenir une puissance statistique, et d’affiner l’analyse sur des sous-groupes de patients selon différents critères comme celui de l’âge par exemple.

Dans cette étude, publiée dans la revue Cell Host & Microbe, revue de référence sur les interactions entre microbes et système immunitaire, les scientifiques ont étudié la sensibilité du MPXV aux anticorps neutralisants (NAbs) générés après une infection par le virus et/ou une vaccination par IMVANEX. En effet, le vaccin IMVANEX a été utilisé comme prophylaxie pré et post-exposition dans les populations à haut risque, mais son efficacité reste mal caractérisée. Pour étudier cette sensibilité du virus, l’équipe de scientifiques a développé deux tests cellulaires pour la quantification des anticorps neutralisants en utilisant soit le virus atténué utilisé comme vaccin (MVA), soit une souche MPXV isolée chez un individu récemment infecté.

Cette étude a permis de mettre en évidence le rôle du complément[4], déjà connu pour d’autres poxvirus, et de décrire l’activité neutralisante des anticorps générés par l’infection ou la vaccination. Des niveaux robustes d’anticorps anti-MVA ont été détectés après une infection, une vaccination antivariolique historique, l’administration d’IMVANEX ou d’un autre vaccin candidat à base de MVA. MPXV est peu sensible à la neutralisation en l’absence de complément. L’ajout de complément issu de sérums améliore la détection par les individus qui ont des anticorps et augmente leur taux d’anticorps anti-MPXV. Quatre semaines après l’infection, des NAb anti-MVA et -MPXV ont été observés chez 94 % et 82 % des individus, respectivement. Deux doses d’IMVANEX ont généré des NAb anti-MVA et -MPXV détectables chez 92 % et 56 % des receveurs du vaccin, respectivement.

Le plus haut taux d’anticorps a été retrouvé chez les individus nés avant 1980 (donc vaccinés contre la variole) que ce soit après infection ou après administration d’IMVANEX, soulignant l’impact de la vaccination antivariolique historique sur les réponses immunitaires à l’infection ou à l’administration d’IMVANEX. Cela suggère qu’une sorte d’immunité hybride a été générée chez les individus infectés qui ont été vaccinés dans leur enfance.

Le nombre d’infections au MPXV ne cesse d’augmenter depuis l’arrêt de la vaccination massive contre la variole dans les années 1980.

« Les tests de neutralisation sensibles développés dans le cadre de ces travaux peuvent aider à définir des corrélats de protection contre l’infection ou la gravité de la maladie. Ces tests peuvent également être utilisés pour des enquêtes épidémiologiques, l’évaluation de la durée de protection conférée par une infection antérieure ou par des vaccins autorisés et candidats, et pour l’analyse de toute intervention immunothérapeutique. Ces tests représentent des outils utiles pour comprendre les mécanismes de multiplication de MPXV, ses effets sur la santé publique, et optimiser la prise en charge des patients, » commente Olivier Schwartz, responsable de l’unité Virus et immunité à l’Institut Pasteur, principal auteur de l’étude.

 

[1] Chiffres OMS.

[2] Santé Publique France. Variole du singe (MPXV) : point de situation en France au 27 avril 2023.

[3] Cette étude a été soutenue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui a fourni des échantillons pour la réalisation de ce travail. 

[4] Le complément est un groupe de protéines présent dans le sérum, qui participe à la défense de l’organisme. Il est impliqué dans les mécanismes d’élimination des pathogènes. Les travaux du pasteurien Jules Bordet sur le rôle du complément et des anticorps sont récompensés par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1919.

Manger des brocolis pour limiter les allergies cutanées

brocoli

Les scientifiques se sont spécifiquement intéressés à des composés alimentaires naturellement présents dans les légumes crucifères tels que le brocoli. © Unsplash

La sévérité des allergies cutanées peut varier en fonction de nombreux facteurs environnementaux, et notamment du régime alimentaire. Cependant, jusqu’à présent, la contribution de nutriments spécifiques n’avait pas été bien documentée. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’Institut Curie du laboratoire Immunité et Cancer[1] ont montré que l’absence dans l’alimentation de composés que l’on retrouve dans certains légumes, en particulier les brocolis et les choux, pouvait aggraver les allergies cutanées dans des modèles animaux. Ces résultats, publiés dans la revue Elife, soulignent l’importance d’une alimentation équilibrée en parallèle des interventions thérapeutiques proposées aux patients.

Les allergies cutanées sont causées par une réponse immunitaire inadaptée à des composés présents dans l’environnement, et leur degré de sévérité varie en fonction de nombreux facteurs, dont l’alimentation. Cependant, l’impact des différents composés présents dans les aliments est encore mal compris, ce qui complique la mise en œuvre de stratégies fondées sur la nutrition pour atténuer les symptômes des patients.

Dans ce travail, les scientifiques se sont spécifiquement intéressés à des composés alimentaires qui agissent sur une molécule présente dans l’organisme, appelée « récepteur des hydrocarbures aromatiques » (AhR). Ces nutriments sont naturellement présents dans les légumes crucifères, tels que le brocoli.

De précédentes études avaient déjà montré que ces composés alimentaires sont associés à une aggravation de maladies inflammatoires de l’intestin et la neuro-inflammation, mais leur effet sur les réactions immunitaires allergiques n’avait jusqu’ici pas été documenté.

 

Aggravation des allergies

L’équipe de recherche a travaillé à partir d’un modèle d’allergie cutanée chez la souris. Certains animaux ont reçu une alimentation ne contenant aucun composé activant le récepteur AhR, afin d’évaluer l’impact que cela pouvait avoir sur la sévérité de leur allergie.

