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Mois : mars 2012

Qualité de l’air intérieur et santé respiratoire à l’école

Posted on by Priscille Rivière

 

Quelle est la relation entre la mauvaise qualité de l’air intérieur et la santé allergique et respiratoire des enfants des écoles françaises? L’équipe Epidémiologie des Maladies Allergiques et Respiratoires (EPAR) d’Isabella Annesi-Maesano, directrice de recherche Inserm dans l’unité mixte de recherche 707 « épidémiologie, systèmes d’information, modélisation » (Inserm/UPMC) vient de publier dans la revue Thoraxles résultats de son étude sur la qualité de l’air à l’intérieur de 108 écoles primaires réparties dans 6 villes françaises. Bien que la qualité de l’air intérieur varie en fonction des écoles et des villes, les chercheurs révèlent qu’environ 30% des 6590 enfants suivis, soit 3 enfants sur 10, sont exposés à des niveaux des principaux polluants atmosphériques supérieurs aux valeurs guides recommandées par l’OMS et l’ANSES (1). Cette exposition est associée à une augmentation de l’asthme et des rhinites chez les enfants scolarisés, les plus à risques étant les enfants allergiques.

Les enfants sont plus sensibles aux effets de la pollution de l’air que les adultes. La pollution de l’air intérieur peut entrainer chez les enfants des problèmes de santé à court et à long terme tels que la congestion nasale, des irritations de la peau et des yeux, des réactions allergiques, de l’asthme, des maux de tête, de la fatigue, des vertiges ou encore des nausées. Dans les pays industrialisés, les enfants passent environ 80% de leur temps à l’intérieur, une grande partie à l’école. Bien que des données américaines soulignent une pollution de l’air intérieur accrue dans les écoles, les relations entre cette qualité de l’air intérieur des écoles, la santé allergique et respiratoire des enfants scolarisés n’ont été que peu explorées. C’est pourquoi l’équipe EPAR d’Isabella Annesi-Maesano, directrice de recherche Inserm, a mené une étude dans six villes de France (Bordeaux, Clermont-Ferrand, Créteil, Marseille, Strasbourg et Reims) sur un large échantillon de 401 classes dans 108 écoles primaires. L’objectif de l’étude consistait à évaluer l’exposition de 6590 enfants concernés, garçons et filles âgé(e)s de 10 ans en moyenne, aux principaux polluants atmosphériques des classes et à analyser le lien avec l’asthme et les rhinites développés par les enfants scolarisés dans ces classes. L’étude montre que 30% des enfants sont exposés à des niveaux de polluants de l’air intérieur des classes supérieurs aux valeurs guides de l’OMS et de l’ANSES1, soit en moyenne 3 enfants sur 10, bien qu’ils n’y soient pas exposés de la même manière. « L’intérêt de notre étude est de disposer de données sur un nombre important d’enfants répartis sur l’ensemble des régions de France métropolitaine », explique Isabella Annesi-Maesano, directrice de recherche Inserm. Les chercheurs ont analysé pendant une année scolaire les concentrations de différents polluants atmosphériques: les particules fines de diamètre inférieur à 2,5 micromètre (PM2.5), le dioxyde d’azote (NO2) et 3 aldéhydes (formaldéhyde, acétaldéhyde et acroléine). Les particules fines et le dioxyde d’azote (NO2) proviennent essentiellement de la combustion automobile et peuvent rentrer par transfert (en ouvrant les fenêtres) à l’intérieur des locaux. Les aldéhydes sont des polluants intérieurs issus de nombreuses sources: les produits de combustion (cigarette, bougies, encens, cheminée, cuisinières à gaz), de construction et de décoration (bois, parquets stratifiés, des colles de moquettes, des papiers peints, mais également des vernis, des mousses isolantes), d’entretien (détergents, désinfectants, lingettes) et de traitement (insecticides)… En parallèle, l’équipe de recherche a étudié les signes cliniques des enfants grâce aux données recueillies lors d’une visite médicale comportant aussi un test cutané aux 11 allergènes les plus communs (acariens, chat, pollens…) et un test d’exercice permettant de détecter l’asthme à l’effort. Ces données ont été complétées par un questionnaire rempli par les parents. « L’exposition à des concentrations élevées de particules et composés organiques volatils est associée à une augmentation de la prévalence des signes cliniques de l’asthme et des rhinites chez les enfants scolarisés. Les enfants sujets aux allergies semblent les plus à risque », révèle la chercheuse. En détails, les résultats montrent que les rhinites (en particulier les rhino conjonctivites) sont associées de manière significative à des taux forts de formaldéhydes dans les classes et qu’une augmentation de la prévalence de l’asthme est observée dans les classes avec des taux élevés de particules fines PM2.5, de formaldéhyde, d’acroléine. La relation entre la mauvaise qualité de l’air et l’asthme concerne le plus souvent l’asthme de type allergique défini par le test cutané. « La mauvaise qualité de l’air intérieur pourrait à terme détériorer la santé allergique et respiratoire des enfants qui passent en moyenne 8h par jour à l’école. Il est donc important de maintenir une bonne qualité de l’air en classe. Cela permettrait de limiter les risques de développer les signes cliniques des rhinites et de l’asthme. Cette action doit être accompagnée par une surveillance stricte de l’exposition des enfants aux polluants à la maison et à l’extérieur «  conclut l’équipe de recherche.

