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Nouvelle première scientifique grâce aux cellules souches embryonnaires humaines

Pour la première fois, grâce à des cellules souches embryonnaires humaines (hES) issues du diagnostic pré-implantatoire, les chercheurs de l’Inserm au sein de l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (ISTEM- UEVE U861/AFM) ont réussi à identifier des mécanismes jusqu’alors inconnus impliqués dans la dystrophie myotonique de Steinert. Ce travail est publié le 31 mars 2011 dans la revue Cell Stem Cell et a été financé notamment grâce aux dons du Téléthon.

La dystrophie myotonique de Steinert est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l’adulte. Sa prévalence est estimée à 1/8.000, soit environ 7 à 8000 malades en France. Elle est caractérisée par une lenteur anormale de la décontraction musculaire qui désorganise tous les mouvements, et par une atteinte concomitante de très nombreux autres organes. Il existe notamment des troubles du rythme cardiaque, une cataracte, des anomalies endocriniennes multiples, des troubles cognitifs et du sommeil… A ce jour, elle ne bénéficie d’aucun traitement curatif.

Un pari réussi

Pour identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les maladies génétiques, les chercheurs font appel à des approches expérimentales qui utilisent des cellules portant dans leur génome les lésions causales et que l’on peut étudier en laboratoire. Jusqu’à aujourd’hui, les scientifiques n’avait accès qu’à deux types de cellules, celles obtenues par prélèvement chez des patients et celles crées par manipulation génétique en laboratoire. Ces ressources cellulaires ont permis d’avancer mais présentent chacune des limitations importantes : il est toujours difficile, et souvent impossible, d’obtenir par prélèvement les cellules de patients que l’on souhaite étudier (par exemple des neurones ou des cellules cardiaques…) ; il est, en parallèle, souvent compliqué d’interpréter des résultats obtenus à l’aide de cellules génétiquement modifiées qui ne reproduisent que partiellement les caractéristiques physiologiques.

Les cellules souches embryonnaires humaines se caractérisent par deux propriétés physiologiques qui permettent de surmonter ces obstacles. Elles sont capables à la fois de se diviser à l’infini en laboratoire et, une fois mises dans les conditions requises, de se spécialiser dans tous les types cellulaires de l’organisme. Elles donnent ainsi accès à des cellules parfaitement physiologiques, dans la quantité voulue quelle qu’elle soit, et dans le type voulu, quel qu’il soit. L’intérêt de ces cellules est renforcé par l’accès ouvert par le diagnostic pré-implantatoire à des cellules souches embryonnaires humaines porteuses d’une lésion du génome responsable de maladies génétiques.

Les utiliser pour identifier et comprendre les mécanismes associés à une maladie génétique est le pari qu’ont relevé les chercheurs d’I-Stem en utilisant des lignées de cellules souches embryonnaires humaines porteuses de la mutation causale de la dystrophie myotonique de Steinert. Grâce à la capacité de ces cellules à se spécialiser en neurones moteurs, les neurones qui contrôlent les muscles à partir de la moelle épinière, l’équipe co-dirigée par Cécile Martinat et Marc Peschanski a pu étudier l’effet de la mutation sur la formation de ces connexions neuro-musculaires. Des analyses comparatives entre les cellules provenant d’embryons affectés et celles provenant d’embryons sains ont permis d’associer à la maladie une pousse exubérante de prolongements neuronaux, paradoxalement associée à une réduction drastique du nombre de contacts synaptiques et donc de la transmission de l’information vers les muscles. Au niveau moléculaire, les chercheurs ont identifié deux gènes de la même famille, SLITRK 2 et 4, dont l’expression était très faible du fait de la maladie. La correction de ces défauts moléculaires jusqu’alors inconnus mais, depuis, confirmés chez les patients, induisait celle des anomalies neuro-musculaires, et démontrant le lien direct entre les deux phénomènes.

« Aucune autre approche expérimentale n’aurait permis aujourd’hui d’élucider ces mécanismes, en particulier parce qu’il n’existait pas de moyen d’accéder à des neurones moteurs humains porteurs de la maladie, explique Cécile Martinat, chargée de recherche à l’Inserm. Il n’existait pas a fortiori de moyen de produire de telles cellules en quantité, alors que cela est essentiel aux approches qui ont permis ici de déchiffrer les mécanismes en jeu. »

Aujourd’hui, ces travaux ouvrent un champ d’exploration considérable. Des dizaines de lignées cellulaires issues d’embryons porteurs d’autres maladies génétiques diverses, sont disponibles dans les banques de cellules des laboratoires. Parmi ces maladies, les équipes d’I-Stem sont déjà lancées, par exemple, sur la maladie de Huntington ou la neurofibromatose de type 1… Ces multiples lignées sont autant de programmes de modélisation pathologique à venir.

Au-delà, les équipes d’I-Stem ont déjà entrepris d’utiliser les cellules porteuses de la dystrophie myotonique de Steinert qu’elles ont caractérisées pour chercher des médicaments susceptibles de corriger les anomalies en laboratoire, premier pas vers la découverte éventuelle de traitements applicables chez les patients. Cette étape, dite de « criblage de médicaments », ouvre sur l’analyse parallèle de plusieurs dizaines de milliers de composés pharmacologiques par semaine.

Loi de bioéthique : où en sommes-nous ?
Dans quelques jours, le projet de révision de la Loi de Bioéthique sera discuté en séance publique au Sénat. Malgré les demandes des scientifiques, l’interdiction d’utilisation des cellules souches embryonnaires humaines reste effective et les dérogations exceptionnelles dans le projet présenté par le gouvernement. Certains amendements, s’ils étaient finalement maintenus, rendraient ces dérogations quasiment impossibles pour tout un pan de la recherche, celui de la modélisation des pathologies qui ouvre sur le « criblage des médicaments ». Les différentes étapes de la discussion sur le site du sénat.