Les scientifiques ont ainsi montré que l’absence de ces nutriments est associée à une augmentation de l’état d’inflammation dans la peau et à une aggravation de l’allergie cutanée, ce qui n’est pas le cas pour des souris ayant reçu une alimentation qui contenait ces composés.

Les scientifiques ont voulu aller plus loin afin de comprendre les mécanismes biologiques qui permettent d’expliquer l’action de ces nutriments. Lorsque ces derniers sont absents, ils ont constaté qu’il y avait une surproduction d’une molécule appelée TGF-beta dans l’épiderme des souris. Cette surproduction de TGF-beta perturbe le fonctionnement normal d’une population de cellules immunitaires, les « cellules de Langerhans », qui sont exclusivement présentes dans la peau et fonctionnent comme un modulateur des réponses immunitaires cutanées.

Les scientifiques ont ensuite validé ces résultats en montrant que les composés activant le récepteur AhR contrôlent également la production de TGF-bêta dans des cellules de peau humaines.

« Nos résultats suggèrent qu’un régime alimentaire déséquilibré pourrait augmenter les réactions allergiques cutanées chez l’humain par le biais de mécanismes que nous avons décrit précisément. En schématisant, on pourrait dire que notre travail permet d’expliquer pourquoi manger des légumes comme des brocolis et des choux peut limiter la sévérité des allergies cutanées et pourquoi il est donc important de les inclure dans son régime alimentaire », souligne Élodie Segura, chercheuse Inserm, qui a dirigé cette étude à l’Institut Curie.

Les résultats de cette étude pourraient aussi s’appliquer à d’autres maladies de peau où des mécanismes inflammatoires sont impliqués, comme le psoriasis. Par ailleurs, ils ouvrent aussi des pistes de recherche intéressantes pour mieux étudier l’axe intestin-peau dans le développement des maladies allergiques.

En s’appuyant sur ces données, l’équipe de recherche souhaite désormais s’intéresser au rôle des composés alimentaires activant le récepteur AhR dans d’autres contextes pathologiques inflammatoires, par exemple dans un contexte tumoral.

 

[1] Menés au sein de l’unité Immunité et Cancer (Inserm, Institut Curie), ces travaux ont pu être réalisés notamment grâce à la plateforme de pathologie expérimentale et à la nouvelle plateforme de métabolomique et lipidomique de l’Institut Curie.

Hypertension artérielle : un mélange de polluants aériens pourrait causer des pics répétés d’élévation de la pression sanguine

Pollution de l'air La pollution de l’air est un des facteurs environnementaux reconnus comme jouant un rôle dans l’hypertension artérielle. © Adobe Stock

La pollution de l’air est un des facteurs environnementaux reconnus comme jouant un rôle dans l’hypertension artérielle. Elle est constituée d’un mélange de particules et de gaz dont les effets combinés sur la santé humaine sont encore mal connus. Une équipe de l’Inserm et de Sorbonne Université, aidée de collaborateurs internationaux, a cherché à étudier en continu l’impact dans la vie quotidienne d’un mélange de 5 polluants aériens sur la pression sanguine de 221 participants de l’étude MobiliSense[1] sur le territoire du Grand Paris. Dans deux modèles, l’un prenant en compte les variations des concentrations de polluants dans l’air ambiant, l’autre les variations des quantités inhalées de ces polluants, les chercheurs ont pu observer une association avec des élévations aiguës et répétées de la pression sanguine. Ces travaux parus dans Environmental Research ouvrent la voie à une meilleure compréhension du lien entre pollution de l’air et hypertension.

L’hypertension artérielle est une maladie chronique qui concerne 1 adulte sur 3. Liée à une pression anormalement élevée du sang dans les vaisseaux sanguins, elle peut être à l’origine de complications cardiovasculaires, cérébrovasculaires, voire même neurodégénératives.

De précédentes études ont montré que certaines molécules participant à la pollution de l’air avaient un impact sur la pression sanguine et pouvaient, en conséquence, favoriser l’hypertension. Or, dans la vie de tous les jours, la pollution aérienne à laquelle les personnes sont exposées est en général constituée de mélanges de polluants aériens plutôt que d’un constituant isolé, et ces mélanges sont mal pris en compte dans les analyses déjà existantes.

Une équipe internationale menée par Basile Chaix, directeur de recherche Inserm au sein de l’Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Inserm/Sorbonne Université) a cherché à caractériser les effets sur la pression sanguine de l’exposition dans la vie quotidienne à un mélange de 5 polluants aériens – carbone suie, dioxyde d’azote (NO2), monoxyde d’azote (NO), monoxyde de carbone (CO) et ozone (O3) –chez 221 participants de l’étude MobiliSense.

Afin d’étudier les effets de ce mélange complexe de composants, l’équipe de recherche a développé de nouvelles méthodes de suivi et utilisé du matériel de mesure innovant : chaque participant portait ainsi un appareil de mesure de la pression sanguine ambulatoire[2], deux capteurs portatifs mesurant en continu les concentrations des polluants dans l’air ambiant à proximité de la zone de respiration, un traceur GPS pour appréhender les déplacements, ainsi qu’un accéléromètre permettant de mesurer l’activité physique et d’estimer ainsi le débit respiratoire[3] (c’est-à-dire le volume d’air inspiré ou expiré par unité de temps). Les mesures ont été effectuées sur une journée de la vie quotidienne des participants.

Leur pression sanguine était relevée toutes les 30 minutes afin d’observer le plus finement possible le délai entre les variations de concentration des polluants dans l’air ambiant, la quantité de polluants inhalés estimée et leur impact potentiel sur la pression sanguine.