L’étude des 6 villes : contribution française à l’étude ISAAC

 

Les 6 grandes villes incluses dans l’étude ISAAC (volet français)

Objectifs spécifiques de l’Etude

L’étude International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) vise à mesurer la fréquence et la sévérité de l’asthme et des maladies allergiques (phase I), en déterminer les facteurs de risque (phase II) et étudier l’évolution de ces maladies (phase III). Sa partie française a été menée dans 6 grandes villes, choisies pour leurs différentes qualités de l’air (Reims, Créteil, Strasbourg, Clermont Ferrand, Bordeaux, Marseille). L’étude a inclus initialement 9615 enfants âgés en moyenne de 10 ans répartis dans 401 classes de 108 écoles. Des capteurs ont permis de mesurer l’exposition aux polluants gazeux et des pompes l’exposition aux particules à l’intérieur des locaux (salle de classe, cantine) ainsi qu’à l’extérieur (hall, préau). L’étude ISAAC a fait l’objet de plusieurs publications.

Etude européenne SINPHONIE

Une étude européenne, SINPHONIE, est actuellement en cours dans 27 pays d’Europe dont la France sur les effets de la qualité de l’air dans les écoles sur la santé au sens large des écoliers. 

Santé en questions 

Isabella Annesi-Maesano participera à la prochaine conférence citoyenne du cycle « santé en question » organisé par l’Inserm le 31 mai 2012 sur le thème : « Asthme chez l’enfant : quel effet de la fumée de tabac ?  » au Palais de la découverte, un lieu Universcience à Paris en duplex avec Numerica à Montbéliard (25).

Notes : (1) Particules fines (PM2.5) : 10µg/m3 selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) Dioxyde d’Azote (NO2) : 40µ/m3 selon l’OMS Formaldéhydes : 10µg/m3 par an selon l’Agence nationale de sécurité sanitaire, de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES)

Une stratégie de prévention pour éviter la mort subite chez les patients atteints de la maladie de Steinert

Posted on by Priscille Rivière

Le Dr Karim Wahbi, Denis Duboc et son équipe (AP-HP, Inserm, Université Paris Diderot, Université Pierre et Marie Curie, Université Paris Descartes) ont démontré qu’après une sélection rigoureuse et précoce, la pose d’un pacemaker chez des patients atteints de la maladie de Steinert et ayant un électrocardiogramme anormal diminue le nombre de mort subite. L’équipe de recherche préconise donc cette stratégie invasive chez ces malades particuliers et souhaite la voir s’étendre aux recommandations internationales pour qu’elle s’applique aux autre pays. La maladie de Steinert est une maladie génétique rare qui touche une personne sur 20 000. Elle se caractérise par de multiples symptômes, dont des problèmes cardiaques. Les résultats de cette étude sont publiés dans le Journal of the American Medical Association du 28 mars 2012. Des travaux soutenus par l’AFM grâce aux dons du Téléthon.

La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l’adulte Son incidence est estimée à 1 cas sur 8000. Il s’agit d’une maladie génétique due à la multiplication d’un triplet de bases ADN (« CTG ») au niveau d’un seul gène (« DMPK »). Le nombre de répétitions de ce triplet est associé à la sévérité de la maladie. Les symptômes peuvent être absents ou se révéler sous forme de troubles du rythme cardiaque, d’une diminution de la force musculaire, d’une cataracte précoce, d’anomalies endocriniennes, de troubles cognitifs…

Denis Duboc et son équipe ont étudié l’effet de la pose d’un pacemaker chez des patients asymptomatique au plan cardiaque atteints de la maladie de Steinert, mais présentant un électrocardiogramme anormal. Cette étude a été réalisée sur 914 patients pendant 10 ans. Les résultats montrent une diminution des cas de mort subite et de la mortalité globale de ces patients. Il s’agit d’une stratégie médicale inhabituelle puisque les cardiologues ont choisi une méthode invasive et préventive, plutôt que d’adopter une attitude classique et curative.

« Normalement, nous ne prenons en charge que les malades présentant des symptômes, afin d’éviter une surmortalité due à la chirurgie. Ici, nous avons choisi de traiter ces patients de manière préventive. Les résultats que nous avons obtenus nous permettent de recommander la pose systématique de pacemaker chez ces malades », explique Denis Duboc, professeur des universités à l’université Paris Descartes et praticien hospitalier à l’hôpital Cochin, AP-HP. « Nous souhaiterions que cette stratégie invasive soit adoptée par l’ensemble de la communauté internationale, afin d’en faire bénéficier toutes les personnes atteintes de la maladie de Steinert et dont l’électrocardiogramme présente des anomalies du rythme cardiaque ».

Les résultats positifs de la chirurgie invasive s’expliquent soit par la suppléance du pacemaker, c’est-à-dire son rôle de relais lorsque le cœur s’emballe ou s’arrête, soit par la meilleure adaptation du traitement contre les arythmies, permise par l’analyse des événements cardiaques enregistrés par la mémoire du pacemaker.

L’étude de cette maladie génétique rare a permis de découvrir une nouvelle stratégie thérapeutique pour certains patients. Mais, « nous pouvons imaginer que dans le futur, des marqueurs fiables soient découverts et révèlent une prédisposition génétique pour la mort subite chez certains membres de la population générale. Peut-être, alors, que la stratégie que nous avons mise en place pour les patients atteints de la maladie de Steinert pourrait s’appliquer à cette sous-population exposée au risque de mort subite », indique Denis Duboc.

Comment le sommeil réduit notre conscience du monde

Posted on by Priscille Rivière

Le sommeil s’accompagne d’une réduction de notre conscience du monde extérieur et de nous-même. Pourquoi? L’équipe de Habib Benali, directeur de recherche Inserm du laboratoire d’imagerie fonctionnelle (Unité 678 Inserm/UPMC) s’est penchée sur ce phénomène. Les chercheurs ont montré, lors du sommeil lent, que l’activité du cerveau se réorganise en des réseaux qui communiquent moins intensément que durant l’éveil. Les résultats de cette étude de l’activité cérébrale sont publiés dans la revue PNAS.

