Menu

Les arrêts maladie pour raisons psychiatriques, marqueurs d’une plus grande mortalité prématurée?

Dans les pays industrialisés, les problèmes psychiatriques affectent entre 30 et 50 % des personnes au cours de leur vie et constituent l’une des causes majeures de maladies associées. Ces pathologies sont particulièrement fréquentes chez les adultes en âge de travailler et entraînent souvent des décès prématurés. L’équipe coordonnée par Maria Melchior et ses collaborateurs ont suivi 16 années durant une cohorte de quelque 20 000 personnes appelée GAZEL (constituée d’employés des entreprises GAZ de France et ELectricité de France) afin d’examiner les liens entre arrêts maladie pour raisons psychiatriques et mortalité. Les résultats de leur enquête montrent qu’il existe un lien entre absences pour raisons psychiatriques et risques de mortalité prématurée, en particulier par suicides. Le détail de ces travaux est publié dans l’édition publiée en ligne de la revue American Journal of Epidemiology.

La cohorte GAZEL a démarré en 1989, parmi plus de 20 000 employés des entreprises Electricité de France-Gaz de France (15011 hommes, 5614 femmes), d’âge compris entre 35 et 50 ans. Chaque année, les chercheurs de l’Inserm recueillent les données concernant la santé de ces personnes, par l’intermédiaire d’un questionnaire adressé à chaque participant, qui précise l’état de santé et détaille différents facteurs tels que le style de vie, l’environnement familial et social, les expositions professionnelles notamment.

cp-gazel-24-aout-2010

Les chercheurs ont choisi de s’intéresser au devenir des personnes ayant été arrêtées pour raisons psychiatriques, plus de 7 jours consécutifs entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1992. Les arrêts pour raisons psychiatriques pouvaient recouvrir différentes pathologies : principalement la dépression (59 %), d’autres types de névrose, les troubles anxieux et psychosomatiques (36 %) et les problèmes dus à l’alcool (5 %) Pour la première fois dans une étude aussi large, trois causes de mortalité, particulièrement fréquentes au sein de la population, ont ensuite pu être suivies par les chercheurs : décès par cancers, par maladies cardiovasculaires, par causes externes (dont suicides) entre le 1er janvier 1993 et le 31 décembre 2008.

En 3 ans (du 1er janvier 1990 au 31 décembre 1992) 6,5 % des personnes incluses dans l’étude ont été absentes du travail au moins une fois plus de 7 jours pour raisons psychiatriques.

Les personnes ayant été absentes pour raisons psychiatriques ont une mortalité plus importante que celles qui n’ont pas eu d’arrêt maladie : ainsi les chercheurs observent 6 fois plus de suicides, 60 % de décès par cancer du fumeur (œsophage, bouche, pancréas, voies urinaires, poumons) supplémentaires et 80 % de décès par maladies cardiovasculaires supplémentaires.

L’association entre arrêt maladie pour raison psychiatrique et décès par cancer pourrait être le reflet d’un mauvais diagnostic de départ des premiers symptômes du cancer, tels que la fatigue, la perte de poids, interprétés comme symptômes psychiatriques, mais aussi d’une forte consommation de tabac chez les personnes atteintes de troubles psychiatriques.

Mais, une fois pris en compte (ajustés) les facteurs de risque de mort prématurée tels que l’âge, le sexe, le statut marital, la profession et catégorie sociale, le niveau de consommation d’alcool et de tabac, et les arrêts maladie dus à d’autres causes médicales, l’association ne reste statistiquement significative que pour les décès par suicide (risque de suicide multiplié par 5).

« Nous ne pouvons conclure que l’arrêt de maladie pour raisons psychiatriques est la cause du décès par suicide, met en garde Maria Melchior, chargée de recherche à l’Inserm, coordonnatrice de cette étude. En revanche, ces données montrent que l’arrêt maladie peut être un marqueur important et fiable de l’état de santé des personnes ».

Pour la chercheuse, les arrêts maladie enregistrés dans les bases de données médico-administratives pourraient permettre de suivre l’état de santé de personnes en activité professionnelle. D’autre part, cet indicateur pourrait être utile à la mise en place des interventions visant à réduire la mortalité prématurée.