L’Inserm impliqué dans les six Instituts hospitalo-universitaires sélectionnés dans le cadre des investissements d’avenir

La liste des Instituts hospitalo-universitaires (IHU) financés dans le cadre des investissements d’avenir vient d’être rendue publique. Cette sélection fait suite à l’appel à projets lancé en juillet dernier par le ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche et le ministère de la santé. L’Inserm est associé à chacun des 6 projets d’IHU lauréats annoncés.

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Doté d’un statut de fondation, chaque IHU associera une université, un établissement de santé et des établissements de recherche. Il réunira ainsi autour d’une spécialité (cancer, maladies du système nerveux, maladies infectieuses, etc.) des équipes de chercheurs et de médecins français et étrangers, organisées autour d’un programme d’excellence en matière de soins, de formation, de recherche et de valorisation. Les 6 projets retenus sont les suivants :

Imagine Institut des maladies génétiques
Coordonnateur : Alain FISCHER
PORTEURS DU PROJET : Université René Descartes, Inserm, CHU Necker (Assistance publique – Hôpitaux de Paris)
DOMAINES : Maladies rares / diagnostiques, soins et santé publique, technologies pour la santé

MIX-Surg Institut de Chirurgie Mini-Invasive Guidée par l’Image
Coordonnateur : Jacques MARESCAUX
PORTEURS DU PROJET : Université de Strasbourg, Inserm, CHU de Strasbourg
DOMAINES : Chirurgie personnalisée / diagnostics, soins et santé publique, technologies pour la santé

POLMIT Institut hospitalo-universitaire en maladies infectieuses
Coordonnateur : Didier RAOULT
PORTEURS DU PROJET : Université de la Méditerranée, Inserm, CHU de la Timone (Assistance publique – hôpitaux de Marseille)
DOMAINES Maladies infectieuses / microbiologie, infectiologie, épidémiologie

LIRYC L’Institut de RYthmologie et modélisation Cardiaque
Coordonnateur : Michel HAÏSSAGUERRE
PORTEURS DU PROJET : Université de Bordeaux, Inserm, CHU de Bordeaux
DOMAINES : Maladies cardiaques / diagnostiques, soins et santé publique, technologies pour la santé

ICAN Institut de Cardiologie-Métabolisme-Nutrition
Coordonnateur :Karine CLEMENT
PORTEURS DU PROJET : Université Pierre et Marie Curie, Inserm, CHU Pitié-Salpêtrière (Assistance publique – Hôpitaux de Paris)
DOMAINES : Maladies cardiométaboliques / nutrition, métabolisme et cardiovasculaire.

IHU-A-ICM Institut de Neurosciences Translationnelles de Paris
Coordonnateur : Bertrand FONTAINE
PORTEURS DU PROJET : Université Pierre et Marie Curie, Inserm, CHU Pitié-Salpêtrière (Assistance publique – Hôpitaux de Paris)
DOMAINES : Maladies du système nerveux / Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

André Syrota, président-directeur général de l’Inserm se félicite de la sélection de « projets de très haut niveau qui renforcent la recherche translationnelle. Ces infrastructures s’inscrivent dans les grands axes prioritaires de la recherche française que nous avons définis, notamment dans le cadre des orientations stratégiques d’Aviesan ». Pour André Syrota, « ces ensembles rattachés à des hôpitaux disposant d’une recherche, d’une formation ou d’une partie clinique d’excellence, seront l’occasion de mettre à disposition des malades un service d’excellence ». Le PD-G de l’Inserm se félicite également de l’implication de l’Inserm dans les 6 autres projets sélectionnés en tant que projets prometteurs, dont la liste suit.

IHU-CANCER Institut de Médecine Personnalisée du Cancer
Coordonnateur : Alexander EGGERMONT
Institut Gustave Roussy, Villejuif

SLI Institut Saint-Louis
Coordonnateur : François SIGAUX
Hôpital Saint-Louis, Paris

CESAME Institut Hospitalo-Universitaire Cerveau & Santé Mentale
Coordonateur : François MAUGUIERE
Lyon

OPeRa Protection et remplacement des organes
Coordonateur : Michel OVIZE
Lyon

TSI-IHU Centre Européen des Sciences de la Transplantation et d’Immunothérapie
Coordonateur : Jean-Paul SOULILLOU
Nantes

HandiMedEx Handicap Medical Excellence
Coordonateur : Frédéric LOFASO
Hôpital Raymond- Poincaré, Garches

Les Instituts hospitalo universitaires (IHU)
Le programme « IHU » est doté d’une enveloppe globale de 850 millions d’euros. Chaque IHU bénéficiera d’une dotation pour réaliser des investissements immédiats et soutenir son fonctionnement dans la durée. La mission principale des IHU sera de développer, dans un domaine thématique, la recherche translationnelle, qui doit faire le lien entre la recherche fondamentale et la recherche clinique .Ils favoriseront le développement de produits et procédés préventifs, diagnostiques ou thérapeutiques innovants. Leur expertise, leurs prestations de qualité, leur visibilité internationale permettront d’attirer les partenariats industriels du monde entier. Les IHU auront ainsi un impact structurant majeur en stimulant la compétitivité de la recherche française en santé, en améliorant la qualité des soins, en proposant des formations d’excellence pour les professionnels de santé et de la recherche. Ils renforceront le transfert des connaissances vers la pratique médicale. Les étudiants se formeront, auprès des plus grands scientifiques, aux dernières avancées médicales qu’ils contribueront à diffuser mais aussi à enrichir par de nouvelles découvertes.
(extrait du communiqué de la Ministre de l’enseignement supérieur et de la recherche, 30 juillet 2010)