Le sommeil lent profond est un état de sommeil durant lequel notre conscience du monde extérieur et de nous-même est considérablement réduite. Pourtant, les neurones qui composent notre cerveau sont toujours très actifs lors de cette phase. La conscience n’est donc pas simplement liée à l’activité du cerveau mais plutôt à sa capacité de traiter l’information. C’est ce que les chercheurs du laboratoire d’imagerie fonctionnelle (Inserm/Université Pierre et Marie Curie) de la Pitié Salpetrière, en collaboration avec le Centre de recherche du Cyclotron de Liège, ont analysé dans cette étude.

Représentation graphique des flux d’information à l’intérieur du cerveau à l’éveil (gauche) et en sommeil lent (droite)  © H.Benali / Inserm

En mesurant la quantité d’information échangée entre différentes régions cérébrales, les chercheurs ont pu montrer que le flux d’informations dans le cerveau endormi différait de celui observé à l’éveil.

« Pendant le sommeil, l’activité du cerveau semble s’organiser en une multitude de réseaux restreints,  à l’intérieur desquels l’information s’échange autant, sinon plus qu’à l’éveil,  alors que la communication entre ces réseaux diminue », explique Habib Benali, directeur de recherche à l’Inserm.

La figure ci-dessus montre que le cerveau (B) comporte différents réseaux (cercles de couleur) qui regroupent plusieurs régions cérébrales (petits points noirs périphériques). La longueur des traits noirs, qui relient ces structures (cercles colorés et points noirs), indique leur tendance à traiter l’information de manière autonome. Lors du sommeil (situation à droite), la distance entre les structures augmente, signant un traitement plus local de l’information dans ces petites assemblées de régions cérébrales.
L’équipe de recherche conclut à une réorganisation hiérarchique des flux d’informations durant le sommeil lent car celle-ci s’observe de manière répétée à plusieurs niveaux dans le cerveau. « Nous suggérons que la modification des échanges d’informations entre régions cérébrales diminuerait la capacité du cerveau à générer une représentation unifiée de soi  et du monde extérieur », souligne Habib Benali.

La morphine, un jour sans effets secondaires ?

Posted on by Priscille Rivière

La morphine est utilisée depuis plusieurs siècles pour soulager les douleurs intenses. Ses propriétés antidouleur sont toutefois accompagnées d’effets secondaires importants. La morphine mime l’action de molécules produites naturellement par le cerveau (les endorphines). Pourquoi alors a-t-elle des effets secondaires aussi délétères ? L’explication vient d’être apportée par l’équipe de Sébastien Granier, chercheur à l’Institut de génomique fonctionnelle (Inserm/CNRS/Universités de Montpellier 1et 2) et ses collaborateurs américains. La structure 3D des récepteurs du cerveau sur lesquels se fixent la morphine ou les endorphines, est probablement différente selon que l’une ou l’autre des molécules s’y fixe. La réponse de l’organisme, va, de fait, être totalement modifiée. Grâce à cette découverte, les chercheurs espèrent réussir à conserver les effets bénéfiques de la morphine sans pour autant induire d’effets secondaires.

Ces travaux réalisés sont publiés dans la revue Nature datée du 21 mars 2012

L’opium, produit naturel extrait du pavot (Papaver somniferum), est une des plus anciennes drogues connues par l’Homme pour ses propriétés psychotropes, sédatives et analgésiques. Ces effets sont induits par son composant majeur, la morphine, qui est largement utilisée de nos jours en clinique pour soulager la douleur.

L’action de la morphine est relayée par les récepteurs µ-opiacés exprimés à la surface des cellules du système nerveux central. Ces récepteurs font partie d’une superfamille de protéines, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui sont la cible d’environ 30 % des médicaments actuellement sur le marché.

Au niveau moléculaire, la morphine, en se liant aux récepteurs µ-opiacés, mime l’action de molécules produites naturellement dans le cerveau : les endorphines. Cependant son utilisation en clinique est limitée par deux effets. D’une part, le développement d’un phénomène de tolérance oblige à augmenter la dose de morphine au fur et à mesure des injections répétées pour obtenir le même effet thérapeutique. D’autre part, la consommation de morphine entraine un phénomène de dépendance comme la drogue (l’héroïne, forme acétylée de la morphine, étant l’exemple le plus édifiant). De plus, la morphine provoque de graves effets secondaires : dépression respiratoire, constipation, dépendance physique et psychique. Ces effets délétères s’expliquent notamment par le fait que la morphine déclenche une réponse cellulaire différente de celle induite par les endorphines. La morphine et les endorphines se liant au même récepteur, ces deux molécules stabiliseraient les récepteurs µ-opiacés dans des conformations spatiales distinctes à l’origine des différences de réponses biologiques.

« Dans le but de développer des molécules conservant les effets bénéfiques de la morphine sans pour autant induire d’effets secondaires, il est donc indispensable de comprendre les bases structurales de l’action de la morphine et des opiacés en général » explique Sébastien Granier, chercheur à l’Inserm et principal auteur de ce travail.

Le travail réalisé par Sébastien Granier et l’équipe de Brian Kobilka à Stanford, a permis de résoudre la structure tridimensionnelle du récepteur µ-opiacé lorsqu’il est associé à une molécule présentant une structure chimique proche de celle de la morphine.

Visualisation en 3D du récepteur µ-opiacé lorsqu’il est associé à un antagoniste de la morphine © Kobilka Lab

morphine2

Visualisation en 3D d’un dimère du récepteur µ-opiacé © Kobilka Lab

La structure 3D ainsi visualisée montre que la zone spécifique du récepteur où se lie la molécule opioïde est largement ouverte vers le milieu extérieur, ce qui explique la rapidité d’action de ces composés.

