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Une première étape franchie pour restaurer la vision de patients atteints de cécité suite à une maladie rare

L’équipe dirigée par Daniel Aberdam au sein de l’Unité Inserm 976 «Immunologie, dermatologie, oncologie » a réussi à restaurer in vitro la fonction des cellules de cornée saines à partir de cellules de patients aveugles souffrant de dysplasie ectodermique. Ces résultats publiés dans PNAS représentent la première étape pour tenter de restaurer la vision de ces patients. 


Photo: © Serimedis/Inserm

Les dysplasies ectodermiques sont des syndromes rares caractérisés par un développement anormal de la peau et d’autres dérivés de l’ectoderme comme les dents, les ongles ou encore la cornée. Certaines formes de la maladie sont associées aux mutations du gène p63 qui engendrent la perte de la vision chez ces patients.

Daniel Aberdam et ses collaborateurs ont dans un premier temps reprogrammé des cellules de patients atteints de cécité en cellules souches pluripotentes induites (iPSC) porteuses du défaut génétique. Dans un second temps, ils ont utilisé un protocole que l’équipe avait mis au point en 2003 pour différencier les cellules souches pluripotentes en cellules de la peau et de la cornée. Cela leur a permis de vérifier que ce modèle cellulaire reproduisait la maladie puisque les cellules pluripotentes mutées ne sont plus capables de produire des cellules de cornée. «Nous avons observé que les  iPSC obtenues à partir des cellules des patients atteints de dysplasie ectodermique peuvent se développer en progéniteurs ectodermiques mais ne parviennent pas à se développer plus avant en kératinocytes ni en cellules cornéennes normales » explique Daniel Aberdam. Les cellules malades, même retransformées en cellules capables de redonner tous les types de cellules possibles, conservent donc le défaut initial dans leur code génétique.

Contourner le défaut génétique

 La création de ce modèle a ensuite permis aux chercheurs d’ observer finement ce qui se passait dans la cellule iPSC au moment de son engagement dans une voie de différenciation. Ils ont trouvé qu’une petite molécule, appelée PRIMA-1/APR-246, déjà utilisée en thérapie cancéreuse[1] permet de restaurer une différenciation normale.

Grâce à cette molécule, il semble donc possible d’inverser la différenciation cornéenne altérée et restaurer la voie de signalisation associée au gène p63.

« Notre étude suggère l’éventuelle capacité de PRIMA-1/APR-246 à restaurer les déficiences visuelles de certains patients atteints du syndrome de dysplasie ectodermique, capacité qui doit être testée bientôt » conclut Daniel Aberdam. Dans la mesure où la molécule PRIMA-1 est bien tolérée dans les essais cliniques en injection systémique, l’équipe envisage, avec le service ophtalmologiste de l’hôpital St-Louis, de planifier des essais cliniques sur des patients atteints de dysplasie ectodermale liée à p63.

Ce modèle cellulaire pourrait également servir de base pour le criblage de molécules- médicaments susceptibles de cibler d’autres mutants p63.

Photo : ©D.Aberdam/Inserm

Illustration de l’effet de Prima sur la production de cellules de cornée à partir d’iPSC de patients après 10 jours de différenciation. Les deux marqueurs spécifiques de la cornée: la cytokératine K12 (en rouge) et le facteur de transcription pax-6 (en vert) sont bien présents dans l’image la plus à droite, signe que la production de cellules de cornée est bien restaurée.


[1] Récemment testée dans un essai clinique de phase II pour des patients présentant un cancer de la prostate

D’où vient l’énergie nécessaire au transport dans les neurones ?

Le transport des molécules dans les prolongements des neurones, appelés axones, est un processus capital pour la survie de ces cellules et le bon fonctionnement du système nerveux. Celui-ci est assuré par des vésicules qui se déplacent rapidement grâce à des moteurs moléculaires qui ont besoin d’énergie. Au laboratoire « Signalisation, neurobiologie et cancer » (Institut Curie/CNRS/Inserm) situé à l’Institut Curie, l’équipe de Frédéric Saudou[1], directeur de recherche Inserm, montre que ces vésicules ont leur propre système de production d’énergie nécessaire à leur transport et ne dépendent pas des mitochondries, qui sont la source principale d’énergie pour les cellules. Ce mécanisme met en jeu la glycolyse, qui est la première étape de la transformation du glucose ainsi que la protéine huntingtine, mutée dans la maladie de Huntington, une pathologie neurodégénérative. Ces résultats sont publiés le 31 janvier 2013 dans la revue Cell.

À l’inverse des cancers où les cellules prolifèrent, les maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington sont dues à la mort accélérée de neurones. Au laboratoire « Signalisation, neurobiologie et cancer » (Institut Curie/CNRS/Inserm) situé à l’Institut Curie, l’équipe de chercheurs dirigée par Frédéric Saudou étudie la fonction de la protéine huntingtine, mutée dans la maladie de Huntington. « Quand elle est altérée, la huntingtine entraîne, par un mécanisme encore mal connu, la mort accélérée des neurones du striatum, région du cerveau où débute la maladie de Huntington » explique Frédéric Saudou.

Son équipe a notamment démontré le rôle essentiel de la huntingtine dans le transport rapide de vésicules le long des prolongements neuronaux ou axones. Ainsi, la huntingtine stimule le transport des vésicules en interagissant avec les moteurs moléculaires, permettant leur acheminement dans des régions précises du cerveau comme le striatum, structure cérébrale atteinte dans la pathologie de Huntington.

L’ATP, moteur essentiel au transport des vésicules

D’où provient l’énergie cellulaire nécessaire pour assurer le transport de ces vésicules dans les axones sur des longues distances, qui peuvent dans certains cas atteindre un mètre ? La molécule d’adénosine triphosphate (ATP) est la source d’énergie commune aux espèces animales et végétales. Chez l’homme, celle-ci est produite majoritairement par des organites spécialisés de la cellule, les mitochondries. «Dans ce travail, nous montrons qu’un processus autre que les mitochondries est impliqué dans la fourniture d’énergie aux moteurs moléculaires[2] responsables du transport dans les axones» explique Frédéric Saudou. En effet, l’inhibition de la fonction des mitochondries n’a pas d’incidence sur ce transport rapide. En revanche, l’inactivation génétique d’une enzyme essentielle à la glycolyse, première étape de la transformation du glucose en énergie réduit, elle, significativement ce transport.

Un mécanisme dépendant de la protéine huntingtine

« Des enzymes permettant la glycolyse sont localisées directement sur les vésicules et produisent l’énergie nécessaire à leur déplacement dans les axones. Nous nous sommes alors interrogés sur le mécanisme qui assure sa fixation à la membrane des vésicules. Nos recherches établissent que l’attachement aux vésicules est assuré par la protéine huntingtine. En revanche nous ne savons pas encore si cette fonction est perturbée dans la maladie de Huntington » souligne Frédéric Saudou. Néanmoins les chercheurs n’excluent pas l’existence d’autres mécanismes pour lier ces enzymes de la glycolyse à la membrane de la vésicule.

Image prise en microscopie révélant la localisation au niveau des vésicules d’une enzyme de la glycolyse, la protéine GAPDH (en rouge), avec la huntingtine (en vert) dans un neurone  issu de cortex de rat. Les vésicules sont marquées spécifiquement en bleu.