En savoir plus sur la pression sanguine et l’hypertension artérielle

La pression artérielle résulte de l’éjection du sang par le cœur dans les vaisseaux sanguins et consiste en la pression qu’elle exerce sur les parois vasculaires. Elle est caractérisée par deux valeurs extrêmes :

  • la valeur haute ou systole (pression sanguine systolique), mesurée lors de la contraction du cœur. Elle permet la propulsion du sang par l’aorte vers les artères périphériques ;
  • la valeur basse ou diastole (pression sanguine diastolique), mesurée lors de la relaxation du cœur. Elle permet aux ventricules cardiaques de recevoir le sang arrivant dans les oreillettes par les veines caves et les veines pulmonaires.

On parle d’hypertension artérielle lorsqu’au repos la pression systolique est supérieure à 140 mmHg et/ou lorsque la pression diastolique est supérieure à 90 mmHg.

Les chercheurs ont observé que, lorsque les concentrations de tous les polluants augmentaient au sein du mélange dans les 5 minutes précédant la mesure de la pression sanguine, une élévation de la pression systolique (voir encadré) était observée. Une association similaire était également retrouvée entre une augmentation de la quantité de polluants inhalés dans les 5 minutes précédant la mesure de la pression sanguine (liée à un accroissement des concentrations mesurées et/ou de l’activité physique et donc du débit respiratoire) et l’élévation de la pression systolique.

« Nous avons choisi de prendre en considération des fenêtres d’exposition courtes (5 min, 15 min, 30 min, 1 h) pour étudier le délai entre l’exposition à la pollution et la réponse de la pression artérielle, précise Basile Chaix. Ici, on observe que l’association est plus faible lorsque l’exposition est observée sur des fenêtres d’exposition supérieures à 5 minutes, ce qui témoigne de l’aspect immédiat de l’élévation de la pression sanguine en réponse à une augmentation des concentrations en polluants aériens dans le mélange étudié », ajoute le chercheur. Il poursuit : « Ces augmentations répétées de pression artérielle liées à l’exposition aux polluants de l’air en milieu urbain lors des déplacements pourraient contribuer, mois après mois et année après année, à une élévation chronique de la tension artérielle. »

Autre observation, lorsque l’on considère dans ces deux modèles la contribution individuelle de chaque polluant à l’effet du mélange sur la pression sanguine, l’ozone et le carbone suie se présentent comme les contributeurs les plus importants à son élévation

Peu d’études ayant utilisé ces méthodes de mesure et de modélisation pour étudier des mélanges plutôt que des polluants isolés, l’équipe de recherche précise qu’elle n’a pas, à l’heure actuelle, la possibilité de comparer ses résultats avec d’autres travaux et que ceux-ci doivent donc être interprétés avec prudence.

Cependant, si ces résultats sont vérifiés, ils pourraient être généralisables aux populations d’autres grandes villes européennes présentant des niveaux de pollution similaires à la métropole parisienne.

Quant aux implications de l’étude, Basile Chaix conclut : « Nos résultats plaident en faveur de la prise en compte de la pollution aérienne comme cause de l’hypertension et pour la mise en place de politiques publiques visant à diminuer l’exposition à cette pollution dans la vie de tous les jours et en particulier à réduire celle issue du trafic routier au cœur de nos villes. »

Pour la suite de ses travaux, l’équipe projette d’explorer les causes et mécanismes physiologiques derrières les associations observées dans cette étude.

 

[1]L’étude MobiliSense est conduite sur des habitants de la métropole du Grand Paris. Elle a pour objectif d’explorer les effets de l’exposition à la pollution aérienne et sonore sur la santé cardiovasculaire et respiratoire.

[2]Contrairement à la pression sanguine mesurée sur un patient au repos, la mesure de la pression sanguine ambulatoire se fait tout au long de la journée et des activités de la personne, via un appareil portatif

[3]Dans de précédents travaux, l’équipe avait montré que la quantité d’air pollué inhalée n’était pas directement proportionnelle aux concentrations de polluants dans la zone de respiration mais était aussi dépendante du débit respiratoire, qui varie avec l’intensité de l’activité physique. Le débit respiratoire a donc été estimé pour chaque participant à partir des mesures relevées par l’accéléromètre.

Paludisme : rigidifier les globules rouges infectés pour stopper la transmission de la maladie

©AdobeStock

Dans une récente étude publiée dans la revue Nature Communications, l’équipe du Professeur Pierre Buffet (UMRS 1134, Université Paris Cité – Inserm), s’intéressant aux proportions de globules rouges infectés par le parasite du paludisme présentes dans le sang et la rate, a explicité les mécanismes de filtration du sang par la rate et identifié deux médicaments susceptibles de décupler l’efficacité de cette filtration. Les globules rouges infectés seraient alors retenus dans la rate pour y être détruits et éliminés, stoppant ainsi la transmission de la maladie.

Le paludisme est une maladie infectieuse potentiellement mortelle due à plusieurs espèces de parasites microscopiques appartenant au genre Plasmodium. Transmis à l’Homme par la piqûre d’un moustique lui-même infecté, le parasite s’installe dans le foie, puis se multiplie au bout de quelques jours dans les globules rouges et les fait éclater. Il peut alors se disperser et infecter de proche en proche de plus en plus de globules rouges.

De l’infection à la maladie

Le parasite du Paludisme évolue d’une forme asexuée responsable de l’infection à une forme sexuée, appelée gamétocyte, responsable de la transmission de l’infection.

La forme asexuée se multiplie en quelques jours ce qui rend le patient malade. Une fois traité, les formes asexuées du parasite dans le sang disparaissent et les symptômes aussi. En revanche, les formes sexuées du parasite (dérivés des formes asexuées) persistent dans le sang pendant 2 à 3 semaines et rendent le patient contagieux, donc vecteur de l’infection.