Cette structure révèle aussi une caractéristique très importante dans le fonctionnement de ce récepteur : la formation d’un dimère de récepteur (1). « C’est la toute première fois que nous réussissons à visualiser la structure 3D d’un tel complexe pour cette famille de récepteur » ajoute le chercheur. Cette structure d’un dimère de récepteurs µ-opiacés ouvre de nouvelles pistes pour étudier ce phénomène et mieux comprendre ces implications fonctionnelles.

La résolution de la structure 3D du récepteur µ-opiacé, clé du traitement de la douleur et des addictions, pourrait à terme mener à la conception de nouveaux médicaments analgésiques dépourvues d’effets secondaires.

Note
(1) Molécule issue de « l’association » de deux molécules identiques

Découverte de deux protéines impliquées dans le positionnement des noyaux musculaires

Posted on by Priscille Rivière

La position des noyaux cellulaires dans les fibres musculaires joue un rôle important dans certaines faiblesses du muscle. C’est ce que vient de montrer Edgar Gomes, chercheur Inserm dans le groupe myologie de l’institut Myologie (Unité mixte Inserm/UPMC) en collaboration avec une équipe américaine. Les chercheurs ont identifié plusieurs protéines impliquées dans le « bon » positionnement des noyaux, nécessaire au fonctionnement du muscle. Leurs résultats sont publiés dans une Lettre dans la revue Nature, datée du 18 mars.

Pour bouger, les êtres vivants ont besoin de muscles et plus particulièrement des muscles squelettiques qui sont sous le contrôle du système nerveux. Ces derniers sont constitués de fibres musculaires cylindriques avec une multitude de noyaux périphériques. Le mécanisme par lequel les noyaux se positionnent en périphérie dans les fibres musculaires est encore mal connu. Une équipe de chercheurs franco-américains a essayé de mieux connaitre les raisons d’une telle disposition.

L’équipe d’Edgar Gomes et ses collaborateurs ont découvert le mécanisme impliqué dans le positionnement des noyaux dans les fibres musculaires. Les chercheurs ont identifié, chez la drosophile et la souris, deux protéines impliquées dans le positionnement des noyaux : la protéine Kif5b, appartenant à la famille des kinésines (moteurs moléculaires), et la protéine MAP7, qui permet le mouvement de différentes organelles (1) dans la cellule.

Ils sont parvenus à ce résultat en mutant les gènes codants pour les protéines MAP7 et Kif5b de la drosophile et en étudiant le développement de l’embryon. Ils observent dans ce cas que les noyaux ne s’alignent pas correctement dans les fibres musculaires.

« La présence de MAP7 est exigée pour le positionnement des noyaux dans les fibres musculaires chez la drosophile et chez les mammifères » précise Edgar Gomes, chargé de recherche Inserm. L’équipe de chercheurs est parvenus à décrire le mécanisme du positionnement des noyaux dans les fibres impliquant la protéine MAP7 et son interaction avec le moteur moléculaire : la kinésine Kif5b. Ils ont montré qu’une mutation de ces protéines n’affectait pas l’élongation du muscle ni même l’attachement au squelette mais bien seulement la position des noyaux.

L’équipe d’Edgar Gomes, en faisant interagir les deux protéines ensemble, suggère que MAP7 se lie à Kif5b pour favoriser le positionnement des noyaux. « Par ailleurs, ces protéines agissent génétiquement et physiquement ensemble, et leur lien physique est nécessaire pour le positionnement correct des noyaux. Nos résultats montrent que celui-ci permet le bon fonctionnement du muscle » souligne Edgar Gomes.

Les maladies musculaires entrainant une faiblesse au niveau des fibres peuvent être associées à un défaut d’alignement des noyaux cellulaires. L’équipe d’Edgar Gomes a montré qu’en replaçant correctement les noyaux, le muscle redevient fonctionnel. « Nous suggérons qu’en corrigeant les défauts de positionnement des noyaux musculaires chez des patients atteints de myopathies, les malades pourraient voir leur fonction musculaire s’améliorer » conclut Edgar Gomes.

Note

(1) Structures spécialisées de la cellule contenues dans le cytoplasme

Le gène sauteur de la Ravine

Posted on by Priscille Rivière

L’anorexie du nourrisson accompagnée de vomissements est un symptôme observé dans certaines régions reculées de La Réunion entourées de ravines, d’où le nom de la maladie neurologique associée. L’équipe d’Alexandra Henrion Caude, chargée de recherche Inserm à l’unité « Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement » (Inserm/Université Paris Descartes) a étudié l’origine génétique du syndrome « Ravine ». Son étude montre pour la première fois, l’association entre une maladie héréditaire humaine et la mutation ponctuelle d’un gène « sauteur » non codant, c’est-à-dire composé d’éléments répétés dans le génome, longtemps considérés comme inutiles. Les résultats, publiés dans la revue PNAS, montrent qu’une seule modification du gène entraîne cette maladie létale et que ce type de gène pourrait jouer un rôle important lors du développement cérébral.