©Diana Zala/Institut Curie

En savoir plus sur la maladie de Huntington

Affection neurologique rare, la maladie de Huntington touche 1 personne sur 10 000 et se manifeste à l’âge adulte. Les symptômes les plus caractéristiques sont des troubles mentaux (anxiété, irritabilité, dépression), une détérioration intellectuelle qui progresse jusqu’à la démence, auxquels sont associés des mouvements anormaux involontaires et saccadés des membres, de la tête et du cou.

L’anomalie génétique qui provoque la maladie de Huntington est une augmentation anormale de la répétition de trois acides nucléiques (C, A et G – appelé triplet CAG) dans le gène codant pour la protéine huntingtine. Il en résulte une expansion anormale d’une répétition d’un acide aminé (répétition polyglutamine ou polyQ) dans la protéine huntingtine. Les mécanismes qui conduisent à la pathologie sont encore mal connus et il n’existe pour l’instant aucun traitement pour prévenir l’apparition des symptômes chez les patients. La meilleure compréhension des processus cellulaires survenant au niveau des neurones devrait permettre l’identification de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie neurodégénérative. La compréhension de ces mécanismes pourrait également avoir un intérêt pour d’autres pathologies comme les cancers.

[1] Frédéric Saudou est chef de l’équipe « Signalisation cellulaire et neurobiologie» dans l’unité Signalisation, neurobiologie et cancer Institut Curie/CNRS UMR 3306/Inserm U1005

[2] Les moteurs moléculaires responsables du transport de molécules ou de structures cellulaires le long du squelette de la cellule sont les protéines kinésine et dynéine.

Premiers résultats d’une enquête sur les relations entre des chercheurs de l’Inserm et des associations de malades

Dévoilés dans le cadre de la 6ème rencontre de l’Inserm avec les associations de malades au Sénat

 L’Inserm organise conjointement avec la commission des affaires sociales du Senat la 6ème rencontre nationale Recherche & associations de malades le jeudi 31 janvier 2013. Plus d’une vingtaine de chercheurs et de représentants d’associations vont apporter leurs témoignages et développer un dialogue avec les sénateurs devant plus de 250 personnes. A cette occasion, les résultats d’une grande enquête menée auprès de quelque 600 chercheurs des laboratoires de l’Inserm pour connaitre leurs relations avec les associations de malades sont dévoilés. D’après les résultats de cette enquête : 81% des chercheurs interrogés ont des contacts avec les associations de malades dont la moitié sont des contacts réguliers. Plus de 400 associations différentes ont été nommément citées. Deux tiers des chercheurs en relation avec une association considèrent « utile » ou « déterminant » le fait que « le contact direct avec des malades apporte une motivation supplémentaire à l’activité de recherche ».

Consulter les chiffres clés  de l’enquête


©fotolia

La 6ème rencontre nationale Recherche & association a, cette année, l’objectif de faire le point et de dresser les perspectives d’un processus qui prend de l’ampleur : non seulement les relations entre le monde de la recherche et les associations de patients existent et se développent, mais plus encore, ces relations participent pleinement aux avancées de la recherche et, en conséquence, aux progrès pour la santé de nos concitoyens. Ces rencontres, dès lors, constituent un levier d’innovation et de transformation des rapports entre recherche et société.

C’est à l’initiative du Gram1 (Groupe de réflexion avec les associations de malades) qu’une enquête auprès des chercheurs de l’Inserm a été mise en œuvre en 2012 pour mieux connaitre et comprendre la nature et les mécanismes des relations que les chercheurs développent avec les associations et leurs visions de ce partenariat. Les premiers résultats seront présentés lors de cette rencontre.

Six cent cinquante chercheurs ont participé à cette enquête. 81% d’entre eux ont des contacts avec les associations dont la moitié sont des relations suivies.

Lorsqu’on leur demande de citer le nom d’associations, en dehors des grandes associations connues de tous, ce sont plus de 400 associations qui sont nommément citées. Les chercheurs qui sont aussi des cliniciens sont deux fois plus souvent en relation avec les associations que leurs collègues non cliniciens.

On constate que ces relations se construisent dans le temps pour les chercheurs et croissent avec leur âge et leur niveau de responsabilité : 11 % des chercheurs de moins de 30 ans sont en relation suivie avec les associations, 57% des chercheurs entre 50-55 ans et 50% des 55-60 ans.

Dans moins de la moitié des cas, les chercheurs rapportent l’existence d’un soutien financier. Leurs montants sur la durée totale de la collaboration sont par ailleurs extrêmement variables, inférieurs à 40 000 € une fois sur quatre, supérieur à 2 500 000 € dans 5% des situations. Les chercheurs mettent en avant les possibilités qu’ouvre ce type de financement : amorçage de projets et soutien de doctorants ou post-doctorants. De leur côté les chercheurs soutiennent les associations dans le champ de l’information scientifique auprès des malades, par des activités de vulgarisation, de participation à des réunions et de veille scientifique. Ils reconnaissent le rôle important de médiateur scientifique que jouent les associations auprès des malades, quatre chercheurs sur cinq sont en accord avec : « Les associations de malades sont les plus à même de diffuser des informations auprès des malades qu’elles représentent ».

Lorsqu’on les interroge sur l’intérêt qu’ils trouvent pour l’avancée de leur recherche, la moitié des chercheurs considèrent que les informations fournies par les associations sur le quotidien et les attentes des malades les aident dans leur recherche

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Au-delà du soutien, financier ou autre, apporté à leurs projets, les deux tiers des chercheurs considèrent que travailler avec une association de malades apporte une motivation utile voire déterminante à leur activité et pour 80 % d’entre eux qu’elle valorise les résultats de la recherche.

A la proposition : « S’impliquer auprès d’associations de malades risque de limiter la liberté scientifique d’un chercheur », 70% des chercheurs se déclarent en désaccord et même 77% pour ceux qui sont en relation suivie avec une association. Lorsqu’on leur demande si « l’implication auprès d’une association de malade freine leur activité en consommant beaucoup de temps », plus d’un chercheur sur deux est en désaccord, et près de deux sur trois s’ils sont en relation suivie avec une association.

Les premiers résultats de Cairnet montrent que les associations de malades sont présentes dans le monde des chercheurs et vont à l’encontre de l’image de chercheurs isolés dans leur laboratoire.

Dans leur grande majorité, les chercheurs interrogés considèrent aujourd’hui les associations de malades non seulement comme des interlocuteurs mais aussi des acteurs favorisant leur activité de recherche. L’éclairage apporté par les chercheurs eux-mêmes doit permettre de faire encore progresser ces partenariats soutenus par le Gram au sein de l’Inserm.

Consulter les chiffres clés  de l’enquête

1 L’Inserm s’est appuyé sur le Groupe de réflexion avec les associations de malades (Gram) pour organiser cette rencontre. Placé auprès du Pr Syrota, président directeur général de l’Inserm, le Gram est composé de 20 membres, à parité de représentants d’associations de malades, de personnes handicapées ou de familles, d’une part, de chercheurs et de responsables de l’Inserm, d’autre part. « Il constitue un lieu sans équivalent d’échanges et de débats ouverts sur l’ensemble des questions qui lient l’activité de la recherche, l’avancée des connaissances qui en résultent et les personnes susceptibles d’en bénéficier » d’après Martine Bungener, présidente du Gram.