« Science/Fiction : voyage au cœur du vivant » s’expose au Parc du Futuroscope

Forte de son succès en 2010, l’exposition Science/Fiction : voyage au cœur du vivant, entièrement re-scénarisée et enrichie de plus de 50 panneaux, sera visible au Parc du Futuroscope à partir du 2 avril 2011. Jusqu’à fin décembre 2011, le public est convié à découvrir une exposition ludique où l’univers de Jules Verne se mêle aux images issues des laboratoires scientifiques de l’Inserm. Durant une heure environ, le visiteur est invité à poser ses valises et à déambuler librement entre les 76 panneaux qui composent le parcours. Un voyage qui se veut hors du temps, où les dernières technologies de la recherche médicale côtoient les aventures des grands explorateurs du siècle dernier.

Image, science et littérature

Les romans de Jules Verne ont très certainement inspiré de nombreuses carrières scientifiques. Pour lui faire écho, l’Inserm a convié Bernard Werber, écrivain français connu notamment pour sa « Trilogie des Fourmis » à imaginer de courtes histoires illustrant chaque panneau.

L’exposition « Science/Fiction : voyage au cœur du vivant » propose un mélange des genres : tour à tour, l’image, la science et la littérature offrent la possibilité au grand public de poser un regard nouveau sur les recherches menées à l’Inserm.

« Bernard Werber, l’homme de l’écrit, et Eric Dehausse, l’homme de l’image, ont ressuscité Jules Verne. Ils l’ont quelque part réécrit, réinventé, réenchanté. »
Arnaud Benedetti, directeur du département de la communication et de l’information scientifique de l’Inserm

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© Inserm

Une ambiance hors du temps

L’agence BC-BG (agence conseil en création et scénographie basée à Paris) a réalisé la scénographie de l’exposition en s’inspirant de l’univers de la bande dessinée et du steam-punk. « Science/Fiction : voyage au cœur du vivant » est leur troisième exposition photo grand format réalisée au Futuroscope. www.bc-bg.fr

Le steampunk ou littéralement le « punk à vapeur » est un mouvement artistique né dans les années 1980. Les histoires de science-fiction issues de ce courant se déroulent dans l’atmosphère de la société industrielle du XIXe siècle.

C’est dans cette ambiance de révolution industrielle que le public découvre l’exposition. Rouages, machineries complexes composées de tuyauteries actionnées par des leviers, barres de ferrailles, machines à vapeur, etc., accompagnent les illustrations scientifiques.

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© Inserm

Un clin d’œil au festival de la BD d’Angoulême

Une centaine de kilomètres seulement sépare le Parc du Futuroscope de la ville d’Angoulême, haut lieu de rencontre des amateurs et professionnels de la BD le temps d’un festival renommé. Comme un clin d’œil à cette proximité géographique, le texte de l’exposition a été inséré dans des bulles de BD qui contiennent les dialogues imaginés par Bernard Werber. De cette façon, le commentaire est rendu encore plus vivant et fait ressortir les personnages de Jules Verne.

Pour les curieux et férus de science, les véritables légendes des photos scientifiques sont également disponibles.

Lancement d’Epipage 2 : Mieux connaître et prendre en charge la grande prématurité

Le 28 mars 2011 (1), les chercheurs de l’Unité mixte Inserm 953/ UPMC- Université Pierre et Marie Curie (Recherche épidémiologique en Santé Périnatale et Santé des Femmes et des Enfants), en collaboration avec l’unité Inserm 1027 (Epidémiologie et Analyse en Santé Publique : risques, maladies chroniques et handicaps) et les équipes médicales et de recherche de 26 régions françaises, lancent une nouvelle étude nationale pour mieux connaître le devenir des enfants grands prématurés et prématurés modérés.

Chaque année en France, plus de 10 000 enfants naissent grands prématurés. L’étude Epipage 2 (étude épidémiologique sur les petits âges gestationnels) permettra de recueillir des informations sur la grossesse, l’accouchement et la prise en charge immédiate des enfants nés avant la fin du 7e mois de grossesse ou au début du 8e mois. Un suivi sera effectué jusqu’à l’âge de 11-12 ans, pour connaître leur devenir en termes de santé et de développement. Cette étude constituera une aide précieuse aux équipes médicales pour la prise en charge et le suivi des enfants et permettra une meilleure information des familles. Elle participera également à l’amélioration des connaissances sur les facteurs qui influencent la santé, la croissance et le développement de ces enfants.

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© Fotolia

Objectifs de l’étude Epipage 2

    • Mieux connaître le devenir des enfants grands prématurés et de leurs familles.
    • Evaluer les effets de l’organisation des soins et des pratiques médicales sur la santé et le développement des enfants prématurés.
    • Evaluer les besoins de prise en charge spécifiques pendant l’enfance.
    • Mieux connaître les parcours des familles et les questions éthiques posées par la prise en charge des enfants extrêmement prématurés au moment de la naissance et en soins intensifs.
    • Améliorer les connaissances sur les causes et les conséquences de la prématurité :
    • En étudiant la valeur pronostique des anomalies cérébrales sur le développement neurologique et les troubles des fonctions cognitives.
    • En analysant l’impact des apports nutritionnels et des anomalies de l’installation de la flore intestinale sur la santé et le développement des enfants.
    • En recherchant des marqueurs biologiques des complications en relation avec la prématurité