En conclusion, les auteurs insistent sur l’intérêt de proposer un suivi de santé particulier aux personnes arrêtées fréquemment pour raisons psychiatriques, ce qui pourrait permettre une prise en charge spécifique du risque de suicide.4

Certaines allergies médicamenteuses sont des réactions à des virus « dormants »

Philippe Musette et ses collaborateurs (Unité Inserm 905 « Physiopathologie et biothérapies des maladies inflammatoires et autoimmunes », Rouen) viennent de montrer que les réactions allergiques d’origine médicamenteuse (liées à la consommation de médicaments) sont en fait provoquées par des réactions immunitaires contre des virus. En clair, chez certains individus sensibles, la médication entraîne la réactivation du virus EBV (Epstein Barr Virus), un virus de la famille Herpes, en temps normal à l’état dit « dormant ». Le virus se multiplie et provoque une réponse immunitaire ce qui entraine des éruptions cutanées et désordres viscéraux. Le détail des résultats obtenus, fondés sur le suivi de 40 patients, est publié dans la revue Science Translational Medicine.

Les chercheurs ont suivi 40 patients qui présentaient un DRESS (pour Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms c’est-à-dire une réaction au médicament entraînant augmentation de la concentration en lymphocytes éosinophiles et symptômes allergiques cutanés et viscéraux – hépatique, pulmonaire et rénal) en réponse à différents médicaments appartenant principalement à la famille des antibiotiques et des antiépileptiques. Philippe Musette et son équipe ont analysé la réplication virale (la multiplication du virus) chez ces 40 personnes : chez une grande majorité d’entre elles (76%), les chercheurs ont observé la multiplication du nombre d’EBV dans le sang.

Les observations effectuées au niveau des cellules de l’immunité de ces patients (lymphocytes TCD8+ en particulier) montrent que la majeure partie de la réponse immunitaire des patients est dirigée contre les particules virales. L’organisme ne réagit donc pas contre le médicament, jusqu’alors jugé responsable du déclenchement des symptômes d’allergie, mais il lutte contre l’invasion, et la réactivation virale induite par le médicament.

Les médicaments testés pourraient donc déclencher l’activation des virus Epstein Barr dormants des patients, par un mécanisme non encore élucidé mais en cours d’investigation, estiment Philippe Musette et son équipe.

Les chercheurs montrent par ailleurs que les 3 médicaments testés entraînent ce processus chez les patients « DRESS » mais pas chez les personnes-témoins. Ceci suppose donc aussi qu’il existe des déterminants encore à définir de cette plus ou moins grande vulnérabilité à la réaction allergique médicamenteuse.

Ces résultats pourraient remettre en question le point de vue généralement admis concernant les mécanismes de l’allergie médicamenteuse. Le traitement des manifestations cutanées notamment pourrait évoluer en proposant, en plus de l’arrêt du médicament en cause, une thérapie antivirale.

Pour les auteurs, il s’agit probablement d’une des premières études démontrant le rôle d’EBV (Epstein Barr virus) dans la réaction allergique médicamenteuse.

La levure pour mieux comprendre l’infertilité masculine

L’homme et la levure ont un point commun : ils utilisent le même processus moléculaire pour assurer l’intégrité de leur patrimoine génétique pendant la reproduction. C’est ce que viennent de découvrir des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Joseph Fourier à Grenoble. Les scientifiques vont donc étudier la levure pour comprendre les nombreux cas d’infertilité masculine liés au mauvais déroulement de ce processus lors de la spermatogenèse.

Spermatozoons, floating to ovule

© Fotolia

Les 50 dernières années, la fertilité masculine n’a fait que baisser. Les hommes auraient perdu la moitié de leurs spermatozoïdes en un demi-siècle, sans doute à cause des polluants. Mais la fragilité des spermatozoïdes restants est aussi responsable de cette situation. Si l’ADN qu’ils portent est endommagé, cela empêche le développement d’un embryon sain.