Dans le Sud de La Réunion, les ravines, ces larges brèches qui découpent la montagne, ont isolé par le passé une partie de la population de cette île océanique. Cette région influencée par des contraintes géographiques et socio-économiques, a connu dans son histoire des taux importants de consanguinité. En conséquence, des anomalies génétiques se sont transmises au fil des générations. L’équipe d’Alexandra Henrion Caude s’est penchée sur les origines génétiques d’une maladie grave, baptisée « Ravine », puisqu’elle se manifeste essentiellement dans les populations en bordure de ravines. Elle touche certains enfants de La Réunion avant leur premier anniversaire. Ils présentent une anorexie infantile accompagnée de vomissements incontrôlables, ainsi qu’une disparition progressive de la matière blanche du cerveau, qui rend la maladie létale. « Depuis Darwin, les îles sont surtout reconnues pour la richesse de leur faune et de leur flore, mais elles sont aussi, du fait de leur isolement, un creuset remarquable pour l’étude des maladies génétiques » indique Alexandra Henrion Caude, chargée de recherche Inserm et coordinatrice de cette étude.

© Serge Gelabert

Ravine de La Réunion où l’isolement géographique a pu contribuer à un effet fondateur

Les gènes, dans leur définition classique, ne représentent qu’une infime partie du génome humain. La moitié de celui-ci est composée de séquences d’ADN répétitives dont des gènes dits « sauteurs ». Les répercussions de leurs variations ont été peu explorées par le passé. Dans cette étude, Alexandra Henrion Caude et François Cartault, généticien du CHU de La Réunion et leurs collaborateurs, ont analysé le profil génétique de 9 familles dont certaines présentent plusieurs enfants atteints. Ils ont identifié une mutation ponctuelle commune aux enfants atteints du syndrome Ravine sur un de ces gènes « sauteurs ». Si l’enfant hérite de chacun de ses parents de la mutation, il contracte la maladie. En observant cette unique variation, les chercheurs ont révélé l’existence d’un long ARN non-codant mutant qui entraine cette maladie neurologique.

Les chercheurs ont mimé la diminution de production de l’ARN non-codant observée dans le cerveau malade et ont constaté l’induction de la mort neuronale. La mutation identifiée est localisée dans une structure d’ARN en forme d' »épingle à cheveu ». S’appuyant sur la structure de cet ARN, l’équipe de recherche propose différentes hypothèses sur l’implication de ce gène « sauteur » dans le maintien de l’équilibre neuronal : édition de l’ARN, maturation en petit ARN (microARN), et/ou fonctionnement passant par des protéines spécifiques (PIWI, SRP).

« Il s’agit de la première démonstration associant une maladie héréditaire humaine à une mutation ponctuelle dans ce type de gène « sauteur »

, transcrit comme long ARN non-codant », explique Alexandra Henrion Caude.

Ses travaux récents suggèrent une dynamique intracellulaire de ces ARN non codants, via la démonstration d’une localisation de certains petits ARNs dans les mitochondries, ainsi que l’importance du dosage de ces ARNs au cours du développement humain.

« L’histoire du peuplement de l’île océanique de La Réunion explique en partie l’histoire du syndrome Ravine. Avec notre étude, ses origines génétiques sont précisées et nous suggérons que les gènes « sauteurs » modifient des réseaux complexes du fonctionnement cérébral humain. », conclut la chercheuse.

Un test prédictif de risque de cancer du côlon

Posted on by Priscille Rivière

Une découverte présentée par Catherine Seva, biologiste Inserm.

Deux chercheuses de l’Inserm, Catherine Seva et Audrey Ferrand, issues d’une équipe mixte Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier (Centre de recherches en cancérologie de Toulouse), viennent de mettre au point un test prédictif du risque de cancer colorectal. Ce test, basé sur la présence d’une protéine : la progastrine, permet de prédire la survenue de tumeurs chez des patients précédemment opérés de polypes considérés actuellement comme bénins. En pratique, ces tests pourraient être réalisés en routine sur ces polypes prélevés chez les patients afin d’identifier les personnes présentant un risque élevé de développer une lésion précancéreuse et pour lesquels aucun suivi n’est recommandé à ce jour. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Cancer Prevention Research.

Le cancer colorectal est la 4e cause de décès par cancer en France. Mars 2012 a été baptisé « Mars bleu », mois de mobilisation contre le cancer colorectal.


© Inserm
Un test prédictif de risque de cancer du côlon par Catherine Seva

En France, le cancer colorectal représente le 2e cancer le plus fréquent. Les polypes hyperplasiques sont les lésions colorectales les plus fréquentes. Près d’un quart de la population européenne entre 20 et 54 ans en développe. Ces lésions ont longtemps été considérées comme des lésions bénignes et à l’heure actuelle, aucun suivi n’est recommandé pour ces patients après l’ablation chirurgicale des polypes. Cependant, certains de ces polypes pourraient être des précurseurs de cancers colorectaux. Jusqu’à présent, rien ne permettait d’identifier le sous-groupe de polypes qui pouvait avoir un potentiel malin.

Dans l’optique de trouver un marqueur prédictif du risque de cancer colorectal chez les patients présentant des polypes hyperplasiques, qui sont les polypes les plus bénins, Catherine Seva et ses collaborateurs ont réalisé une étude clinique rétrospective sur 10 ans en analysant, sur des polypes hyperplasiques de 74 patients, la présence d’une protéine particulière, la progastrine, déjà connue pour être impliquée dans la cancérogenèse colique. Cette protéine produite par les cellules tumorales colorectales n’est d’ailleurs pas présente dans les cellules saines du côlon. Pour les chercheurs, il s’agissait de déterminer si son expression pouvait prédire l’apparition de lésions cancéreuses dans les années suivant la résection chirurgicale des polypes. « Lorsque nous avons émis cette hypothèse, nous pensions qu’une telle avancée serait très utile pour un suivi adéquat et une détection très précoce du cancer colorectal » explique Catherine Seva, directrice de recherche à l’Inserm.