Chaque année en France, plus de 10 000 enfants naissent grands prématurés, c’est-à-dire entre 22 et 32 semaines après le début de la grossesse. L’étude Epipage 1 (2), menée sur l’ensemble des enfants nés en 1997 grands prématurés dans 9 régions de France, a montré qu’en dépit des progrès accomplis, la mortalité et la morbidité néonatales restaient élevées et les handicaps fréquents. Près de 40% des grands prématurés présentaient un trouble moteur ou sensoriel ou un retard intellectuel à 5 ans, soit 4 fois plus que les enfants nés à terme. Epipage 1 a aussi contribué à la production de nouvelles connaissances sur les causes de la grande prématurité et de ses conséquences et sur le bénéfice de certains traitements. Depuis 1997, la situation a changé. Les enfants prématurés sont plus nombreux, leur survie s’est améliorée et les pratiques en obstétrique et en néonatologie ont évolué. Il est donc indispensable de savoir ce que ces enfants deviennent au-delà des premières semaines de vie.C’est dans ce contexte qu’une nouvelle étude nationale, l’étude Epipage 2 (étude épidémiologique sur les petits âges gestationnels), va débuter. Pour atteindre ses objectifs, le recueil d’information sur les enfants grands prématurés (nés avant la fin du 7e mois) et prématurés modérés (né au début du 8e mois de grossesse) sera mis en place dès le 28 mars 2011 dans les 22 régions de France métropolitaine ainsi qu’à la Martinique, la Guyane, la Guadeloupe et la Réunion.

L’étude permettra de suivre plus de 4 000 enfants prématurés jusqu’à l’âge de 11-12 ans. Pour les besoins de cette recherche, un groupe témoin de 1 000 enfants nés à terme servira de référence sur les indicateurs de santé et de développement. Il sera constitué à partir de la cohorte Elfe (Etude Longitudinale Française depuis l’Enfance) qui débute au même moment en 2011.

A la naissance, des informations sur la grossesse, l’accouchement et la prise en charge immédiate de l’enfant seront collectées en maternité, et des prélèvements biologiques seront pratiqués. A l’issue de l’hospitalisation, un bilan complet de la prise en charge et des complications présentées en service de néonatologie sera dressé. C’est également en néonatologie que des informations seront recueillies auprès des familles par entretien et auto-questionnaire.

Les étapes de suivi se situent aux âges de 1, 2, 5 et 8 ans, puis à 11-12 ans, une fois les enfants entrés au collège.

Les travaux menés chez ces enfants apporteront des informations originales sur leur devenir à long terme, au regard des progrès accomplis ces dernières années. Ils constitueront une aide précieuse aux équipes médicales dans la prise en charge et le suivi des enfants et des familles. Ils participeront également à l’amélioration des connaissances sur les facteurs influençant la santé, la croissance et le développement d’enfants à risque, et pourraient déboucher sur de nouvelles pistes de prévention.

« Cette étude sert en priorité aux enfants prématurés et à leurs familles, ainsi qu’aux équipes qui ont la charge à la naissance et au décours de l’hospitalisation pour répondre à leurs besoins spécifiques » explique Pierre Yves Ancel, coordinateur de l’étude.


Partenaires

Epipage 2 bénéficie du soutien des partenaires suivants :

Sociétés savantes

1 Société Française de Néonatologie (SFN).
2 Société Française de Médecine Périnatale (SFMP).
3 Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF).
4 Société Francophone d’Imagerie Pédiatrique et Prénatale (SFIPP).
5 Groupe d’Etude en Néonatologie d’Ile-de-France (GEN-IF).

Fédération Française des Réseaux de Santé en Périnatalité (FFRSP).
Fondation PremUp, une fondation de coopération scientifique sur la grossesse et la prématurité
Financement

Ce projet est financé grâce au soutien de l’Institut de Recherche en Santé Publique / Institut Thématique Santé Publique, et des partenaires financeurs suivants : Ministère de la santé et des sports, Ministère délégué à la recherche, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Institut National du Cancer et Caisse Nationale de Solidarité pour l’Autonomie.

Epipage 2 bénéficie également d’un soutien financier de la Fondation PremUp.

Notes :

(1) L’étude EPIPAGE 2 débute en deux vagues: 7 régions (Alsace, Rhône-Alpes, Languedoc-Roussillon, Midi-Pyrénées, Limousin, Bourgogne et Guyane) commencent le lundi 28 mars et les 19 autres le 2 mai
(2) Devenir à 5 ans des anciens grands prématurés

Choc anaphylactique : les principaux acteurs identifiés

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm viennent d’identifier, dans un modèle animal, les acteurs majeurs et jusque là insoupçonnés responsables du choc anaphylactique. S’ils se confirment dans les études cliniques à venir, ces résultats pourraient avoir des conséquences très importantes sur la prise en charge de cette urgence médicale grave et potentiellement mortelle.

L’anaphylaxie est une réaction allergique hyper-aiguë. Elle peut engendrer un état de choc et entraîner la mort en quelques minutes. Elle peut être induite par de nombreuses substances. Les médicaments figurent au premier rang, suivis par les aliments qui sont de plus en plus fréquemment impliqués, puis par les venins d’insectes et, dans les chocs per-opératoires, par le latex.

On pensait jusqu’à présent que l’anaphylaxie était due à l’activation, par des anticorps très peu abondants, les IgE, de cellules très rares, les mastocytes et les basophiles, capables de libérer en quelques minutes de puissants médiateurs pro inflammatoires, dont l’histamine et le PAF (Platelet Activating Factor).

En utilisant un modèle expérimental mimant l’anaphylaxie médicamenteuse observée chez l’homme, les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont démontré la contribution majeure des anticorps les plus abondants, les IgG, et des globules blancs les plus nombreux dans le sang, les polynucléaires neutrophiles.