La rate : un filtre mécanique

Dans l’organisme, la rate est l’organe simultanément chargé de générer une réponse immunitaire face aux microbes contenus dans le sang et de filtrer le sang pour détruire et éliminer les globules rouges anormaux, trop vieux ou infectés. Dans une précédente étude, l’équipe de recherche dirigée par Odile Mercereau Puijalon à l’Institut Pasteur (Innocent Safeukui, Peter David, Geneviève Milon and Pierre Buffet,..) avait mis en évidence, que, chez les patients infectés, si la moitié des globules rouges infectés est bien retenue dans la rate pour y être détruite, l’autre partie repart dans la circulation sanguine où elle exerce ses effets néfastes et poursuit les mécanismes d’infection des globules rouges sains. Partant de ce constat, l’équipe a cherché à comprendre pourquoi le rôle de filtre de la rate n’est pas efficace sur tous les globules rouges infectés.

La rate est un organe particulier dans lequel le sang sort des vaisseaux pour entrer en contact avec les macrophages chargés « d’analyser » les globules rouges pour détruire ceux devenus anormaux, trop vieux ou infectés. Le sang entre dans la rate par une artère et sort par une veine. Dans la rate, les globules rouges, se trouvent au contact direct des macrophages, hors du réseau circulatoire habituel, puis traversent la paroi de petites veines (les sinus) en se déformant de façon majeure pour regagner la circulation sanguine générale. Seuls les globules rouges normaux peuvent franchir cet obstacle mécanique et repartir dans la circulation.

Chez les patients atteints de paludisme, les globules rouges infectés entrent dans la rate et une partie n’en ressort pas. Les chercheurs ont donc émis l’hypothèse que les globules rouges infectés, dont la surface membranaire est pourtant normale, ont peut-être simplement des difficultés à se déformer pour franchir la paroi des sinus et retourner dans la circulation. Ils ont alors étudié les propriétés physiques des globules rouges infectés et montré qu’ils sont plus rigides que les globules rouges sains. Les globules rouges infectés sont donc moins capables de se déformer pour franchir le filtre de la rate.

L’équipe de recherche a alors voulu poursuivre ses investigations en s’appuyant sur cette propriété de « rigidité acquise » par les globules rouges lors de l’infection. Leur postulat : si une molécule est capable d’augmenter suffisamment la rigidité de tous les globules rouges infectés par le paludisme, alors la rate pourra retenir l’ensemble des globules rouges infectés pour que les macrophages les détruisent, mettant ainsi fin à la transmission de l’infection.

Traiter la population pour éradiquer la maladie

Pour ce faire, l’équipe de recherche, dont Julien Duez et Mario Carucci sont les principaux acteurs, en étroite collaboration avec le groupe sur la malaria dirigé par Javier Gamo et Laura Sanz-Alonso à GSK Tres Cantos, a testé l’activité de plus de 13 000 médicaments, tous déjà évalués au cours d’essais cliniques de phase 1 chez l’Homme. L’avantage est que pour ces dernières, les chercheurs disposent de beaucoup d’informations relatives à la tolérance vis-à-vis de ces molécules mais aussi à leur mode d’administration.

Le criblage des 13 555 molécules, 1re partie de l’étude, a permis d’identifier 112 médicaments actifs, donc rigidifiant les globules rouges infectés, à forte dose. La 2e étape a permis d’évaluer pour ces 112 médicaments, la dose optimale à administrer pour atteindre le degré de rigidité des globules rouges infectés suffisant pour qu’ils soient retenus dans la rate. L’équipe a alors analysé les données pharmacologiques complètes de ces médicaments et a cherché celles pour lesquelles la dose efficace pouvait être atteinte dans le sang des personnes traitées avec une seule dose administrée par voie orale. En fin d‘étude, seules 2 ont molécules ont été retenues : la cipargamine et la TD-6450.

Des études complémentaires doivent désormais être menées chez l’Homme, afin de confirmer que ces deux médicaments, administrés par voie orale pendant une durée très courte, interrompent en effet la circulation des globules rouges infectés par les gamétocytes chez tous les patients et que, par voie de conséquence, la transmission soit elle aussi interrompue.

Covid-19 : la combinaison infection-vaccination est celle qui protège le mieux d’une réinfection par le SARS-CoV-2

SARS-CoV-2

Visualisation en microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2. © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault/Inserm.licence CC-BY-NC 4.0 international

Une grande partie de la population a développé une immunité contre le SARS-CoV-2 suite à une infection et/ou à la vaccination. En outre, certains patients infectés bénéficient d’une immunité dite « hybride » lorsqu’ils ont été vaccinés après leur épisode infectieux. Des scientifiques de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude-Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) cherchent à caractériser l’empreinte laissée par l’exposition au SARS-CoV-2 par la vaccination ou par la combinaison des deux événements sur la mémoire immunitaire. L’objectif ? Mieux appréhender les mécanismes de la réponse immunitaire face au virus afin d’améliorer la prise en charge des patients et d’optimiser les stratégies vaccinales. Dans une nouvelle étude, les scientifiques ont comparé la mémoire immunitaire d’individus convalescents, vaccinés ou non contre le SARS-CoV-2, avec celle induite par la vaccination chez des individus vaccinés n’ayant jamais été infectés par le virus. Leurs résultats montrent que les personnes vaccinées après une infection sont les mieux protégées d’une réinfection par le SARS-CoV-2. L’article complet est publié dans la revue Science Translational Medicine.

Notre organisme garde en mémoire les infections qu’il a déjà combattues afin de nous protéger contre une éventuelle réinfection. L’efficacité de la vaccination repose sur une stratégie consistant à simuler une infection pour induire une immunité protectrice, c’est-à-dire la production de cellules à mémoire « entraînées » à la reconnaissance du pathogène qui pourront protéger l’organisme en cas d’infection.