Lors de leur « voyage » vers l’ovule dans le corps féminin, les spermatozoïdes subissent des changements de température et autres agressions chimiques. Pour résister à ces conditions, l’ADN est compacté au cours de la spermatogenèse : il perd environ 90% en volume. Au niveau moléculaire, cela se traduit par la perte des histones, les molécules autour desquelles l’ADN est enroulé, au profit de plus petites, les protamines. Des défauts dans le processus de compactage sont responsables de nombreux cas d’infertilité masculine. Ils ont été mis en évidence notamment par la présence des histones qui restent dans l’ADN des spermatozoïdes.

L’équipe de Saadi Khochbin, directeur de recherche CNRS à l’Institut Albert Bonniot (Inserm/Université Joseph Fourrier à Grenoble) (1) a comparé les étapes moléculaires du compactage chez la souris à celles qui se produisent lors de la sporulation (la dissémination de spores) chez la levure, un champignon unicellulaire. La sporulation répond à un besoin de protection du patrimoine génétique contre les agressions de l’environnement. D’un point de vue fonctionnel, il est comparable au compactage lors de la spermatogenèse. Ce que les chercheurs ont découvert, c’est qu’il l’est aussi d’un point de vue moléculaire. Avant leur remplacement par les protamines, les histones ont déjà subi une altération chimique appelée hyperacétylation. C’est elle qui lance le signal du compactage. Les chercheurs ont mis en évidence l’existence de cette hyperacétylation chez la levure et d’un facteur moléculaire similaire chez la levure et chez l’homme, qui agit sur les histones acétylées.

Cette étude suggère que la spermatogenèse aurait évolué à partir du processus plus simple de la sporulation, tout en conservant les mêmes principes moléculaires. Mais plus important encore : la sporulation chez la levure, un système simple à étudier, va pouvoir servir de modèle pour comprendre la spermatogenèse et étudier les pathologies humaines affectant la fertilité masculine.

(1) en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie

Troubles digestifs : un espoir thérapeutique pour les enfants prématurés

Les enfants prématurés présentent souvent des troubles digestifs en raison de l’immaturité de leur système digestif, en particulier l’intestin. En étudiant la maturation du système nerveux entérique, acteur clé dans le contrôle des fonctions intestinales, Michel Neunlist, et son équipe de l’unité Inserm 913 « Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives : implication des cellules gliales entériques » de l’Institut des Maladies de l’Appareil Digestif de Nantes, ont mis au jour une importante cible thérapeutique : les neurones cholinergiques, qui libèrent l’acétylcholine. Leurs travaux paraissent dans l’édition d’août de l’American Journal of Physiology.

Jusqu’au terme de la grossesse, et dans les mois qui suivent la naissance, différents organes chez l’enfant poursuivent leur maturation et leur développement. C’est le cas de l’intestin dont la motricité et l’activité de la barrière intestinale (perméabilité, immunité, …) ne deviennent totalement fonctionnelles qu’au cours de la période postnatale, moment clé de la vie. Pendant les premiers mois, les enfants nés prématurément ont un intestin très immature et présentent des troubles fonctionnels digestifs, tels que des ralentissements du transit et des ballonnements. En conséquence, leur alimentation est difficile et ils sont, ainsi, enclins à développer des pathologies plus graves. Une meilleure compréhension des mécanismes de maturation du système digestif est indispensable pour tenter de guérir les troubles rencontrés chez ces enfants.

Le système nerveux entérique : un élément clé dans le contrôle des fonctions intestinales

Dans cette étude, Michel Neunlist et son équipe ont concentré leurs recherches sur un des éléments phares du contrôle des fonctions intestinales : le système nerveux entérique (SNE). Le SNE, dont la réelle implication et le développement dans la période post natale restent peu connus, est constitué du plexus muqueux et du plexus myentérique. Ce dernier contrôle plus particulièrement la motricité intestinale en libérant des neuromédiateurs (acétylcholine, monoxyde d’azote…). On parle du phénomène de transmission neuromusculaire. Ces substances chimiques délivrées par les neurones vont induire une activité coordonnée du muscle intestinal, conduisant à la propagation du bol alimentaire.