La Fondation Bettencourt Schueller apporte un soutien de 1 675 000 € à la recherche biomédicale française

• Quatre nouveaux laboratoires prestigieux du CNRS et de l’Inserm
rénovés et/ou équipés

• Une nouvelle équipe de recherche créée
au sein d’un laboratoire de recherche français

• Quinze jeunes chercheurs français prometteurs
en stage post-doctoral dans un des meilleurs laboratoires étrangers

Françoise Bettencourt Meyers, Présidente de la Fondation Bettencourt Schueller, remettra, mardi 29 janvier à l’Institut de France, en présence d’éminents représentants de la communauté scientifique française, les Prix de la 13ème édition des Coups d’Elan pour la Recherche Française.

Ces prix sont attribués, chaque année, à des laboratoires français de recherche renommés pour la qualité de leurs équipes et le caractère prometteur de leurs recherches afin de leur permettre d’optimiser leurs infrastructures (locaux, matériel) et de bénéficier d’une aide ponctuelle au fonctionnement.

Au total, à ce jour, 42 laboratoires (soit près de 500 chercheurs) ont déjà bénéficié des Coups d’Elan pour la Recherche Française.


©S.Compoint

Cette année, la Fondation Bettencourt Schueller a décidé d’attribuer 1 000 000 € à deux  équipes de l’Inserm et deux  équipes du CNRS. Les lauréats sont :

  • Equipe dirigée par Raphaël Scharfmann – Centre de Recherche Croissance et Signalisation, Institut Cochin (Inserm) • Paris 

Programme de recherche : Étude du développement et du fonctionnement des cellules beta-pancréatiques : une base pour de nouvelles thérapies du diabète

Travaux de rénovation : La rénovation et la réhabilitation complètes des locaux du bâtiment Cassini de l’Institut Cochin permettra d’accueillir l’équipe de Raphaël Scharfmann ainsi que trois autres équipes de spécialistes de l’immunologie de diabète.

  • · Équipe dirigée par Christophe Tzourio – Unité de neuroépidémiologie, Université Bordeaux Segalen (Inserm) • Bordeaux

Programme de recherche : Étude de cohorte i-Share (Internet-based Students HeAlth Research Enterprise) sur la santé des étudiants

Travaux de rénovation : Les locaux qui accueilleront l’équipe en charge des aspects opérationnels de l’étude i-Share seront réhabilités. De plus, le laboratoire sera équipé d’appareils de dépistage des capacités auditives et visuelles et de l’atteinte des vaisseaux rétiniens.

  • · Equipe dirigée par François-Xavier Barre – Centre de Génétique Moléculaire (CNRS) • Gif-sur-Yvette

Programme de recherche : Rôle de la recombinaison Xer dans la maintenance et l’évolution des génomes bactériens

Travaux de rénovation : L’espace qui accueille l’équipe de François-Xavier Barre sera entièrement rénové et réaménagé ainsi que doté d’un lecteur de fluorescence et d’absorption de plaques multifonction.

  • · Equipe dirigée par Vincent Galy – Laboratoire de Biologie du Développement (CNRS) Université Pierre et Marie Curie) • Paris

Programme de recherche : Étude des mécanismes garants de la transmission uni-parentale maternelle du génome mitochondrial et des enjeux associés
Travaux de rénovation : Les travaux prévus permettront d’accroître la surface du laboratoire. Ils comprendront la création et l’équipement d’une pièce de culture et de manipulation pour les vers nématodes et la mise à jour du système d’imagerie confocal à tête rotative.


Partenaire depuis 2005 du Programme ATIP-Avenir du CNRS et de l’Inserm, la Fondation Bettencourt Schueller s’est engagée à accompagner la création d’une nouvelle équipe de recherche.

Cette équipe est dirigée par Alena Shkumatava installée à Paris, à l’Unité génétique et Biologie du Développement (Institut Curie /Inserm / CNRS//UPMC).

Son projet de recherche sera focalisé sur la fonction, les mécanismes et l’évolution des longs ARNs non- codants au cours du développement des vertébrés afin d’identifier de nouveaux mécanismes de régulation génétique.

La Fondation Bettencourt Schueller remettra également, le 5 février prochain, les Prix pour les Jeunes Chercheurs à quinze jeunes docteurs en sciences et/ou en médecine.

Ces prix sont attribués chaque année à de jeunes docteurs afin de leur permettre d’effectuer un stage post-doctoral dans les meilleurs laboratoires étrangers. Plus de 200 jeunes chercheurs ont ainsi pu bénéficier de ce Prix depuis sa création en 1990.

Les 15 lauréats 2012 sont : Julien Ablain (CNRS UMR 7212 6 Inserm U944 / Institut Universitaire d’Hématologie – Paris 10ème), Sophie Aimon (UMR 168 CNRS / Institut Curie – Paris 5ème), Lucie Barblu (CNRS UMR 8147 / Hôpital Necker-Enfants Malades – Paris 15ème), Antoine Besnard (UMRS 952 Inserm – UMR 7224 CNRS / Université Pierre et Maris Curie – Paris 5ème) , Laurianne Besse (CNRS UMR 7622 / Laboratoire de biologie du développement – Paris 5ème), Sophie Fougeray (UMR-S Inserm 775 / Centre Universitaire des Sts-Pères – Paris 6ème), Thomas Julou (UMR 8550 CNRS ENS / Ecole Normale Supérieure – Paris 5ème), Fabienne Lescroart (Unité de génétique Moléculaire du développement URA CNRS 2578 / Institut Pasteur – Paris 15ème), Benjamin Morillon (Inserm U960 Laboratoire de Neurosciences cognitives / Ecole Normale Supérieure – Paris 5ème), Adrien Naveau (Inserm U849 / Hôpital Necker – Paris 15ème), Christelle Nguyen (Inserm UMR – S 606 Hôpital Lariboisière – Paris 10ème), Nicolas Rode (CNRS UMR 5175 / Centre d’écologie fonctionnelle et évolutive – Montpellier), Julia Sliwa (CNRS UMR 5229 / Centre de Neuroscience cognitive – Bron (69), Lisa Roux (Collège de France CIRB CNRS UMR 7241 Inserm U1050 6 Paris 5ème), Laure Verrier (CNRS UMR 5088 / Université Paul Sabatier – Toulouse).

Fondation Bettencourt Schueller

Pour en savoir plus : www.fondationbs.org

La Fondation Bettencourt Schueller, reconnue d’utilité publique, a été créée en 1987 par Liliane, André Bettencourt et leur fille Françoise Bettencourt Meyers.

La Fondation Bettencourt  Schueller s’est donné pour mission de faire reculer les frontières du savoir dans les sciences de la vie afin d’améliorer la santé humaine ; de révéler les talents et transmettre les savoir-faire dans le domaine de la création artistique ; de soulager la souffrance, combattre l’exclusion et répondre aux urgences dans l’action sociale.

Le Human Brain Project gagne la compétition du plus grand fonds scientifique européen

La Commission européenne a officiellement désigné le Human Brain Project (HBP) comme l’un de ses deux projets FET Flagship. Le HBP regroupera les scientifiques de tout le continent autour de l’un des plus grands défis de la science contemporaine: comprendre le cerveau humain.

Le Human Brain Project (HBP) a pour but de réunir toutes les connaissances actuelles sur le cerveau humain afin de le reconstituer, pièce par pièce, dans des modèles et des simulations informatiques. Ces modèles ouvriront de nouvelles perspectives dans le but de mieux comprendre le cerveau et les maladies neurologiques. Il s’agira également de développer des technologies novatrices dans les domaines informatiques et robotiques. Ce lundi 28 janvier, la Commission européenne a apporté son soutien à cette approche en annonçant qu’elle avait sélectionné le HBP pour être l’un des deux projets financés par son nouveau programme FET Flagship.