Dans le cas de la Covid-19, l’immunité est conférée soit par l’infection (immunité naturelle) soit par la vaccination (immunité vaccinale). Certaines personnes bénéficient par ailleurs d’une immunité dite « hybride » puisqu’elles ont été vaccinées après un épisode infectieux.

Pour mieux appréhender les mécanismes précis de la réponse immunitaire face au SARS-CoV-2, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude-Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon ont comparé différents paramètres de la mémoire immunitaire à partir d’échantillons sanguins récoltés chez des individus porteurs d’une immunité naturelle, d’une immunité vaccinale ou d’une immunité hybride contre le SARS-CoV-2.

Ils se sont plus spécifiquement intéressés à la réponse immunitaire adaptative et plus précisément à la réponse dite « humorale » (voir encadré ci-dessous).

En savoir plus sur la réponse immunitaire adaptative

La réponse immunitaire adaptative se met en place quelques jours après le contact avec l’agent pathogène, contrairement à l’immunité innée qui, elle, est immédiate.

On peut distinguer deux grandes catégories de réponse immunitaire adaptative.

Les réponses dites « cellulaires » sont fondées sur la reconnaissance et la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques (tueurs).

Les réponses dites « humorales » sont fondées sur la production d’anticorps par les lymphocytes B. Ces anticorps reconnaissent le pathogène et le neutralisent pour l’empêcher d’infecter les cellules cibles.

La mémoire immunitaire humorale comporte deux compartiments :

  • la mémoire sérologique, estimée par les taux d’anticorps circulants produits par les plasmocytes à mémoire. Ces anticorps permettent de créer une barrière susceptible de prévenir la réinfection ;
  • la mémoire cellulaire, constituée par les lymphocytes B à mémoire qui ne sécrètent pas d’anticorps mais peuvent se différencier de manière rapide et massive en plasmocytes pour générer une nouvelle production d’anticorps amplifiée. Ces lymphocytes B à mémoire sont sollicités lorsque la barrière d’anticorps produits par les plasmocytes à mémoire est déficiente ou insuffisante.

Les résultats indiquent que six mois après la dernière injection vaccinale ou après infection, les personnes qui présentent une immunité hybride sont celles qui ont les plus forts taux d’anticorps neutralisants dans le sang.

Au-delà de cette variation quantitative de la mémoire sérologique, les auteurs montrent également que l’immunité hybride induit une modification qualitative de la mémoire cellulaire constituée par les lymphocytes B. Celle-ci se traduit par la multiplication du nombre de certains lymphocytes B à mémoire porteurs de récepteurs permettant leur relocalisation au niveau des muqueuses respiratoires et intestinales. Ce dernier point suggère que l’immunité hybride pourrait conférer une meilleure protection aux sites de pénétration du virus SARS-CoV-2.

« Dans leur ensemble, les résultats de cette étude démontrent la supériorité de l’immunité hybride sur toutes les autres formes d’immunité. Ils soulignent l’importance d’inclure les individus préalablement infectés dans les campagnes de vaccination », explique Thierry Defrance, chercheur Inserm et dernier auteur de l’étude.

« Enfin, cette étude nous rappelle que les taux d’anticorps sériques sont certes un marqueur important de l’immunité, mais qu’ils ne constituent pas le seul déterminant d’une immunité protectrice. D’autres composantes de la mémoire immunitaire, lymphocytes T mais aussi lymphocytes B à mémoire, peuvent induire un rebond de la sécrétion d’anticorps lorsqu’elles sont stimulées par le virus », ajoute le scientifique.

Une modélisation pour limiter la transmission des maladies infectieuses dans les aéroports et les gares

Le modèle s’intéresse au cas de Heathrow à Londres. © Unsplash

Dans les lieux à forte densité de population, comme dans les aéroports ou les gares, la distanciation sociale peut difficilement être maintenue et le risque de transmission des maladies infectieuses est accru. Afin de réduire ce risque, il est essentiel de mieux comprendre les dynamiques de transmission dans ces espaces et les mesures d’atténuation efficaces qui peuvent être mises en place à moindre coût. C’est l’objectif d’un modèle mathématique développé par des équipes de l’Inserm et de Sorbonne Université à Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique avec l’Institut espagnol CSIC-IFISC.

En prenant l’exemple de l’aéroport de Heathrow à Londres et de maladies comme la grippe H1N1 et la Covid-19, ce modèle permet d’identifier les lieux où le risque de transmission est le plus grand au sein d’espaces à forte densité de population. En ciblant uniquement ces lieux avec des mesures comme la filtration de l’air ou l’utilisation de lampe Far-UVC[1], les scientifiques montrent aussi qu’il est possible de réduire les contaminations de manière significative. Les résultats complets sont publiés dans Nature Communications.

Les foules et les attroupements, avec les contacts prolongés entre les individus qui en résultent, constituent un facteur crucial dans la transmission des maladies infectieuses. S’il est possible de mettre en place certaines mesures d’atténuation comme le port du masque pour limiter les risques, le maintien d’une distance entre les individus ne peut pas toujours être respecté, notamment dans les centres de transport comme les aéroports ou les gares. Ces lieux sont en effet conçus pour optimiser l’efficacité logistique, pas pour réduire l’affluence. Ils se caractérisent par un flux constant d’entrées et de sorties, avec un risque élevé de diffusion des maladies à l’échelle internationale.

L’étude menée par les scientifiques de l’Inserm, de Sorbonne Université et du CSIC-IFISC décrit un modèle mathématique qui permet d’identifier, au sein de ces espaces, les zones les plus à risque du point de vue de la transmission des maladies infectieuses. Il est essentiel de connaître précisément ces zones pour mettre en place des stratégies « d’immunisation spatiale » adaptées, c’est-à-dire des mesures de prévention spécifiques ciblant ces lieux à haut risque et permettant de réduire les contaminations.