Grâce à leurs analyses, les chercheurs ont montré une association significative entre des taux élevés de progastrine et la survenue ultérieure de lésions précancéreuses. Alors que ces polypes étaient considérés comme bénins et sans risque, 100% des patients qui présentaient des taux élevés de progastrine ont développé dans les 2 à 10 ans des adénomes, reconnus comme des lésions précoces du cancer colorectal. A l’inverse, chez les patients n’exprimant pas ou très peu cette molécule, aucune lésion ne s’est développée dans les 10 ans qui ont suivi le retrait des polypes.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs ont établi un test prédictif basé sur l’âge du patient et le marquage par immunohistochimie de la progastrine. Ce test permet de prédire, avec une très bonne sensibilité et spécificité, la survenue de tumeurs chez les patients ayant développé un polype hyperplasique.

Marquage en immunohistochimie d’un polype bénin hyperplasique qui ne présente pas de marquage de progastrine

© C. Seva / Inserm
Marquage en immunohistochimie d’un polype bénin hyperplasique qui ne présente pas de marquage de progastrine 

Marquage en immunohistochimie d’un polype bénin hyperplasique qui présente un marquage de progastrine

© C. Seva / Inserm
Marquage en immunohistochimie d’un polype bénin hyperplasique qui présente un marquage de progastrine

« Alors qu’aucun suivi n’est recommandé à l’heure actuelle chez ces patients, mesurer l’expression de la progastrine dans les polypes hyperplasiques sert à connaître la population de patients présentant un risque élevé de développer une lésion précancéreuse », conclut Audrey Ferrand, chercheuse à l’Inserm et signataire de ce travail.

A la suite de cette étude, il pourrait être envisagé d’inclure un plus grand nombre de patients pour valider ce test en routine.

Ces travaux de recherche ont fait l’objet d’une protection par dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert

Lancement d’un nouveau cycle de conférences citoyennes « Santé en questions », pour un débat d’actualité en santé entre le public, la société civile et les scientifiques

Posted on by Priscille Rivière

Dans l’idée de renforcer le dialogue « Science et Société », l’Inserm lance le cycle de conférences citoyennes « Santé en questions », en partenariat avec Universcience (1) et les acteurs de la culture scientifique et technique en région. Avec pour objectif de favoriser l’interactivité avec le public et de lui permettre de s’informer, réagir, s’exprimer ou témoigner, ces conférences participatives proposent plusieurs rendez-vous annuels à l’occasion de journées nationales ou internationales en santé. Ainsi, en présence d’experts (chercheurs, médecins, sociologues…) et de représentants de la société civile (associations de malades, politiques…), ces rencontres constituent une opportunité de disposer d’un éclairage sur une question d’actualité en santé et d’en débattre.

Les connaissances acquises en sciences de la vie et de la santé aident à élaborer des thérapies pour combattre les maladies, mais ces progrès ont aussi des conséquences éthiques, sociétales, économiques… A l’occasion de la Semaine du cerveau, l’Inserm, Universcience et leurs partenaires vous invitent à participer à un moment d’échanges autour du sujet : « Maladie de Parkinson : peut-on régénérer le cerveau ? » le jeudi 15 mars de 18h30 à 20h, au Palais de la découverte, un lieu Universcience à Paris, en duplex avec le théâtre La Coupole, à Saint-Louis (68) La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive d’un seul type cellulaire du cerveau. La greffe de cellules saines issues de cellules souches pluripotentes induites est-elle la solution ?

Intervenants

  • Pr Philippe Remy, service de neurologie à l’Hôpital Henri Mondor de Créteil et responsable de l’équipe de recherche « « Imagerie clinique des maladies neuro-dégénératives », MIRCen, Orsay – rf.phpa.nmh@ymer.eppilihp-oruen

Un débat animé par Jean-Philippe Braly (La Recherche). Cette première conférence du cycle « Santé en questions » sera inaugurée par Claudie Haigneré, Présidente d’Universcience et le Pr André Syrota, Président-directeur général de l’Inserm, depuis le Palais de la découverte à Paris, mais aussi par Gérard Binder, Président de la Nef des sciences de Mulhouse et Gilles Block, Délégué régional Grand Est de l’Inserm, depuis le théâtre La Coupole à Saint-Louis. Cette conférence s’inscrit dans le cadre d’un accord général de partenariat qui sera signé, à cette occasion, par l’Inserm et Universcience.

Note : (1) Etablissement public du Palais de la découverte et de la Cité des sciences et de l’industrie

Cancers de l’enfant – Découverte d’un nouveau type de sarcome osseux

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe de l’Institut Curie et de l’Inserm dirigée par le Dr Olivier Delattre vient de découvrir l’existence d’une nouvelle forme de sarcome osseux s’exprimant principalement chez des adolescents et de jeunes adultes. Bien que présentant des similarités avec la tumeur d’Ewing sur le plan clinique, ce sarcome s’en distingue par la présence d’une anomalie chromosomique différente à l’origine du cancer. Ces nouvelles données pourraient permettre une meilleure prise en charge des malades. Les résultats de cette découverte sont publiés dans une lettre dans la revue Nature Genetics datée du 4 mars 2012.

L’Institut Curie est le centre de référence en France pour la prise en charge clinique et pour la recherche sur les tumeurs d’Ewing, et à ce titre effectue une majorité des tests du diagnostic moléculaire sur cette pathologie. L’équipe d’Olivier Delattre, directeur de recherche de l’Unité Inserm 830/Institut Curie « Unité de génétique et biologie des cancers », a ainsi pu étudier le matériel génétique de 594 enfants pour lesquels l’existence d’une tumeur d’Ewing était suspectée. Grâce à une nouvelle technologie de séquençage appelée Next generation sequencing (NGS), il leur a été possible d’analyser en même temps un volume important de matériel génétique. Au cours de cette étude, les chercheurs ont découvert que certains échantillons ne présentaient pas la même mutation que celle de la tumeur d’Ewing (1).