Pierre Bruhns et Marc Daëron, de l’unité d’Allergologie moléculaire et cellulaire, Institut Pasteur – Inserm U.760 et leurs collaborateurs ont démontré que l’activation des neutrophiles par les IgG, est à la fois nécessaire et suffisante pour induire une anaphylaxie. L’administration de neutrophiles provenant de souris normales, ou même de neutrophiles humains, restaure en effet l’anaphylaxie, chez des souris résistantes au choc, et la destruction des neutrophiles prévient la réaction anaphylactique et la mort associée au choc.

Les chercheurs ont également montré que le principal médiateur responsable du choc anaphylactique est le PAF : l’injection d’antagonistes du PAF empêche la mort tandis que des antihistaminiques n’ont pas d’effet. Des observations chez l’homme ont montré que la quantité de PAF circulant est corrélée avec la sévérité du choc anaphylactique ; une réalité clinique en accord avec les résultats des scientifiques.

S’ils sont confirmés chez l’homme, ces résultats devraient ouvrir la voie au développement de nouveaux moyens thérapeutiques de l’anaphylaxie.

Un diurétique pour mieux soigner les épilepsies infantiles

L’épilepsie est une atteinte chronique du cerveau qui provoque des crises récurrentes dues à des décharges neuronales brusques et excessives. Elle touche plus de 500 000 personnes en France, dont la moitié sont des enfants. En étudiant chez l’animal l’action de deux antiépileptiques, l’équipe de Yehezkel Ben-Ari de l’unité Inserm 901 « INMED – Institut de neurobiologie de la méditerranée » vient de montrer comment les crises infantiles peuvent s’aggraver au fur et à mesure des répétitions et entraîner une perte d’efficacité des traitements classiques, notamment lorsqu’ils sont pris tardivement. En fait, les chercheurs ont découvert que des diurétiques réduiraient la sévérité des crises infantiles et seraient capables de maintenir l’efficacité des traitements plus longtemps.

Ces résultats sont publiés sur le site de la revue Brain, le 24 mars 2011.

Deux molécules sont utilisées en première intention pour stopper les crises d’épilepsies du nourrisson ou du bébé : le valium et le phénobarbital. Ces molécules bloquent les crises en renforçant l’action du GABA – le principal médiateur chimique du cerveau – qui inhibe les neurones. Cependant, souvent le phénobarbital ne bloque pas les crises voire les aggrave sans que les mécanismes ne soient connus.

Aujourd’hui, Yehezkel Ben-Ari et ses collaborateurs sont parvenus à décrire le mécanisme qui aboutit, crise après crise, à l’inversion des effets positifs des traitements classiques, qui deviennent inefficaces. Les chercheurs proposent une nouvelle approche pour réduire les crises d’épilepsies infantiles.

En utilisant des préparations in vitro – des structures cérébrales prélevées chez des souris – les chercheurs ont montré que le phénobarbital prévient les crises épileptiques quand il est utilisé tôt, au début des crises. Par contre, quand il est administré après plusieurs épisodes épileptiques, il aggrave les crises. Pour comprendre l’inversion des effets des traitements, les chercheurs se sont penchés sur le mécanisme associé à leur cible, le GABA et plus particulièrement la régulation du chlore qui permet son action.

Action du GABA en présence du phénobarbital dans le tissu épileptique

Le GABA agit sur les neurones par l’intermédiaire d’un récepteur canal (GABA R). Lorsque le GABA s’y fixe, il provoque l’entrée d’ions chlore chargés négativement dans les neurones. Renforcé par la présence de l’antiépileptique phénobarbital, la différence de concentration de chlore entraine l’inhibition des neurones et donc l’arrêt des crises (Figure 1).

Par contre, quand les concentrations intracellulaires de chlore sont élevées (Figure 2), le GABA va exciter les neurones en entrainant une sortie excessive du chlore par son récepteur. Or, ces concentrations sont fortement dépendantes de l’activité neuronale. Dans un tissu épileptique, le chlore s’accumule anormalement à l’intérieur des neurones.

Grâce à leurs observations, Yehezkel Ben-Ari et ses collaborateurs ont constaté, au fur et à mesure des crises, le dysfonctionnement du transporteur KCC2, exportateur naturel de chlore hors de la cellule. Après plusieurs crises, il se dégrade et ne fonctionne quasiment plus, ce qui empêche le chlore de sortir de la cellule. Par contre les transporteurs (NKCC1 et GABA R), chargés de le faire entrer dans les neurones, fonctionnent toujours. Au fil des crises, le chlore s’accumule, provoque l’inversion du flux au niveau du récepteur GABA R : c’est la crise. En renforçant les effets du GABA, le traitement au phénobarbital devient donc inefficace et aggrave les crises (Figure 2).

Forts de ces constatations, les chercheurs de l’INMED ont essayé de trouver une méthode qui permette de réduire la concentration de chlore afin de renforcer les actions inhibitrices du GABA, et par voie de conséquence favoriser l’action antiépileptique initiale du phénobarbital.

Le diurétique, connu pour diminuer les concentrations de chlore, agit sur le récepteur qui importe le chlore (NKCC1) en le bloquant. Ainsi, la concentration de chlore intracellulaire est rétablie, ce qui permet de prolonger les effets inhibiteurs du GABA et donc l’efficacité de l’antiépileptique phénobarbital (Figure 3).

Pourquoi un diurétique ?

Certains diurétiques utilisés depuis des décennies pour réduire le chlore au niveau rénal – et donc l’eau – agissent en bloquant des co-transporteurs du chlore qui sont présents au niveau des reins. Les mêmes co-transporteurs sont aussi présents dans le cerveau ; d’où l’idée de tester leurs effets sur les neurones épileptiques.