« Dans les lieux que nous avons identifiés avec notre modèle, développer des approches dédiées telles que le filtrage de l’air, la désinfection systématique des surfaces ou l’utilisation de lampes Far-UVC peut réduire de manière significative le risque de propagation des agents pathogènes, au-delà des premiers cas arrivant dans un aéroport ou une gare sans avoir été détectés », explique Mattia Mazzoli, chercheur Inserm et premier auteur de l’étude.

 

Un modèle construit à partir des données GPS

Dans cet article, les scientifiques ont étudié l’exemple de l’aéroport européen le plus fréquenté, l’aéroport de Heathrow à Londres. Leur modèle utilise des données anonymisées concernant le déplacement de plus de 200 000 individus au sein de l’aéroport, provenant de la géolocalisation de téléphones portables, entre février et août 2017. A partir de ces données, les chercheurs ont pu visualiser les trajets des individus avec une résolution spatiale de 10 mètres, reconstruire les réseaux de contacts entre ces différentes personnes et ainsi détecter les endroits où les contacts étaient les plus intenses, avec un risque plus grand de contamination.

Afin de fournir quelques exemples pratiques, les scientifiques ont alimenté leur modèle mathématique avec des données concernant la propagation de maladies telles que la grippe H1N1 ou la Covid-19 afin d’étudier leur diffusion à travers l’espace de l’aéroport.

 

Un modèle généralisable pour le futur

Les résultats de ces modélisations indiquent que les zones communes telles que les bars ou les restaurants sont celles où se produisent le plus grand nombre d’infections, car elles mettent en contact des voyageurs et des travailleurs de l’aéroport se trouvant au même endroit pendant de longues périodes.

« Le danger de ces zones de contagion résulte de l’équilibre entre le nombre de personnes qui y passent et la durée de leur séjour. Ces lieux ne sont pas toujours les plus fréquentés au sein de l’aéroport, mais ils impliquent des contacts plus soutenus sur des durées plus longues entre les individus, permettant de transmettre les maladies », souligne Mattia Mazzoli.

Les modélisations ont également permis de montrer qu’en ciblant ces zones les plus à risque qui correspondent à 2% de la surface accessible de Heathrow avec des mesures d’immunisation spatiale, on observe une réduction de 50% du risque d’avoir un cas secondaire de H1N1 suite à un premier cas importé dans l’aéroport. Cette réduction est de 40 % pour la Covid-19.

Si le modèle n’a été testé qu’avec la grippe H1N1 ou la Covid-19, il pourrait néanmoins être utilisé dans le future pour étudier tout nouvel agent pathogène non encore caractérisé. En outre, la méthode est immédiatement généralisable à d’autres modes de transport tels que les trains, les métros, les gares routières ou d’autres lieux bondés où les distances interpersonnelles ne sont pas possibles, tels que les centres commerciaux ou les centres de congrès.

« La mise en œuvre de mesures d’immunisation spatiale permet de réduire le nombre d’infections chez les usagers de l’aéroport et, dans une moindre mesure, chez les travailleurs de l’aéroport. Bien ciblées et mises en place dans les lieux identifiés comme les plus à risque, ces mesures permettraient de contenir et/ou de retarder la propagation d’agents infectieux dans le reste du monde via les aéroports et autres centres d’affluence. Notre modèle pourrait être particulièrement utile dans les premiers stades d’une éventuelle future épidémie, alors que les premiers cas importés au sein des aéroports et des gares n’ont pas encore été détectés », conclut Mattia Mazzoli.

Contre la coqueluche et sa transmission, un nouveau vaccin intranasal sûr et plus efficace

coqueluche - Colonies de Bordetella pertussis

Colonies de Bordetella pertussis, agent de la coqueluche, sur une boîte d’agar. © Camille Locht/Inserm

Hautement infectieuse et potentiellement mortelle chez le nourrisson, la coqueluche, causée par la bactérie Bordetella pertussis, continue de circuler largement à travers le monde. En effet, si les vaccins utilisés actuellement protègent contre l’apparition des symptômes, ils ne permettent pas d’empêcher la transmission bactérienne entre individus, ni l’infection qui en résulte. Une équipe de recherche internationale dirigée par Camille Locht, directeur de recherche Inserm au sein du Centre d’infection et d’immunité de Lille (Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille/CHU de Lille/CNRS), vient de montrer, dans un essai clinique de phase 2, l’efficacité et la sûreté chez l’adulte d’un nouveau vaccin nasal contre la coqueluche. Ses résultats, à paraître dans The Lancet, suggèrent que ce nouveau vaccin, capable d’empêcher la colonisation bactérienne des voies respiratoires, constituerait un atout pertinent pour briser les chaînes de transmission épidémiques de la maladie.

La coqueluche est une maladie infectieuse respiratoire provoquée par la bactérie Bordetella pertussis. Très contagieuse, elle est connue pour générer des complications mortelles chez le nourrisson.

Depuis la fin des années 1990, le vaccin dCaT[1] est majoritairement utilisé pour lutter contre la coqueluche, mais l’immunité qu’il confère diminue avec le temps, nécessitant des rappels. En outre, s’il permet de prévenir l’apparition des symptômes, il ne peut pas prévenir l’infection par la bactérie en elle-même ni sa transmission entre individus. Ainsi, malgré les taux élevés de vaccination, les épidémies de coqueluche persistent partout dans le monde.

Le développement d’un nouveau vaccin anticoquelucheux, appelé BPZE1, a pour objectif de palier les défauts du vaccin dCaT pour mieux lutter contre ces épidémies. Ce vaccin dit « vivant atténué » (contenant une version atténuée de la bactérie) a pour particularité de s’administrer par voie nasale et ainsi de mimer les modes de transmission et de colonisation naturels de Bordetella pertussis au niveau des muqueuses des voies respiratoires.