Les chercheurs ont en fait réussi à isoler 24 échantillons présentant cette nouvelle mutation : une inversion d’une partie du chromosome X conduisant à la fusion de deux gènes proches, BCOR et CCNB3. La très faible distance séparant ces gènes, situés sur le même chromosome, a jusqu’ici rendu impossible leur mise en évidence par les méthodes classiques de diagnostic.

Les chercheurs ont ensuite comparé le matériel génétique de ces échantillons à celui des personnes atteintes d’une tumeur d’Ewing. La « carte d’identité » de cette nouvelle forme de sarcome indique que l’expression d’environ 3000 gènes est différente. « Cette « nouvelle » fusion est bien responsable d’un type de sarcome différent et non pas d’un variant de la tumeur d’Ewing »affirme le Dr Olivier Delattre.

« C’est la première fois que l’on démontre la possibilité d’identifier une nouvelle entité tumorale à l’aide d’une technologie de séquençage haut débit » précise Franck Tirode, chargé de recherche Inserm, co-auteur de l’étude publiée. « En une seule étude, nous avons repéré 24 cas positifs pour cette translocation, ce qui est considérable » poursuit-il. « En valeur absolue, ces 24 cas représentent autant de cas que tous ceux dus à des translocations rares de la tumeur d’Ewing » ajoute Gaëlle Pierron, co-auteure, coordinatrice de l’unité de génétique somatique à l’Institut Curie.

La présence de la protéine de fusion a, quant à elle, été vérifiée sur des prélèvements de tumeurs par des techniques d’immunohistochimie qui permettent de repérer les protéines d’intérêt. « La détection de la surexpression de la protéine CCNB3, de par sa fusion à BCOR, est extrêmement spécifique de ces tumeurs, ce qui permet de proposer un test diagnostique simple »précise Gaëlle Pierron.

Vers une meilleure prise en charge des malades

« Actuellement les patients sont traités de la même manière que ceux atteints de tumeur d’Ewing. Des études cliniques vont désormais pouvoir être mises en place pour voir s’il est possible de les prendre en charge autrement » indique Olivier Delattre.

D’autres patients atteints par cette nouvelle forme de sarcome vont pouvoir être identifiés. L’identification de la fusion des deux gènes pourrait permettre le diagnostic de cette nouvelle forme de tumeur chez de nouveaux patients qui se verront alors proposer un traitement adapté.

« C’est du dialogue entre médecins et chercheurs que naissent les véritables progrès de la cancérologie et il faut donner les moyens à chacun de renforcer encore ces échanges » conclut le Dr Olivier Delattre.

Les chercheurs vont désormais s’atteler à déchiffrer le mécanisme d’action de la protéine de fusion qui conduit à la formation de la tumeur. En particulier, ils vont tenter de comprendre pourquoi cliniquement ce nouveau type de sarcome est semblable à une tumeur d’Ewing, alors que biologiquement ces tumeurs ne le sont pas. Une activation commune de certaines voies de signalisation intracellulaires pourrait en être la cause.

Coupes de sarcomes osseux avec marquage de la protéine de fusion CCNB3

Coupe de tumeur d'Ewing, le marquage brun révélant la protéine de fusion spécifique du nouveau sarcome n'apparaît pas car la protéine CCNB3 n'est pas exprimée.

© JM Coindre/Institut Bergonié

Coupe de tumeur nouvellement identifiée. Le marquage brun révèle l'expression de la protéine de fusion BCOR-CCNB3 dans les cellules.

© JM Coindre/Institut Bergonié

A gauche : Coupe de tumeur d’Ewing, le marquage brun révélant la protéine de fusion spécifique du nouveau sarcome n’apparaît pas car la protéine CCNB3 n’est pas exprimée.

A droite : Coupe de tumeur nouvellement identifiée. Le marquage brun révèle l’expression de la protéine de fusion BCOR-CCNB3 dans les cellules.

Les sarcomes

– Tumeurs issues des tissus mésenchymateux, les sarcomes constituent un groupe de tumeurs très hétérogène, pouvant êtredivisé en plus de 100 différents sous-types en fonction de critères cliniques, pathologiques, immuno-histologiques et génétiques.

– On distingue les tumeurs malignes osseuses des sarcomes des tissus mous et extra-osseux.

– Chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte (jusqu’à 30 ans), les ostéosarcomes et les tumeurs d’Ewing sont les deux sarcomes osseux prédominants. Les premiers présentent un taux d’incidence à 15 ans de 3,6% et les seconds de 3 %.

– En ce qui concerne les ostéosarcomes, aucune translocation de gène n’a pour l’instant été rapportée.

– C’est à l’Institut Curie qu’a été découverte en 1984, et caractérisée, en 1992, dans l’unité d’Olivier Delattre, l’anomalie chromosomique responsable de cette tumeur. Il s’agit d’une translocation qui se produit, dans 85 % des cas, entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d’une protéine anormale EWS-FLI-1, et dans 10 % des cas, entre les chromosomes 22 et 21 et donne lieu à la synthèse d’une protéine anormale EWS-ERG. Il existe d’autres altérations, mais elles sont rares. La découverte de ces altérations génétiques a permis la mise au point, à l’Institut Curie en 1994, d’untest moléculaire diagnostic de la tumeur d’Ewing.

En 30 ans, le traitement, à l’origine essentiellement basé sur la radiothérapie, a profondément évolué. Aujourd’hui, les formes localisées sont traitées majoritairement par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Une chimiothérapie postopératoire, et parfois une radiothérapie, complètent le traitement. Le pronostic de la tumeur d’Ewing a bénéficié de l’apport de nouvelles chimiothérapies.