Yehezkel Ben-Ari et ses collègues ont montré qu’effectivement « Le diurétique, associé au phénobarbital réduit la sévérité des crises surtout quand il est donné à des phases précoces. En d’autres termes, l’historique des crises est crucial pour que le diurétique prolonge l’efficacité du traitement » conclut Yehezkel Ben-Ari. En prévenant l’augmentation excessive du chlore pendant les crises, le diurétique préserve l’action du phénobarbital et donc empêche l’aggravation des épisodes épileptiques. Une étude multicentrique au niveau européen est en cours afin d’évaluer l’efficacité du diurétique sur des crises sévères du nourrisson qui sont résistantes au phénobarbital. Cette étude (projet NEMO), dont les premiers résultats seront attendus en 2012, est effectuée en France et dans d’autres pays de la communauté européenne.

Zoom sur l’épilepsie
L’épilepsie est une atteinte neurologique chronique du cerveau la plus fréquente après la migraine. Elle touche entre 500 et 750 000 personnes en France et on compte environ 50 millions d’épileptiques dans le monde. On estime qu’avant l’âge d’un an l’incidence atteint 120 pour 100 000 habitants, soit 3 fois plus qu’après l’âge d’un an. Véritables « orages électriques » provoqués par une désorganisation-réorganisation des réseaux de neurones du cerveau, les crises d’épilepsie se caractérisent par des manifestations musculaires et/ou neurologiques impressionnantes, accompagnées parfois de pertes de connaissance. Les épilepsies de l’enfant peuvent entraîner des séquelles neurologiques persistantes et graves. Plus d’informations…

Barrer la route au paludisme

Une nouvelle classe de médicaments utilisés dans le cadre de la chimiothérapie contre le cancer est également active contre le paludisme
Chaque année, le paludisme affecte 250 millions de personnes dans le monde, et en tue entre 1 et 3 millions. Les efforts pour contrôler cette maladie ont été entravés par la propension du parasite à développer rapidement une résistance aux antipaludiques. Une fois dans le corps, il échappe au système immunitaire en se cachant dans les cellules du foie et du sang. Une classe de médicaments conçus à l’origine pour inhiber les voies de signalisation des cellules cancéreuses tuent également le parasite qui cause le paludisme. Cette découverte faite par les chercheurs de l’Unité conjointe Inserm-EPFL et publiée aujourd’hui dans la revue Cellular Microbiology permettrait de mettre en place rapidement une nouvelle stratégie pour combattre cette maladie mortelle.

Pour communiquer entre elles et avec leur environnement, les cellules utilisent différentes voies de signalisation. Des molécules informatives agissent comme des messagers. Les signaux donnent à la cellule une représentation de son milieu et lui indiquent parfois d’ajuster son activité aux besoins de l’organisme. Ces voies de signalisation cellulaires jouent aussi un rôle clé dans le développement et la survie des tumeurs. La recherche publiée en ligne sur le site Cellular Microbiology montre que le parasite du paludisme détourne une voie de signalisation présente chez l’hôte pour proliférer, d’abord dans les cellules de foie, puis dans les globules rouges. Le parasite ne produit pas lui-même les enzymes actives dans les voies de signalisation, mais détourne pour ses propres besoins celles de la cellule humaine qu’il infecte.

Il se trouve que ces mêmes voies de signalisation sont visées par une nouvelle classe de molécules, mises au point pour la chimiothérapie anticancéreuse, appelées inhibiteurs de kinases. Les kinases contrôlent la croissance, la survie et la migration cellulaires et leur dérégulation est une cause bien établie de plusieurs types de cancers. Les chercheurs se sont aperçus que l’évolution du parasite était stoppée après traitement des globules rouges infectés avec des inhibiteurs ciblant des kinases humaines.

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© Inserm, C. Doering / Image générée par Science Visuals (www.sciencevisuals.com)

Christian Doerig, directeur de recherche à l’Inserm et ses collègues ont testé les globules rouges contaminés par des parasites Plasmodium falciparum (ceux qui causent la forme la plus virulente du paludisme chez l’être humain) et ont montré que la voie de signalisation PAK-MEK était plus fortement activée dans les cellules infectées que dans les cellules non infectées. Quand on désactive cette voie par traitement avec certains de ces inhibiteurs de kinases humaines, le parasite ne parvient plus à proliférer et meurt.

Des collaborateurs de l’équipe Inserm-EPFL, à Glasgow et à Berne, ont montré que ces molécules sont également actives contre une forme de paludisme qui affecte les rongeurs, aussi bien dans les cellules du foie (qui sont la première étape de l’infection) que dans les globules rouges. Ce qui indique que le paludisme utilise la stratégie de détournement des voies de signalisation de la cellule hôte de manière récurrente.

Un avantage du recours à des inhibiteurs de kinases humaines pour traiter le paludisme serait de priver le parasite de la possibilité de résister aux médicaments en modifiant les enzymes-cibles du médicament, puisque dans ce cas-là celles-ci sont produites par la cellule-hôte et non par le parasite lui-même. L’utilisation d’inhibiteurs de kinases humaines pour lutter contre le paludisme nécessiterait en outre une période de traitement plus courte que dans le cas du cancer, ce qui rendrait le problème de la toxicité moins aigu.

Plusieurs médicaments utilisés pour les chimiothérapies ciblent les inhibiteurs de kinases et sont déjà utilisés cliniquement. Beaucoup d’autres ont passé les étapes 1 et 2 des essais cliniques, qui visent à évaluer leur toxicité et leur efficacité. Les auteurs de l’étude suggèrent d’évaluer la possibilité d’utiliser ces médicaments pour leurs propriétés antipaludiques, ce qui permettrait de réduire considérablement le temps et les coûts nécessaires pour mettre en pratique cette nouvelle stratégie de lutte contre le paludisme.