Fédérant plus de 80 Institutions de recherche Européennes et internationales, the Human Brain Project est prévu pour durer 10 ans (2013-2023). Son coût est estimé à 1.19 milliard d’euros.

Le  projet associera également plusieurs partenaires importants d’Amérique du Nord et du Japon. Il sera coordonné  par l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) en Suisse, par le neurobiologiste Henry Markram avec comme co-directeurs Karlheinz Meier de l’Université de Heidelberg, Allemagne, et Richard Frackowiak de la Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) et de l’Université de Lausanne (UNIL). La France coordonne trois des axes du projet : théorie des réseaux neuronaux (Alain Destexhe, CNRS), neurosciences cognitives (Stanislas Dehaene, Collège de France, Inserm, CEA), et aspects éthiques (Jean-Pierre Changeux, Collège de France, Institut Pasteur).

Dans sa composante « bottom-up », qui vise à caractériser tous les composants du cerveau, leur agencement, et leur intégration en circuits fonctionnels, le projet fait appel massivement au domaine des neurosciences cellulaires intégratives et computationnelles bien représentées en France, en particulier dans la région Ile de France (CNRS-UNIC, ENS, Paris V, Institut Pasteur, INRIA).

Dans sa composante « top-down », le projet cherche à éclaircir les circuits neuronaux à l’origine des fonctions cognitives, en s’appuyant sur des expériences sophistiquées en neuropsychologie cognitive et en imagerie cérébrale, complétées par la modélisation mathématique.

La reconnaissance  des objets et des actions, la conscience du corps et de soi, la prise de décision, la navigation spatiale sont autant de fonctions qui seront analysées par imagerie cérébrale et reproduites dans des simulations. Une attention particulièrement sera portée à la question, non résolue, du propre à l’espèce humaine : langage, symboles, représentation de l’esprit d’autrui, apparition d’aires nouvelles dans le cortex préfrontal.

Une cartographie fonctionnelle de haute résolution du cerveau humain sera menée de concert avec celle des principaux faisceaux de fibres qui permettent à ces modules de communiquer. Le projet vise en outre à faire émerger un modèle de l’apparition de ces structures pendant le développement cérébral. 

Là aussi la France avec le CEA, l’Inserm, l’INRIA, le CNRS et les infrastructures de NeuroSpin joueront un rôle majeur.

Les cartes multi-échelles du cerveau inférées de ces données seront partagées avec la communauté internationale, afin de développer un référentiel commun pour les recherches sur la structure et le fonctionnement cérébral.

Sur le plan théorique, l’HBP créera un Institut Européen des Neurosciences Théoriques (EITN), qui sera localisé en Région Parisienne en raison de sa forte communauté théorique et mathématique.  Cet Institut a pour but de devenir un carrefour des différents courants théoriques proposés pour explique la dynamique du cerveau, émergence de la conscience et les processus cognitifs. Il devrait dès la première phase du projet jouer un rôle important dans la recherche des mécanismes du codage neuronal en lien étroit avec les données expérimentales et les simulations numériques, ainsi que dans l’implantation de ces mécanismes dans les circuits « neuromorphiques » (des puces spécialisées dans la simulation des neurones et de leurs connexions). La simulation neuromorphique devrait aboutir à terme à un renforcement entre les équipes translationnelles du CEA-LETI en France et les infrastructures allemandes (BrainScales-Heidelberg et Dresde) et anglaises (SpiNNaker) de HBP.

credit HBP

HBP doit être vu comme un processus continu d’intégration interdisciplinaire et d’itération, dont la convergence ultime devrait permettre une compréhension unifiée des mécanismes et des principes de fonctionnement du cerveau.

La désignation du Human Brain Project en tant que Fet Flagship est le fruit d’un long travail de préparation et d’évaluation rigoureuse, mené pendant plus de trois ans par un panel de scientifiques indépendants, choisis par la Commission européenne. Dans les mois qui viennent, les différents partenaires négocieront un accord détaillé avec la Communauté portant sur une première phase de lancement de deux ans et demi (2013-mi-2016). Le projet débutera à la fin de l’année 2013.

Portrait scientifique du Human Brain Project

Le Human Brain Project fournira de nouveaux outils en vue d’une meilleure compréhension du cerveau et de ses mécanismes fondamentaux. Ces nouvelles connaissances serviront à développer des approches innovantes dans les domaines de la médecine et de l’informatique.

 Les technologies de l’information et de la communication (ICT) se trouvent au cœur du projet. Le Human Brain Project développera des plateformes ICT de neuroinformatique, de simulation du cerveau et de supercomputing. Ces plateformes permettront de collecter et d’unifier l’énorme quantité de données disponibles dans le monde entier pour le domaine des neurosciences, et de les intégrer dans des modèles et simulations. Les modèles seront vérifiés à la lumière des connaissances actuelles en biologie et mis à disposition de la communauté scientifique. Le but ultime est de permettre aux neuroscientifiques de comprendre comment s’articulent d’une part les aspects génétiques, moléculaires et cellulaires, et de l’autre la dimension cognitive et comportementale.

Une plateforme d’informatique médicale novatrice réunira les données cliniques du monde entier. Les chercheurs en médecine pourront ainsi accéder à ces précieuses informations et les intégrer dans la modélisation de maladies. L’idée est de pouvoir développer des techniques de diagnostic objectives pour les maladies neurologiques, de comprendre leurs mécanismes en profondeur, et de fournir un outil à même d’accélérer la mise au point de nouveaux traitements.

Enfin, le HBP créera des plateformes d’informatique neuromorphique et de neurorobotique. Il s’agit de développer de nouveaux systèmes informatiques et robotiques, dont le fonctionnement est basé sur la structure et les circuits cérébraux. Grâce à une connaissance plus profonde et détaillée du cerveau, il sera possible de résoudre les problèmes les plus critiques auxquels va faire face la technologie informatique: l’efficacité énergétique, la fiabilité, et les difficultés considérables qu’implique la programmation de systèmes informatiques complexes.

Une part importante du budget du HBP permettra à des scientifiques indépendants d’utiliser ces nouvelles plateformes pour leurs travaux de recherche. Le Human Brain Project a l’ambition de devenir un nouveau CERN dédié au cerveau.

OpenViBE2 : les interfaces Cerveau-Ordinateur appliquées aux jeux vidéo

OpenViBE2 (2009-2013) est un projet de recherche collaborative soutenu par le financement de l’ANR, et qui porte sur le potentiel des technologies dites d’ « interface cerveau-ordinateur » (ICO) dans le domaine des jeux vidéo. Ce projet a réuni l’ensemble des expertises scientifiques requises au sein d’un consortium pluridisciplinaire de 9 partenaires rassemblant des laboratoires académiques pionniers dans le domaine (Inria, Inserm, CEA, GIPSA-Lab), des industriels du jeu vidéo reconnus (UBISOFT, BLACKSHEEP STUDIO, KYLOTONN GAMES) et des spécialistes des usages et du transfert (LUTIN, CLARTE). Après plus de 3 ans de travaux, et l’obtention d’avancées scientifiques nombreuses, associées à la mise au point de prototypes industriels innovants, OpenViBE2 permet de mieux maîtriser l’avenir de ces technologies sur le marché français et international.