Les chercheurs ont mené leurs travaux sur le côlon du raton nouveau-né, très bon modèle immature dans l’étude des dysfonctionnements gastrointestinaux chez les enfants prématurés. Lors de la période postnatale, ils ont observé des changements dans la morphologie des neurones du plexus myentérique et, plus particulièrement, une augmentation de la proportion de neurones cholinergiques, synthétisant et libérant l’acétylcholine. Cette évolution du nombre de ces neurones est associée au développement de la transmission neuromusculaire et à la mise en place d’une activité motrice du côlon, in vivo et ex vivo.

« Notre étude a permis d’identifier les circuits cholinergiques du système nerveux entérique, comme un nouvel élément clef nécessaire à la mise en place de la motricité intestinale post-natale. Cette population neuronale apparaît comme une nouvelle cible thérapeutique dans la prise en charge des troubles de la motricité intestinale chez le nouveau-né », précise Michel Neunlist.

Ce laboratoire avait récemment démontré que le butyrate, produit par la fermentation bactérienne de fibres alimentaires, accélérait le transit chez l’adulte en augmentant la proportion de neurones cholinergiques. Ces travaux fondent donc les bases de l’utilisation d’approches thérapeutiques utilisant des facteurs nutritionnels ou leurs dérivés tels que le butyrate.

cp-neunlist-13-aout-2010

Au cours des premières semaines de vie du raton, l’évolution de la densité des neurones du plexus myentérique (vert) et l’augmentation de la proportion de neurones cholinergiques (rouge) sont corrélées au développement d’une activité motrice dans le colon.  © Unité Inserm 913

Deux éléments clés pour éviter la démence après 65 ans

L’élimination du diabète et de la dépression ainsi que l’amélioration des capacités intellectuelles et l’augmentation de la consommation de fruits et légumes sont des mesures susceptibles d’avoir le plus d’impact sur la réduction de l’incidence des démences (nombre de nouveaux cas) dans les années à venir, concluent Karen Ritchie et son équipe (Directrice Unité Inserm 888 « Pathologies du système nerveux : recherche épidémiologique et clinique », Montpellier) dans un article publié cette semaine sur bmj.com, le site de la revue British Medical Journal. Ces résultats suggèrent des priorités pour les interventions futures en santé publique.

Bien que la cause de la démence reste encore jusqu’alors inconnue, plusieurs facteurs de risque modifiables ont déjà été identifiés, notamment les facteurs de risques cardiovasculaires (pathologies cardiaques, accident vasculaire cérébral, hypertension, obésité, diabète, taux de cholestérol élevé), les antécédents de dépression, le régime alimentaire, la consommation d’alcool et le niveau d’éducation.

Fort de ces données, une équipe de chercheurs basée en France et en Grande-Bretagne a estimé lesquels de ces facteurs pouvaient le plus fortement réduire le poids de la démence, si aucun nouveau traitement n’était disponible.
Ils ont suivi 1 433 personnes en bonne santé, âgées de plus de 65 ans, recrutées entre 1999 et 2001 et habitant dans le Sud de la France (agglomération montpelliéraine). Les participants étaient soumis à des tests cognitifs au début de l’étude, puis 2, 4 et 7 ans plus tard. Un test de lecture (Neale score) a aussi été utilisé en tant qu’indicateur des capacités intellectuelles sur la vie entière.

Les antécédents médicaux, la taille, le poids, les revenus mensuels, le niveau d’éducation, la consommation d’alcool et de tabac ont également été relevés. Le risque génétique individuel de démence a été mesuré.

L’analyse de ces différentes données recueillies par l’équipe de Karen Ritchie montre que la suppression de la dépression et du diabète et une augmentation de la consommation de fruits et légumes conduiraient à une réduction globale de 21% des nouveaux cas de démences ou de déficits cognitifs modérés; la dépression ayant la plus forte contribution (10%)

.