Outre l’Inserm et l’Institut Curie, ces recherches ont été financées par la Ligue Nationale Contre le Cancer et l’Institut National du Cancer.

Par ailleurs, l’équipe du Dr Olivier Delattre reçoit également l’aide financière de l’Association des Parents et des Amis des Enfants Soignés à l’Institut Curie (APAESIC), des associations Les Bagouz à Manon, Pas du Géant, Olivier Chape, Les Amis de Claire et Courir pour Mathieu, ainsi que de la Fédération Enfants et Santé.

Note

(1) La tumeur d’Ewing est caractérisée par un échange accidentel de matériel génétique entre deux chromosomes qui entraîne la formation d’un gène muté produisant une protéine anormale baptisée EWS/FLI-1.

Comment agit le cannabis sur la mémoire de travail ?

Posted on by Priscille Rivière

La détérioration de la mémoire de travail est observée chez les personnes ayant consommé des drogues à base de cannabinoïdes, ces composés que l’on retrouve dans la feuille et la fleur de cannabis. L’équipe de Giovanni Marsicano, chargé de recherche Inserm à l’unité Inserm 862 « Neurocentre Magendie » à l’université Bordeaux Segalen en collaboration avec l’equipe de Xia Zhang à l’université de Ottawa (Canada), vient de découvrir par quel mécanisme ces substances agissent sur la mémoire de travail. Les chercheurs ont montré pour la première fois que l’effet délétère des cannabinoïdes sur la mémoire de travail s’exerce via leurs récepteurs localisés sur les cellules gliales, des cellules du cerveau très nombreuses mais peu étudiées. Cet effet est associé à une diminution des connexions neuronales dans l’hippocampe, la zone qui coordonne les processus de mémoire de travail.

Ces résultats sont publiés dans la revue Cell datée du 2 mars 2012.

La mémoire de travail, permet de réaliser des opérations cognitives courantes (réfléchir, lire, écrire, calculer…) sur des informations stockées temporairement (de quelques secondes à quelques minutes). Cette capacité est responsable de l’intégration des informations sonores, visuelles et spatiales. L’un des effets majeurs de l’intoxication aux cannabinoïdes est l’altération de la mémoire de travail, à la fois observée chez l’homme et l’animal. Le cannabis entraîne des perturbations de cette fonction qui empêche son consommateur d’effectuer des tâches qu’il sait pourtant réaliser au quotidien. Les récepteurs aux cannabinoïdes sont exprimés sur les cellules gliales de l’hippocampe, une structure cérébrale essentielle à la modulation des souvenirs. Jusqu’alors, les mécanismes cellulaires entraînant les effets délétères du cannabis sur ce processus de mémorisation étaient inconnus.

Giovanni Marsicano, chargé de recherche Inserm et ses collaborateurs du Neurocentre Magendie (unité Inserm 862/université bordeaux 2) sont parvenus à décrire un mécanisme par lequel le cannabis engendre des effets délétères sur la mémoire de travail. Les chercheurs ont montré que les cannabinoïdes, une fois liés à leurs récepteurs, diminuent la force des connexions entre les neurones au niveau de l’hippocampe.

Les cannabinoïdes regroupent environ 60 composés issus de la feuille et la fleur de cannabis. Ils agissent sur le cerveau via « les récepteurs cannabinoïdes ». Dans cette étude, l’équipe de recherche s’est penchée sur le récepteur CB1, particulièrement abondant au niveau des terminaisons nerveuses (Cf. schéma) du cerveau. Le récepteur CB1 est présent à la fois sur la membrane des neurones (en jaune) mais aussi sur la membrane de cellules dites « astrogliales » (en rose) de l’hippocampe (en orange) qui servent de support aux neurones.

La liaison des cannabinoïdes (en vert) aux récepteurs CB1 (en rose) active l’envoi de signaux (glutamate, en bleu clair) aux récepteurs à glutamate (en bleu foncé) des terminaisons nerveuses qui permettent la circulation de l’information de neurones en neurones. Ce mécanisme module la force des connexions entre les neurones de l’hippocampe (dépression du signal) qui perturberait la mémoire de travail.

Pour découvrir les mécanismes d’action des cannabinoïdes, les chercheurs ont évalué la mémoire de travail spatiale, en présence de THC (le cannabinoïde le plus connu, en vert). Deux groupes de souris, chez lesquelles les récepteurs CB1 ont été supprimés respectivement sur les cellules astrogliales ou les neurones, ont été étudiés.

Lorsque les récepteurs CB1 sont supprimés uniquement sur les neurones, le THC induit des déficits de mémoire de travail spatiale chez les souris. Au contraire, lorsque seuls les récepteurs CB1 situés au niveau des cellules astrogliales sont supprimés, les performances de mémoire de travail spatiale sont préservées chez les souris. Ainsi, les récepteurs CB1 localisés au niveau des cellules astrogliales sont responsables des effets délétères du THC sur cette forme de mémoire.

« Ces résultats montrent de façon surprenante, in vitro et in vivo, l’importance de l’activation des récepteurs CB1 des cellules astrogliales, et non ceux des neurones, dans la médiation des effets des cannabinoïdes sur la mémoire de travail » explique Giovanni Marsicano.

De nombreuses études ont démontré ces dernières années l’intérêt du cannabis dans le traitement de plusieurs maladies. « La description des mécanismes d’action spécifiques des cannabinoïdes au niveau de l’hippocampe permettra d’optimiser leur potentiel d’utilisation thérapeutique, aujourd’hui limité par d’importants effets indésirables associés à leur consommation » concluent les chercheurs.

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