© Inserm / Hirsch, Philippe

  • Agir par la pensée grâce aux interfaces cerveau-ordinateur (ICO)

[break]Une interface cerveau-ordinateur permet à ses utilisateurs d’envoyer des commandes à un ordinateur en utilisant uniquement leur activité cérébrale. Les ICO utilisent des dispositifs électroencéphalographiques (EEG) basés sur des électrodes disposées à la surface du crâne, et qui enregistrent des signaux électriques correspondant aux échanges de courant électrique entre les neurones. L’activité électrique émise par le cerveau est analysée en temps-réel et traduite en commande pour un ordinateur, ou tout autre système automatisé, permettant ainsi de piloter un curseur vers la droite ou la gauche, simplement en imaginant les mouvements de sa main.

Initié en 2005 par l’Inria et l’Inserm, le premier projet OpenViBE (2005-2009) également soutenu par l’ANR, a abouti en 2009 à la mise au point d’un logiciel en open-source permettant de concevoir, développer et tester facilement des interfaces cerveau-ordinateur (http://openvibe.inria.fr). C’est aujourd’hui un logiciel reconnu et utilisé dans le monde entier. Le projet OpenViBE2 fait suite à ce premier projet, et vise à explorer plus en avant ces technologies en les étudiant dans un contexte applicatif particulièrement complexe : celui des jeux vidéo. Il s’agit d’un domaine d’application relativement nouveau pour les ICO. Mais l’arrivée de casques EEG à bas coût a ouvert la porte à ces applications.

L’objectif d’OpenViBE2 est donc d’améliorer les capacités actuelles de ces ICO et de tester leur utilisation et leur potentiel dans le domaine des jeux vidéo.

  • Les jeux vidéo: un marché en pleine expansion

[break]Après la commande « gestuelle » (joystick, souris, gamepad), la commande « mentale » est une nouvelle voie très prometteuse dans le domaine des jeux vidéo. Depuis le début des années 2000, les scientifiques ont abordé la question scientifique de l’intégration des technologies ICO pour interagir avec des environnements virtuels.

Dans ce contexte, le but du projet OpenViBE2 est d’identifier et d’utiliser l’état mental et les réponses cérébrales de l’utilisateur pour interagir avec le jeu et/ou adapter le contenu du jeu vidéo lui-même. Une approche très originale proposée dans le projet a été de considérer les ICO non plus comme une technique de substitution des interfaces traditionnelles (joystick, souris, gamepad) mais plutôt de voir dans les ICO un moyen de jouer d’une nouvelle façon, complémentaire aux techniques traditionnelles. Ainsi, le joueur peut continuer à utiliser son joystick et en parallèle ou à quelques moments clé du jeu, il pourra mobiliser également son activité cérébrale pour jouer.

  • Les avancées scientifiques du projet openvibe2

[break]Maladies et syndromes neurologiques, monde du divertissement ou encore vie quotidienne, OpenViBE2 ouvre la porte à des technologies innovantes et d’intérêts majeurs pour l’être humain. Au cours du projet OpenViBE2, des avancées scientifiques importantes ont été obtenues dans trois domaines:

En Neuroscience : identification de nouvelles activités mentales liées aux processus attentionnels.

Dans le premier volet d’OpenViBE, l’équipe Inserm « Dynamique Cérébrale et Cognition (Dycog) » du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/CNRS) avait participé au développement du logiciel capable d’ « écrire par la pensée », facilitant la communication des personnes handicapées motrices. OpenViBE2 offre de nouvelles avancées dans le domaine des neurosciences qui permettent d’utiliser les interfaces cerveau-ordinateur à des fins thérapeutiques pour améliorer certains déficits neurologiques comme les troubles de l’attention.

Grâce au dispositif, les chercheurs ont pu analyser:
– l’attention portée vers le monde extérieur en mesurant en temps réel et de manière sélective le niveau d’engagement du réseau cérébral chargé de rechercher une information précise dans une scène visuelle.
– l’attention accordée par l’utilisateur à une représentation interne, c’est-à-dire le niveau d’engagement du réseau cérébral chargé de maintenir une représentation mentale.
– Le niveau de distraction d’une personne en déterminant en temps réel à quel moment une personne est distraite, et pendant combien de temps.

Le principe de la réalité virtuelle, utilisé notamment dans le serious game ADHD développé grâce à OpenViBE2, a permis aux chercheurs d’obtenir des résultats sur les déficits attentionnels. L’environnement virtuel ressemble à l’environnement réel et l’utilisateur doit se concentrer pour réaliser une tache qu’il connait dans la réalité. Cet entrainement virtuel fait appel au processus de NeuroFeedback où l’utilisateur est amené à autoréguler son activité cérébrale.

« Associé à la réalité augmentée, le serious game a un effet rééducateur positif qui perdure au-delà de la séance d’entrainement dans l’environnement réel », souligne Jean Philippe Lachaux, directeur de recherche à l’Inserm.

Des progrès sont néanmoins nécessaires dans le dispositif pour qu’il puisse être accessible à chacun.

Dans le traitement des signaux

Les chercheurs du CEA et du GIPSA-Lab ont trouvé de nouvelles techniques pour mieux filtrer et interpréter les signaux électriques du cerveau. Celles-ci permettent notamment d’éliminer les bruits parasites (notamment liés aux activités
musculaires : muscles faciaux, clignements des yeux, serrements de mâchoire), et d’extraire l’activité cérébrale pertinente de manière plus précise et plus focalisée. Ces techniques sont très utiles dans le contexte du jeu, où les joueurs peuvent être très mobiles.

En réalité virtuelle et interaction homme-machine

OpenViBE2 a permis aux chercheurs d’Inria d’inventer de nouveaux concepts pour interagir avec des jeux vidéo de manière plus originale et efficace, et de proposer plusieurs premières mondiales :
– Interface cerveau-ordinateur « multi-joueurs » : Les chercheurs de l’Inria ont conçu la toute première application ludique collaborative ou compétitive dans laquelle les activités cérébrales de deux joueurs sont analysées en même temps. Les deux joueurs peuvent jouer ensemble, ou l’un contre l’autre, dans un jeu vidéo de football simplifié.
– Intégration naturelle des ICO dans les mondes virtuels : les chercheurs ont étudié comment mieux intégrer les stimulations nécessaires à certaines interfaces cerveauordinateur basées sur des réponses cérébrales en intégrant les stimuli visuels directement dans le monde virtuel. Par exemple certaines ICO nécessitent des « flashs
visuels » reconnus dans le cerveau de l’utilisateur. Ceux-ci peuvent être intégrés dans le jeu vidéo par exemple sous la forme de papillons qui battent des ailes à différentes fréquences.
– Adaptation automatique du monde virtuel à l’état mental du joueur : Enfin, les chercheurs ont proposé des approches radicalement nouvelles où des éléments de l’environnement virtuel sont modifiés automatiquement en fonction de l’état mental. Dans un jeu de labyrinthe virtuel des guides sont ainsi automatiquement activés si l’utilisateur présente une charge mentale trop élevée. Ces travaux ont été primés au niveau international par plusieurs prix scientifiques (best paper award Eurohaptics 2012, BCI Award 2012 nominee).