Etre « nez » ce n’est pas inné

Avoir du flair, une affaire d’expert ? Eh bien oui ! Etre nez n’est pas inné, c’est seulement une question d’entraînement : c’est ce que montrent Jane Plailly, Jean-Pierre Royet chercheurs au laboratoire Neurosciences Sensorielles Comportement Cognition (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) et Chantal Delon-Martin, chercheur à l’Institut des Neurosciences de Grenoble (Inserm/Université Joseph Fourier). L’expérience d’imagerie cérébrale qu’ils ont menée, implique des parfumeurs professionnels et des étudiants parfumeurs. Elle montre pour la première fois que des régions semblables s’activent pendant la perception et l’imagination d’odeurs, et que cette activation est fonction du niveau d’expertise. Un résultat qui prouve que l’imagerie mentale olfactive procède de la même façon que l’imagerie mentale visuelle ou auditive, par réactivation d’images olfactives au sein du cerveau et que cette capacité se développe avec l’expérience. Ces travaux sont publiés le 8 mars 2011 sur le site de la revue Human Brain Mapping.

Tout un chacun est capable de voir en pensée son appartement et de s’y promener virtuellement ou de fredonner mentalement un air apprécié. Mais peut-on se souvenir en pensée de l’odeur du pain grillé ou de celle de la figue au point de sentir cette odeur ? L’imagerie mentale olfactive est un exercice beaucoup plus difficile que l’imagerie mentale visuelle ou auditive et la majorité des personnes disent ne pas posséder cette capacité. Cependant, les parfumeurs, experts en olfaction habitués à sentir, évaluer et créer des odeurs, soutiennent être capables de sentir une odeur en l’absence de celle-ci. Qu’en est-il vraiment ?

Pour répondre à cette question, ces chercheurs ont comparé en Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf) l’organisation spatiale des activations cérébrales d’étudiants de l’école de parfumerie de Versailles (ISIPCA) à celle de parfumeurs professionnels, une population rare (leur nombre n’excède pas 500 dans le monde et 120 à l’échelle de la France et de la Suisse). Dans un scanner, ils devaient imaginer mentalement l’odeur de substances odorantes (1) dont le nom chimique apparaissait à l’écran.

Les résultats montrent que l’imagerie mentale olfactive active le cortex olfactif primaire (cortex piriforme) chez les experts des deux groupes, une zone cérébrale d’ordinaire stimulée lors de la perception. Ceci prouve que des aires semblables sont activées pendant la perception et l’imagination d’odeurs. L’imagerie mentale olfactive procède donc de la même façon que l’imagerie mentale visuelle ou auditive, par réactivation d’images olfactives via un processus cognitif interne (c’est notre propre cerveau qui génère cette sensation) et non en réponse à une odeur.

Autre enseignement : chez les parfumeurs, l’entraînement olfactif intensif influence le niveau d’activation du réseau neuronal impliqué dans l’imagerie mentale des odeurs. De façon étonnante, plus le niveau d’expertise est grand, plus l’activité des régions olfactives et mnésiques (hippocampe) diminue. Ainsi, quand le cerveau est entraîné, la « communication » au niveau neuronal se fait beaucoup mieux, de façon plus rapide et efficace, et le message est plus spécifique, entraînant une réduction de l’activation. Un résultat qui démontre que l’imagerie mentale olfactive se développe avec l’apprentissage au quotidien, et ne résulte pas d’une faculté innée.

Dans cette étude, les parfumeurs étaient capables d’imaginer les odeurs rapidement, voire instantanément, tandis que les étudiants présentaient certaines difficultés et devaient concentrer davantage leur attention. En réactivant facilement des représentations mnésiques d’odeurs, les parfumeurs peuvent à loisir comparer et combiner mentalement les senteurs dans le but de créer de nouvelles fragrances. Ces résultats démontrent l’extraordinaire capacité de notre cerveau à s’adapter à la demande environnementale et à se réorganiser avec l’expérience.

L’activité cérébrale de parfumeurs professionnels et d’étudiants en parfumerie était enregistrée dans un scanner IRM lorsqu’ils imaginaient mentalement les odeurs dont les noms chimiques (dihydromyrcénol, aldéhyde C11, triplal, alpha-damascone, anthranylate de méthyle, acétate de linalyle, ….) leur étaient présentés via un miroir placé au dessus de l’antenne.

Le cortex olfactif primaire est activé dans les 2 hémisphères quand les sujets imaginent mentalement les odeurs. Les activations sont représentées sur des coupes sagittale horizontale et frontale d’un cerveau.

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© J.P Royet

(1) Dihydromyrcénol, aldehyde C11, triplal, alpha-damascone… voici quelques uns des noms chimiques de la vingtaine d’odorants sélectionnés pour l’expérience parmi les 300 sur lesquels travaillent habituellement les étudiants parfumeurs.

De puissants mutateurs de l’ADN humain identifiés

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm ont démontré qu’une protéine cellulaire connue pour son activité antivirale, APOBEC3A, peut également avoir une activité mutagène sur l’ADN de cellules humaines. Cette découverte laisse penser que cette protéine joue un rôle dans la dégradation de l’ADN cellulaire qui survient en cas d’apoptose, la mort programmée de la cellule, et dans la genèse des cancers. Ces travaux sont publiés sur le site de PNAS.

Des chercheurs de l’unité de Rétrovirologie moléculaire de l’Institut Pasteur et du CNRS, et leurs collaborateurs de l’Inserm ont mis en évidence un nouveau rôle pour l’APOBEC3A, une protéine chargée de bloquer la réplication virale en cas d’infection. Les équipes ont montré que cette protéine peut induire des mutations de l’ADN de sa propre cellule.