Une équipe de recherche internationale dirigée par Camille Locht, directeur de recherche Inserm au sein du Centre d’infection et d’immunité de Lille (Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille/CHU de Lille/CNRS), en collaboration avec la société ILiAD Biotechnologies, a travaillé à l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité (non-toxicité) du vaccin BPZE1 au sein d’un essai clinique de phase 2 portant sur 300 Américains adultes en bonne santé.

Dans un premier temps, les participants ont été répartis en 2 groupes : le premier a reçu une dose de BPZE1 par voie nasale et un placebo par voie intramusculaire, le second une injection en intramusculaire du vaccin dCaT et un placebo par voie nasale. Trois mois plus tard, la moitié des participants de chacun des deux groupes s’est vue administrer une dose de BPZE1 (afin de simuler une infection naturelle de manière atténuée), tandis que l’autre moitié a reçu le placebo intranasal.

L’équipe de recherche a constaté que, là où le vaccin dCaT n’induisait une sécrétion de marqueurs de l’immunité contre Bordetella pertussis qu’au niveau sanguin, BPZE1, lui, induisait une immunité consistante au niveau de la muqueuse nasale en plus de l’immunité sanguine. Par ailleurs, dans les 28 jours suivant la seconde administration par voie nasale, 90 % des participants ayant initialement reçu BPZE1 ne présentaient aucune colonie bactérienne au niveau nasal. Chez les 10 % restants, la colonisation s’avérait faible (moins de 260 colonies par mL de mucus). En comparaison, 70 % des patients vaccinés avec dCaT présentaient une colonisation bactérienne nasale importante (près de 14 325 colonies par mL).

Par ailleurs, l’infection régressait plus rapidement chez les personnes vaccinées avec BPZE1 et l’équipe de recherche n’a constaté aucun effet secondaire notable dû à la vaccination pendant la durée de l’étude.

Ainsi, selon Camille Locht, « le profil bénéfice/risque du vaccin BPZE1 est favorable : une seule administration nasale permet d’induire sans danger et avec une bonne tolérance, une immunité forte et durable, tant au niveau sanguin qu’au niveau des voies respiratoires. En outre, contrairement au vaccin dCaT, BPZE1 protège les muqueuses d’une colonisation par la bactérie. »

Bordetella pertussis infectant les voies respiratoires et se multipliant dans leurs muqueuses, une immunité à ce niveau pourrait en effet être essentielle dans la prévention des épidémies de coqueluche.

« Cette bactérie étant hautement infectieuse pour l’être humain, il est critique qu’un vaccin ne cible pas uniquement le développement de la maladie mais également la transmission de la bactérie qui la cause et la vitesse à laquelle l’organisme se débarrasse de cette dernière, ajoute Camille Locht. Dans cette optique, BPZE1 apparaît comme un nouvel outil pertinent pour prévenir les infections de coqueluche et réduire les chaînes de transmission épidémiques. »

Les participants à cette étude étant tous des adultes de plus de 18 ans, une étude est en cours pour évaluer plus spécifiquement l’efficacité et l’innocuité de BPZE1 chez les enfants en âge d’aller à l’école, lieu critique de transmission de la maladie.

En savoir plus sur l’élaboration et l’évaluation du vaccin BPZE

En 2008, le projet européen Child-Innovac est lancé sous l’égide de l’Inserm en collaboration avec 10 partenaires européens, avec pour objectif de développer un vaccin nasal innovant contre la coqueluche. C’est dans ce cadre que le vaccin BPZE1 sera développé et breveté par une équipe de l’Inserm et de l’institut Pasteur de Lille dirigée par Camille Locht, directeur de recherche Inserm et coordinateur du projet. En 2014, l’équipe de recherche publie dans la revue PLOS One les premiers travaux d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité du vaccin BPZE1 dans un essai clinique de phase 1, après examen des données par un comité indépendant (Independant Data Monitoring Commitee). Un accord est alors conclu entre la plateforme Inserm Transfert, en charge de la valorisation de la propriété intellectuelle liée à la technologie BPZE, et la société ILiAD Biotechnologies, afin de poursuivre le développement et l’évaluation du vaccin. En 2020, de nouveaux travaux de phase 1 dirigés par Camille Locht, cette fois en collaboration avec ILiAD Biotechnologies, et publiés dans The Lancet Infectious Diseases, sont venus renforcer les résultats cliniques de 2014 sur la sécurité et l’efficacité du vaccin

[1] Le vaccin dCaT est dit « acellulaire », c’est-à-dire qu’il ne contient pas de bactéries complètes mais uniquement certaines protéines issues de Bordetella pertussis qui ont la particularité de déclencher une réponse immunitaire sanguine. Il combine les vaccins contre la coqueluche, la diphtérie, la poliomyélite et le tétanos. Il est administré en 3 doses intramusculaires chez le nourrisson à 2, 4 et 11 mois. 3 rappels sont recommandés à environ 16 mois, 11 ans et 26 ans. Mieux toléré, il est cependant plus cher et moins efficace que le vaccin cellulaire (ou à « germe entier », c’est-à-dire qui contient la bactérie inactivée) qui est encore utilisé aujourd’hui dans de nombreux pays en développement.

Nouvelle étape franchie dans le développement d’un vaccin efficace contre l’asthme allergique

asthmeVisualisation au microscope de coupes de poumon de souris dans un modèle d’asthme aux acariens, avec une coloration à l’hématoxyline et à l’éosine montrant une obstruction des bronches et un infiltrat de globules blancs autour des bronches dans le groupe non vacciné (gauche) mais pas dans le groupe vacciné (droite). © Dr Eva Conde.