  • La salle de jeu du futur

[break]Le projet OpenViBE2 a permis de développer de nombreuses preuves de concept académiques et des prototypes de jeu vidéo industriels tous pilotés par l’activité cérébrale. Les industriels du jeu vidéo ont travaillé directement avec des laboratoires académiques de l’Inria, de l’Inserm, du CEA et GIPSA-Lab, pour mettre au point des jeux vidéo basés sur l’activité cérébrale. Cette collaboration a permis de mieux spécifier les actions de recherche scientifique tout au long du
projet et de converger vers des solutions plus adaptées aux contraintes technologiques du domaine d’application.
Au cours du projet, les partenaires ont mis en place une vaste campagne d’expérimentations sur « les interfaces cerveau-ordinateur et les jeux vidéo » menée à la Cité des Sciences par CHART durant laquelle près de 400 testeurs ont pu tester les prototypes. Les résultats de ces expérimentations ont permis de mettre en avant l’attractivité de ces technologies pour un large public, et de fournir au consortium de partenaires de très nombreux retours d’expérience d’utilisateurs. Un projet de standardisation a par ailleurs été piloté par UBISOFT pour définir le casque « idéal » afin
de mieux correspondre au marché du jeu vidéo.

Exemples de preuves de concept développés par les laboratoires académiques:

MindShooter (Inria) : Dans ce jeu, l’utilisateur contrôle un vaisseau spatial représenté en bas de l’écran et doit détruire des vaisseaux ennemis situés en haut de l’écran. Il dispose de trois commandes : aller à droite, aller à gauche, et tirer. Pour les activer, il doit se concentrer sur la zone du vaisseau correspondant à l’action qu’il souhaite déclencher.

Brain Invaders (GIPSA-LAb): Ce jeu est inspiré du jeu japonais « Space Invaders ». Il faut également détruire les vaisseaux situés à l’écran grâce à une réponse cérébrale qui se produit dès qu’un évènement rare et attendu surgit.

Brain Arena (Inria) : Ce jeu « multi-joueurs » de football simplifié permet à deux utilisateurs de jouer ensemble ou l’un contre l’autre avec leur activité cérébrale.

Trois prototypes industriels de jeux vidéo basés sur l’activité cérébrale ont également été développés par le consortium:

Cocoto Brain (Kylotonn Games) : Un « Casual game » basé sur l’activité cérébrale, Entertainment pour la console Wii de Nintendo. Le joueur doit protéger une fée en empêchant tous les ennemis de s’approcher d’elle. Le joueur doit se concentrer sur les cibles situées au-dessus des ennemis pour les neutraliser.

BCI Training Center (Black Sheep Studio), un jeu de type « entraînement cérébral » utilisant l’EEG développé par Black Sheep Studio. Le jeu permet au joueur de pratiquer des activités ludiques d’entraînement cérébral (recherche visuel, trouver un mot dans une grille) associées à une adaptation du jeu en temps-réel en fonction de son état mental mesuré par le dispositif EEG (relaxation et concentration).

Un serious game pour le traitement des déficits attentionnels (CLARTE) : un prototype est destiné aux enfants atteints de troubles de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) a été développé par CLARTE. L’environnement virtuel de cette plateforme est une salle de classe dans laquelle l’enfant TDAH est par exemple invité à regarder une vidéo sur un écran dans la classe, dont la qualité perçue est directement liée à son activité cérébrale. Ainsi, s’il souhaite continuer à regarder cette vidéo dans de bonnes conditions, il doit maintenir son activité dans les conditions indiquées par le thérapeute. Plusieurs mini-jeux sont également proposés pour améliorer ses capacités attentionnelles en exploitant l’EEG.

©Lachaux/Inserm

En conclusion, le projet OpenViBE2 a permis d’acquérir une expertise scientifique et un savoir-faire technologique unique au monde sur l’utilisation de cette technologie très prometteuse dans un marché porteur. Des avancées  scientifiques importantes ont été obtenues dans de multiples domaines tels que les neurosciences, le traitement des signaux électriques cérébraux, ou les interfaces homme-machine et la réalité virtuelle. Des prototypes ont permis d’illustrer les nombreux résultats scientifiques du projet dans des cadres industriels concrets.
Les résultats du projet sont capitalisés sous la forme de savoir-faire, de méthodes et de logiciels tels que le logiciel libre OpenViBE, qui doivent permettre de mieux maîtriser à l’avenir l’arrivée sur le marché du grand public de ces technologies ICO. Des discussions sont notamment en cours actuellement pour la commercialisation des prototypes dans un avenir proche avec la start-up française MENSIA TECHNOLOGIES.

Plus de 50 articles scientifiques dans des conférences ou des revues de référence.

Voir les photos sur Sérimedis, la banque d’images de l’Inserm

Le contrôleur du vieillissement de la peau

Malgré les progrès de la médecine régénérative, avec l’âge, la peau perd ses propriétés de manière irréversible. L’équipe ATIP-Avenir « Homéostasie et tumorigenèse épidermiques » dirigée par Chloé Féral, chargée de recherche à l’Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Sophia Antipolis), vient de définir les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le maintien des cellules de la peau et la cicatrisation cutanée au cours du vieillissement. Ces mécanismes, décrits in vivo chez la souris, font intervenir la molécule CD98hc, un acteur du renouvellement de l’épiderme qui pourrait constituer un indicateur de la capacité de la peau à se régénérer.

Ces travaux sont publiés dans la revue The Journal of Experimental Medicine.

L’épiderme, la couche superficielle de la peau, est composée en majorité de cellules appelées kératinocytes qui se renouvellent continuellement selon un cycle de 21 jours chez l’Homme. Ces cellules reposent sur une membrane constituée de composants de la matrice extracellulaire qui assurent la jonction avec le derme, la couche profonde de la peau (cf. schéma plus bas). Le renouvellement de l’épiderme est assuré par la prolifération et la différenciation cellulaires qui maintiennent l’équilibre des tissus adultes. L’altération de cet équilibre, indispensable au bon fonctionnement des tissus et que l’on appelle « homéostasie », est responsable des changements physiques associés au vieillissement : flétrissement de la peau dû à la réduction de la prolifération des cellules épidermiques, défaut de cicatrisation en cas de plaies, perte de poils…

L’équipe ATIP-Avenir « Homéostasie et tumorigenèse épidermiques » dirigée par Chloé Féral, chargée de recherche à l’Inserm, a étudié les nombreux facteurs cellulaires impliqués dans le maintien de cet équilibre, en particulier CD98hc, une molécule connue pour son interaction avec des récepteurs en cause dans le vieillissement cutané. Avec l’âge, l’activité du transporteur CD98hc et des intégrines, ces récepteurs liés aux composants de la matrice extra cellulaire, est perturbée. Cependant, les mécanismes impliqués n’avaient jusqu’à présent pas été élucidés.

Dans ce travail, les chercheurs ont montré in vivo chez la souris, que la délétion du gène CD98hc (qui code pour le transporteur CD98hc), perturbe l’équilibre cutané et le processus de cicatrisation. En modifiant la prolifération et la migration des cellules, la délétion de ce gène induit également un défaut du cycle du follicule pileux. Les chercheurs ont décrypté l’ensemble des mécanismes complexes associés à CD98hc, en particulier la dérégulation des intégrines induite par l’absence de cette molécule in vivo. Ils confirment notamment ce qui avait été décrit in vitro : le transporteur d’acides aminés CD98hc module le signal intégrine, essentiel au renouvellement de la peau. Par ce biais, CD98hc participerait activement au renouvellement cutané via le recrutement efficace et massif des cellules épidermiques en cas de besoin (cicatrisation d’une plaie par exemple).