Les protéines cellulaires APOBEC3 sont connues pour leur activité antivirale. Ces protéines bloquent la réplication des virus en provoquant de nombreuses mutations, « mitraillant » ainsi le génome viral. Elles exercent cette action principalement sur les virus du SIDA, de l’hépatite B et les papillomavirus.

Les chercheurs ont montré que sous certaines conditions cellulaires, APOBEC3A dirige son activité mutagène contre l’ADN nucléaire et mitochondrial de sa propre cellule. Sachant que l’ADN mitochondrial est impliqué de façon directe dans l’apoptose, la mort programmée de la cellule, la mise en évidence de cette nouvelle cible pour APOBEC3A permet de l’impliquer dans ce phénomène.

De plus, des analyses plus approfondies avaient déjà montré que les mutations observées le plus fréquemment dans les cellules cancéreuses portent la même signature que celles effectuées par l’APOBEC3A sur l’ADN nucléaire. Ceci indique l’implication éventuelle de cette protéine dans les mécanismes liés à la genèse des cancers.

Ces travaux pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la mise au point de molécules capables de bloquer ce puissant mutateur de l’ADN humain.

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Structure générale des APOBEC 3 © Institut Pasteur

Investissements d’avenir : L’Inserm et le CNRS impliqués dans l’ensemble des projets retenus « infrastructures nationales en biologie et santé » et « démonstrateurs préindustriels en biotechnologie »

Le ministère de l’Enseignement supérieur de la recherche et le Commissariat général à l’investissement viennent de rendre public les lauréats des appels à projets « Infrastructures nationales de recherche en biologie et santé » et « démonstrateurs préindustriels en biotechnologie » visant à doter la France de grandes infrastructures de recherche d’envergure nationale et très compétitives au plan international. Ces infrastructures sont pourvues d’une enveloppe globale de 220 millions d’euros. Le CNRS et l’Inserm sont impliqués dans les 11 projets retenus. Quatre d’entre eux sont portés par l’Inserm et quatre par le CNRS. Ce résultat confirme le rôle de coordination nationale des organismes de recherche dans les grands projets d’infrastructure.

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Ce programme vise à financer des infrastructures d’envergure nationale et du meilleur niveau scientifique actuel. Les infrastructures sélectionnées fourniront à long terme des services et des moyens de recherche à l’ensemble de la recherche française en Biologie et Santé. Les projets retenus sont également destinés à faire émerger une bio-économie basée sur la connaissance du vivant et sur de nouvelles valorisations des ressources biologiques renouvelables.

Les quatre projets portés par l’Inserm

  • Projet BIOBANQUES : une infrastructure nationale de ressources biologiques

Consulter le site internet Biobanques

Ce projet sera financé à hauteur de 17 millions d’euros.
Porté par Georges Dagher (coordinateur adjoint pôle de recherche clinique – ISP – responsable des infrastructures de recherche clinique – coordination des centres de ressources biologiques et des centres d’investigations cliniques), ce projet a reçu le soutien de plusieurs acteurs privés et institutionnels.

  • Projet F- CRIN : une plateforme nationale d’infrastructure de recherche clinique

Ce projet sera financé à hauteur de 18 millions d’euros.
Il sera porté par Olivier Rascol (CHU Toulouse, coordinateur du Réseau National des CIC) et Claire Lévy Marchal (coordinatrice du Pôle de Recherche Clinique de l’Inserm, ITMO santé publique)
Norbert Ifrah (CHU Angers, président du CNCR – comité national de coordination de la recherche)

  • Projet HIDDEN : une infrastructure de recherche dédiée aux maladies hautement infectieuses

Ce projet sera financé à hauteur de 9 millions d’euros.
Il sera porté par M. Hervé Raoul (directeur du laboratoire P4 Jean Mérieux de l’Inserm).

  • Projet PGT Inserm-Généthon: un consortium préindustriel des vecteurs de thérapie génique

Ce projet sera financé à hauteur de 20 millions d’euros.
Il sera porté par Philippe Moullier (Unité Inserm 649 – vecteurs viraux et transfert de gènes in vivo)

Les quatre projets portés par le CNRS

  • France-BioImaging

Infrastructure pour la bio imagerie cellulaire photonique et électronique dédiée à l’innovation, à la formation et au transfert de technologie – coordonné par le CNRS (26 millions d’euros).
Il sera porté par Maïté Coppey de l’Institut Jacques Monod (CNRS/Université Paris Diderot)

  • FRISBI

Infrastructure française pour la Biologie Structurale Intégrée – coordonné par le CNRS (32 millions d’euros). Il sera porté par Bruno Klaholz de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)

  • PHENOMIN

Infrastructure Nationale en PHENO-Génomique – coordonné par le CNRS (27 millions d’euros). Il sera porté par Yann Hérault de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)

  • ProFI

Infrastructure Française de protéomique – coordonné par le CNRS (15 millions d’euros). Il sera porté par Jérôme Garin de l’Institut de Recherches en Technologies et Sciences pour le Vivant (Inserm/CNRS/CEA/Université de Grenoble/INRA)

Les trois autres projets où le CNRS et l’Inserm sont associés

  • France Génomique

projet porté par le CEA avec le CNRS, l’INRA et l’Inserm (60 millions d’euros)

  • Projet EMBRC-France

Centre Nationale de Ressources Biologiques Marines – projet porté par l’université Pierre et Marie Curie (16 millions d’euros) avec le CNRS

  • Projet TWB (démonstrateur préindustriel en biotechnologie)

Centre de Biotechnologies Blanches de Toulouse – projet porté par l’INRA (20 millions d’euros)

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