Pour lutter contre l’asthme allergique, qui touche des millions de personnes à travers le monde, des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université Toulouse III-Paul Sabatier au sein du laboratoire Infinity[1], de l’Institut Pasteur et de l’entreprise française NEOVACS, développent et testent un nouveau vaccin. Dans leur dernière étude, les équipes ont montré que ce vaccin était efficace pour produire des anticorps capables de neutraliser des protéines immunitaires humaines clés dans le déclenchement de l’asthme allergique, les cytokines IL-4 et IL-13. Les résultats, publiés dans la revue Allergy, ouvrent la voie à l’organisation d’un essai clinique.

L’asthme est une maladie chronique qui touche environ 4 millions de personnes en France et 340 millions dans le monde. L’asthme allergique, qui représente environ 50 % des cas d’asthme, se caractérise par une inflammation des bronches et une gêne respiratoire provoquée par l’inhalation d’allergènes, le plus souvent des acariens.

Cette exposition aux acariens et autres allergènes déclenche une surproduction d’anticorps appelés immunoglobulines E (IgE) et de protéines appelées « cytokines de type 2 » (en particulier les interleukines IL-4 et IL-13) dans les voies aériennes. Ce phénomène entraine une cascade de réactions aboutissant à une hyperréactivité des voies respiratoires, une surproduction de mucus et une éosinophilie (un taux trop élevé de globules blancs appelés éosinophiles dans les voies aériennes).

A l’heure actuelle, les corticoïdes inhalés sont les médicaments de référence pour contrôler l’asthme. Cependant, dans le cas d’asthme allergique sévère, ce traitement ne suffit pas toujours. Il faut alors avoir recours à des traitements par anticorps monoclonaux thérapeutiques ciblant justement les IgE ou les voies IL-4 et IL-13. Or ces médicaments sont très onéreux et contraignent les patients à effectuer des injections pendant des années, voire tout au long de leur vie.

Depuis plusieurs années, le directeur de recherche Inserm Laurent Reber et ses collègues au sein du laboratoire toulousain Infinity, avec l’équipe de Pierre Bruhns à l’Institut Pasteur, en collaboration avec l’entreprise française NEOVACS, travaillent au développement d’un vaccin afin d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints d’asthme allergique sévère.

 

Un vaccin efficace contre les cytokines humaines

Dans une précédente étude, ils avaient montré l’efficacité chez la souris d’un vaccin conjugué[2], appelé Kinoïde® (voir encadré). Les résultats suggéraient que ce vaccin induisait une production durable d’anticorps dirigés spécifiquement contre l’IL-4 et l’IL-13 murines, ainsi qu’une réduction des symptômes de l’asthme allergique chez les animaux.

Suite à ces premières données encourageantes et afin d’envisager la mise en place d’essais cliniques chez l’humain, il était nécessaire de développer un vaccin capable de neutraliser également les cytokines IL-4 et IL-13 humaines. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ce nouveau vaccin, les scientifiques ont eu recours cette fois à un modèle d’asthme allergique aux acariens chez des souris « humanisées », dont les gènes codant pour les cytokines IL-4 et IL-13 murines ont été remplacés par les gènes humains respectifs.

Là encore, les résultats sont prometteurs : la vaccination a induit une réponse anticorps importante, capable de neutraliser les cytokines IL-4 et IL-13 humaines, sans diminution de l’efficacité du vaccin, jusqu’à plus de trois mois après l’injection (temps correspondant à la durée totale de cette étude).

Un effet important sur les symptômes de l’asthme a également été observé : chez les animaux étudiés, la vaccination a été associée à une diminution des taux d’IgE et de l’éosinophilie ainsi qu’à une réduction de production de mucus et de l’hyperréactivité des voies respiratoires.

 « Cette étude apporte une preuve de concept de l’efficacité du vaccin pour neutraliser des protéines humaines jouant un rôle clé dans l’asthme allergique. Nous ouvrons ainsi un peu plus la voie à l’organisation d’essais cliniques. Nous sommes actuellement en train de discuter avec tous les partenaires du projet pour mettre en place ces études chez l’humain », conclut Laurent Reber.

« Une vaccination contre l’asthme allergique représente un espoir de traitement à long terme de cette maladie chronique, et au-delà, une perspective de réduction des symptômes d’allergie liés à d’autres facteurs, puisque ce vaccin cible des molécules impliquées dans différentes allergies », souligne Pierre Bruhns, responsable de l’unité Anticorps en thérapie et pathologie à l’Institut Pasteur.

 

Comment fonctionne le vaccin testé dans cette étude ?

Le vaccin Kinoïde® repose sur une technologie qui combine les cytokines recombinantes IL-4 et IL-13 avec une protéine porteuse appelée CRM197 (la forme mutée non pathogène de la toxine diphtérique, utilisée dans de nombreux vaccins conjugués).

Cette protéine est très immunogène, c’est-à-dire qu’elle est capable de provoquer une réponse immunitaire importante. Exposé à la CRM197 contenue dans le vaccin, le système immunitaire se met à produire des anticorps dirigés contre cette protéine, mais également contre les cytokines IL-4 et IL-13. Cela permet de contrôler la surproduction de ces protéines qui sont clés dans l’asthme allergique, et plus généralement dans toute réaction allergique.

En effet, en plus de l’asthme allergique, l’IL-4 et l’IL-13 sont impliquées dans de nombreuses autres pathologies allergiques, dont la dermatite atopique et l’allergie alimentaire. Des études précliniques en cours dans les laboratoires des différents partenaires visent à démontrer que ce vaccin peut également induire une réponse protectrice contre ces allergies majeures.

[1] Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (Inserm/CNRS/Université Toulouse III)

[2] Un vaccin conjugué est un vaccin contenant un antigène associé à une protéine pour augmenter son efficacité

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