« CD98hc apparait nécessaire au renouvellement rapide et efficace de l’épiderme. La baisse de son expression, constatée in vivo chez la souris âgée, confirme son rôle dans le maintien des tissus, le cycle du follicule pileux et la cicatrisation, perturbés avec l’âge » affirme Chloé Féral. Le statut du transporteur CD98hc in vivo pourrait être un indicateur de la capacité de la peau à se régénérer », conclut la chercheuse.

© I-STEM

Le renouvellement de l’épiderme est assuré par les kératinocytes souches.-  Ces derniers possèdent deux propriétés : celle de se diviser activement et celle de se différencier. Chaque kératinocyte donne naissance à deux cellules filles identiques. L’une reste sur place pour se diviser à nouveau tandis que l’autre migre vers la couche supérieure, la couche de différenciation, où elle va donner les différents types de cellules épidermiques.

Inauguration de TherA-Image, plateforme de thérapie assistée par les technologies de l’image

Quand recherche, médecine et haute technologie opèrent ensemble à Rennes

Dans ce bloc opératoire hybride, il faut imaginer des chirurgiens, des médecins et des ingénieurs entourés d’écran de contrôle, de systèmes de réalité augmentée et robotisés, qui permettent des interventions de plus en plus précises et sécurisées. Au sein du Laboratoire traitement du signal et de l’image (université de Rennes 1 / Inserm), chercheurs, ingénieurs et médecins du centre cardio-pneumologique du CHU de Rennes ont collaboré pour que la plateforme TherA-Image puisse voir le jour.

 Ensemble, ils conçoivent et mettent en œuvre des techniques de cardiologie interventionnelle et de chirurgie mini-invasive, guidées par l’image et assistées par ordinateur au sein de la plateforme TherA-Image. Ces procédures visent à réduire au minimum le temps d’intervention et le traumatisme opératoires. Des patients plus fragiles peuvent ainsi accéder à ces techniques médicales innovantes, qui visent à améliorer le confort et le pronostic post-opératoires grâce à un ensemble d’équipements et de compétences unique en Europe.

TherA-Image est un bloc opératoire hybride, à la fois lieu de soins et de recherche dans le domaine des technologies pour la santé. C’est une plateforme médico-technique située à l’interface entre le CHU de Rennes, l’université de Rennes 1, l’Inserm et l’industrie médicale. On y conçoit et déploie des approches informatisées de planification des interventions, d’assistance aux gestes opératoires et d’évaluation de ces gestes.

TherA-Image est dotée d’équipements de pointe en imagerie (observation 3D intra-opératoire, réalité augmentée, électrophysiologie cardiaque), d’assistance opératoire (navigation endovasculaire, robot de cathétérisme) et de diffusion vidéo (télé-expertise, formation…).


Traitement d’une insuffisance cardiaque par thérapie de resynchronisation crédit CHU Rennes /L. Després

Unique en Europe, l’association de ces équipements et de ces compétences au sein d’un même bloc opératoire à Rennes résulte d’une convergence de vue construite de longue date au sein d’équipes pluridisciplinaires du LTSI, intégrant médecins, chercheurs et ingénieurs, et d’un partenariat solide inscrit dans la durée, avec des industriels leaders dans leur domaine.

Aujourd’hui, TherA-Image permet d’explorer de nouvelles approches dans le domaine cardiovasculaire, pour :

  • Traiter l’insuffisance cardiaque, notamment dans le cadre de thérapies dites de resynchronisation cardiaque. Il arrive parfois que les patients présentent des défauts de synchronisation des ventricules : les cavités du cœur ne se contractent pas en même temps, le cœur n’est plus assez efficace et le patient ressent un essoufflement au moindre effort. Grâce à la plateforme TherA-Image, médecins et chercheurs pourront optimiser les techniques et les dispositifs implantables de stimulation électrique du cœur.
  • Aller éliminer, à l’intérieur du muscle cardiaque, les foyers électriques à l’origine de troubles du rythme. Sont développées dans ce but des techniques et des modèles de navigation intracorporelle, ainsi que des cartes de répartition des courants électriques au sein du muscle cardiaque. L’objectif est d’identifier les foyers de perturbation électrique et de vérifier leur élimination après traitement, par échauffement localisé du tissu.
  • Favoriser le développement de techniques de chirurgie moins invasives. Par exemple, le remplacement en percutané (en passant à travers une artère) des valves cardiaques deviendra possible de manière fiable, sans ouverture de la cage thoracique, en s’appuyant sur des algorithmes de localisation et de guidage intracorporel des instruments chirurgicaux.
  •  Traiter des anévrismes (dilatation anormale de la paroi d’un vaisseau) et des sténoses (rétrécissement d’un canal ou d’un vaisseau). Les techniques mini-invasives actuelles sont de plus en plus complexes mais grâce à TherA-Image, le chirurgien pourra guider ses instruments le long des vaisseaux sanguins  avec l’aide d’outils de planification de trajets (comme pour le GPS) et de méthodes performantes d’assistance par l’image (réalité augmentée) pour atteindre la lésion et y déposer une prothèse en toute sécurité.


modélisation simplifiée 3D dynamique de la salle Théra-Image. crédit: LTSI

Instrument d’une profonde évolution de la recherche médicale et des cultures de métier associées, TherA-Image permet la conception, le déploiement et l’évaluation des procédures interventionnelles de demain, au bénéfice du patient.

Financée dans le cadre du contrat de projet État-Région 2007-2013 à hauteur de 5,2 m€, TherA-Image a reçu le soutien de l’Union européenne (FEDER : 1,7 m€), de l’État (2 m€), de la Région Bretagne (370 k€), du Conseil général d’Ille-et-Vilaine (640 k€) et de Rennes Métropole (526 k€).

L’effet néfaste du bisphénol A prouvé expérimentalement

De faibles concentrations de bisphénol A sont suffisantes pour agir négativement sur le testicule dans l’espèce humaine. C’est ce que vient de démontrer pour la première fois de manière expérimentale, René Habert et ses collaborateurs (UMR Cellules souches et Radiations, Inserm U 967 – CEA – Université Paris Diderot) dans un article paru dans la revue Plos One.

Le bisphénol A (BPA) est un composé chimique qui entre dans la composition de plastiques et de résines. Il est utilisé par exemple dans la fabrication de récipients alimentaires tels que les bouteilles et biberons. On le retrouve également dans les films de protection à l’intérieur des canettes et des boîtes de conserves ou encore sur les tickets de caisse où il est utilisé comme révélateur. Des taux significatifs de BPA ont d’ailleurs été retrouvés dans le sang, les urines, le liquide amniotique et le placenta humains. De récentes études ont montré que ce composé industriel induit des effets néfastes sur la reproduction, le développement et le métabolisme d’animaux de laboratoire. Le BPA est actuellement fortement suspecté d’avoir les mêmes conséquences sur l’Homme.

Par mesure de précaution, la fabrication et la commercialisation des biberons contenant du bisphénol A sont interdites depuis janvier 2011 en Europe. Cette interdiction s’étendra a tous les contenants alimentaires à partir de juillet 2015 en France. Il sera également important de s’assurer de ne pas remplacer dans les années à venir le bisphénol A par des substituts qui mettraient en jeu le même mécanisme d’action que le bisphénol A.