Cependant, concernant la dépression, les chercheurs soulignent que la nature causale de la relation dépression-démence reste incertaine.
L’amélioration des capacités intellectuelles conduirait à une réduction de 18% du nombre de nouveaux cas, parmi la population générale, sur 7 ans.

Pour autant, estiment les chercheurs, « éliminer le principal facteur de risque génétique connu en population générale – allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E – ne réduirait seulement que de 7% le nombre de nouveaux cas ».

A la lumière de ces résultats, Karen Ritchie et ses collaborateurs suggèrent que les programmes de santé publique devraient inciter aux activités intellectuelles à tout âge, quelles que soient les aptitudes de chacun, au traitement rapide des symptômes dépressifs et à la détection précoce de l’intolérance au glucose et de la résistance à l’insuline, premiers signes du développement du diabète.

« Bien que ces résultats fournissent uniquement une estimation sommaire de l’impact sur l’incidence des démences, ils permettent de définir des priorités en termes de santé publique dans le domaine de la prévention », concluent les auteurs.

De plus amples études, incluant en particulier des adultes plus jeunes, sont désormais nécessaires pour tester l’impact de mesures d’intervention issues de ces résultats.

Cancer de la peau : une molécule impliquée dans le développement des métastases

Face à l’accroissement constant du nombre de cancer de la peau, de nombreuses campagnes de prévention mettent l’accent sur les dangers du soleil et les moyens de s’en prémunir. Le mélanome cutané représente environ 4 % des cancers de la peau mais il est responsable de 80 % des décès liés à un cancer dermatologique notamment à cause de sa propension à évoluer rapidement vers des stades métastatiques. Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Alain Mauviel à l’Institut Curie viennent de découvrir un mécanisme moléculaire impliqué dans la capacité de dissémination des métastases du mélanome cutané. Ces travaux sont publiés dans le numéro d’août de The Journal of the National Cancer Institute.

En 2010, plus de 8 255 nouveaux cas de mélanome ont été diagnostiqués en France dont 53% chez les femmes et 47% chez les hommes selon l’Institut de Veille Sanitaire. L’exposition aux rayons ultraviolets est la principale cause de cancer de la peau. A chaque exposition, l’action des rayons altère les cellules de la peau. Celles-ci disposent de mécanismes d’adaptation qui leur permettent de réparer les dommages qu’elles subissent. Mais cette capacité naturelle de réparation n’est pas inépuisable : en cas d’expositions brutales et répétées, la peau ne parvient plus à se défendre contre les dégâts causés. Des altérations dans l’ADN ainsi que des modifications du microenvironnement cellulaire (dérégulations épigénétiques) peuvent se produire et entraîner la transformation cancéreuse des cellules(1).

Au plan moléculaire, les mélanomes sont caractérisés par la perte d’expression de gènes régulateurs du cycle cellulaire, et par l’activation constitutive de voies de signalisation diverses. La compréhension du rôle de ces signaux au cours de l’initiation et la progression du mélanome est indispensable à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces.

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm à l’Institut Curie se sont intéressés au rôle du facteur de transcription GLI2 au cours de la progression du mélanome. Ils démontrent que son expression est variable d’une lignée cellulaire à l’autre et hétérogène au sein d’une même tumeur. Grâce à des analyses fonctionnelles, les chercheurs démontrent que GLI2 est directement impliqué dans la perte d’expression de molécules d’adhésion intercellulaires, ce qui favorise le potentiel invasif des cellules de mélanome et participe à leur capacité à former des métastases. Dans les lésions humaines, l’expression de GLI2 est augmentée dans les tumeurs les plus agressives et dans les métastases. GLI2 pourrait donc être un facteur de progression du mélanome.

En 2007, GLI2 avait été identifié par l’équipe d’Alain Mauviel comme un gène-cible direct du TGF-ß, un facteur de croissance qui favorise le développement métastatique de nombreux cancers dont le mélanome. L’utilisation de GLI2 comme marqueur de progression de la maladie à visée pronostique ou thérapeutique est en cours de validation, de même que l’utilisation de cette protéine comme cible thérapeutique spécifique.

(1) Source : www.inca.fr

fermer