Crédit photo : R habert/Inserm

Système de culture des testicules foetaux mis au point par l’équipe de René Habert. Les testicules découpés en petits fragments sont déposés sur un filtre au centre d’une boite de culture. Dans une atmosphère appropriée,  ils survivent ainsi pendant plusieurs jours en sécrétant de la testostérone.

Dans l’article paru dans Plos One, René Habert et ses collaborateurs apportent la première preuve expérimentale que de faibles concentrations de bisphénol A sont suffisantes pour agir négativement sur le testicule dans l’espèce humaine.

Jusqu’à présent aucune étude expérimentale n’avait mis en évidence un effet délétère du Bisphénol A sur la reproduction masculine humaine et les rares études épidémiologiques restent contradictoires.

En collaboration avec l’hôpital Antoine-Beclère de Clamart, les chercheurs ont maintenu en vie dans des boîtes de culture des testicules fœtaux humains pendant 3 jours en présence ou en absence de bisphénol A selon une méthodologie originale mise au point précédemment par cette équipe. Cette méthodologie avait permis en 2009 de montrer, pour la première fois, que les phtalates (une autre catégorie de perturbateurs endocriniens que l’on retrouve dans le PVC, les plastiques, les tissus synthétiques, les sprays…) inhibent le développement des futurs spermatozoïdes chez le fœtus humain.

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont observé que l’exposition des testicules fœtaux humains au bisphénol A réduit la production de testostérone, et  celle d’une autre hormone testiculaire qui est nécessaire à la descente des testicules dans les bourses au cours du développement foetal. Une concentration de bisphénol A égale à 2 microgrammes par litre dans le milieu de culture est suffisante pour induire ces effets. Cette concentration équivaut à la concentration moyenne généralement retrouvée dans le sang, les urines, et le liquide amniotique de la population.

On sait que la testostérone produite par le testicule pendant la vie fœtale, impose la masculinisation des organes génitaux internes et externes, qui, en l’absence de testostérone, évolueraient spontanément dans le sens femelle. De plus, il est probable que la testostérone joue également un rôle dans le développement du testicule lui-même. Ainsi  l’exposition actuelle au bisphénol A des femmes enceintes pourrait être une des causes  des défauts congénitaux de masculinisation ( type hypospadias et cryptorchidisme) dont la fréquence a globalement doublée depuis 40 ans.  Selon René Habert « il se peut également que le bisphénol A participe à la chute de la production spermatique et à l’augmentation de l’incidence du cancer testiculaire chez l’adulte observées au cours des dernières décennies. »

De plus, les chercheurs ont comparé la réponse au bisphénol A des testicules fœtaux humains avec celle des testicules fœtaux de rat et de souris. « Nous avons observé que l’espèce humaine est beaucoup plus sensible au bisphénol A que le rat et la souris. Ces résultats incitent à une grande prudence en toxicologie réglementaire dans l’extrapolation des données obtenues sur l’animal pour définir les seuils d’exposition tolérables en santé humaine. » explique René Habert.

Enfin, les chercheurs montrent dans cet article que le Bisphénol A agit par un mécanisme non classique et encore inconnu qu’il sera important d’identifier pour mieux comprendre l’action des perturbateurs endocriniens.

© fotolia

Comment des souris subissant des agressions répétées développent une aversion sociale

L’un des mécanismes impliqués dans l’apparition de la dépression causée par le stress vient d’être révélé chez la souris par des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’UPMC[1]. Ils ont déterminé le rôle du récepteur de la corticostérone, l’hormone du stress, dans la modification à long terme des comportements induits par un stress chronique. Chez des souris subissant des agressions répétées, ce récepteur participe à la mise en place d’une aversion sociale en contrôlant la libération de dopamine[2], un messager chimique clef. Si ce récepteur est bloqué, les animaux deviennent « résilients » : bien qu’anxieux, ils surmontent le traumatisme et ne fuient plus le contact avec leurs congénères. Ces travaux sont publiés dans Science le 18 janvier 2013.

Chez les vertébrés, le stress déclenche une libération rapide d’hormones glucocorticoïdes, la corticostérone chez les rongeurs ou le cortisol chez l’homme. Cette hormone modifie l’expression de nombreux gènes de façon à ce que l’individu puisse répondre au mieux à la cause du stress. Cependant, un stress chronique ou excessif peut conduire à la dépression, à l’anxiété et à des troubles du comportement social. Comprendre les mécanismes impliqués est un enjeu important pour le traitement des maladies psychiatriques liées au stress.

Les chercheurs soupçonnaient déjà que l’apparition de symptômes dépressifs causés par le stress mettait en jeu aussi bien l’hormone du stress que les neurones à dopamine libérant ce neurotransmetteur central dans le contrôle de l’humeur. Pour mieux comprendre cette imbrication, les chercheurs ont soumis un groupe de souris à des attaques répétées par des congénères plus forts et agressifs.

Résultat : au bout d’une dizaine de jours, les souris présentaient des signes d’anxiété et une forte aversion sociale. En effet, devant un congénère nouveau, les souris agressées préféraient éviter tout contact. Cette aversion sociale est considérée comme un marqueur de la dépression.

Les chercheurs ont reproduit l’expérience, mais cette fois-ci avec diverses lignées de souris chez lesquelles le récepteur de la corticostérone était absent dans certaines populations de neurones. Ils ont ainsi découvert que les souris dépourvues de ce récepteur dans les neurones sensibles à la dopamine, ne développaient pas d’aversion sociale. Bien qu’anxieuses suite aux attaques répétées, elles ne fuyaient pas pour autant le contact avec leurs congénères. Ces rongeurs étaient donc plus « résilients », c’est-à-dire plus résistants au stress, que les souris « sauvages ».

En réponse à une agression, on observe toujours une libération de dopamine. Or, les scientifiques ont remarqué que, chez les souris dépourvues du récepteur de la corticostérone dans les neurones sensibles à la dopamine, cette libération était fortement diminuée. Chez une souris normale, les neurones sensibles à la dopamine contrôlent donc, par un mécanisme de feed back, la libération de ce neurotransmetteur. Pour montrer que cette libération de dopamine cause le développement de l’aversion sociale, les chercheurs ont bloqué l’activité des neurones producteurs de dopamine. Résultat : chez les souris agressées, l’intérêt pour leurs congénères était restauré. L’activité dopaminergique est donc cruciale pour l’apparition d’une aversion sociale.

crédit P Latron/Inserm

Cette étude montre le rôle important de l’hormone de stress dans l’apparition d’une aversion sociale induite par des traumatismes répétés. Plus généralement, elle dévoile en partie les mécanismes neurobiologiques et la cascade de réactions qui sous-tendent l’apparition de dépression. Ces résultats pourraient mener à de nouvelles pistes thérapeutiques pour traiter la dépression en révélant des cibles alternatives pour des médicaments, notamment au niveau du système dopaminergique.


[1] Plus précisément, ces travaux ont été effectués par une équipe du laboratoire « Physiopathologie des maladies du système nerveux central » (CNRS/Inserm/UPMC), en collaboration avec le laboratoire « Neurobiologie des processus adaptatifs » (CNRS/UPMC).

[2] La dopamine est un neurotransmetteur, c’est-à-dire une molécule qui module l’activité des neurones dans le cerveau.

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