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Métastases : comment les cellules tumorales disséminent

Lorsque les cellules tumorales acquièrent la capacité de se déplacer et d’envahir d’autres tissus, il y a un risque de métastases et le traitement des cancers devient alors plus difficile. Carine Rossé, chargée de recherche Inserm, Philippe Chavrier, directeur de recherche CNRS, en collaboration avec le Dr Anne Vincent-Salomon, médecin-chercheur à l’Institut Curie, viennent de découvrir un des mécanismes qui permettent aux cellules des cancers du sein triple-négatifs de sortir de la glande mammaire. Ces résultats sont publiés on line par PNAS le 21 avril 2014.

Comprendre comment les tumeurs primaires s’infiltrent dans les tissus, comment certaines cellules s’en détachent et migrent à distance pour former des métastases, constitue un enjeu majeur de la cancérologie actuelle. C’est pourquoi l’Institut Curie a lancé en 2011 un Programme incitatif et coopératif (PIC), intitulé « Cancer du sein : invasion et motilité », afin de mettre des moyens importants à la disposition des équipes qui se battent sur ce terrain. Les deux coordinateurs de ce programme, Philippe Chavrier, Directeur de recherche CNRS1, et Anne Vincent-Salomon, médecin et chercheuse2, se sont associés pour mieux comprendre comment les cellules d’un cancer du sein rompent les amarres pour commencer à envahir d’autres tissus.

Et c’est sur l’une des formes de cancer du sein les plus agressives à ce jour, les cancers du sein triple-négatifs, que porte leur dernière découverte. « Ces cancers du sein sont dénués de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone, et ne sur-expriment pas HER2. Les femmes porteuses de ce type de cancer ne peuvent donc ni bénéficier d’une hormonothérapie, ni de thérapie ciblée anti-HER2 comme l’Herceptin » explique le Dr Anne Vincent-Salomon.

Un tunnel dans la membrane basale
Carine Rossé3 et Philippe Chavrier viennent de découvrir comment les cellules de ces cancers du sein brisent les liens qui les relient à leur tissu d’origine.

« Pour s’échapper, les cellules tumorales doivent creuser un tunnel dans la membrane basale qui délimite la glande mammaire » explique Philippe Chavrier.


Son équipe montre que la protéine PKCλ et la protéase MT1-MMP sont des moteurs de cette « invasion » cellulaire. Si on « éteint » PKCλ dans des lignées de cellules issues de cancer du sein agressif, l’approvisionnement en MT1-MMP au niveau de la surface des cellules est bloqué et l’invasion cellulaire n’est pas possible.

Grâce au Centre de Ressources Biologiques4 de l’Institut Curie, où sont conservés près de 60 000 échantillons de tumeurs, les chercheurs ont également étudié ces protéines directement dans des prélèvements tumoraux. « Nous montrons, dans les cancers du sein, des corrélations d’expression entre ces deux protéines, associées à un pronostic défavorable », explique le chercheur. « Nous avons également identifié un mécanisme dans lequel ces deux protéines fonctionnent de concert pour augmenter le pouvoir invasif des cellules tumorales mammaires ».
Les chercheurs viennent de franchir une étape essentielle pour identifier précocement les tumeurs au fort pouvoir invasif, voire pour envisager de bloquer la formation des métastases.
« Nous avons identifié des cibles intéressantes pour d’éventuels traitements, mais elles restent à valider », tempère le biologiste. Viendra donc ensuite le temps de la mise au point, avec l’aide de chimistes, de médicaments capables d’enrayer ces mécanismes.

Réaction en chaîne

interaction proteines

Ce zoom de l’intérieur d’une cellule permet de visualiser la suite de réactions entre diverses protéines déclenchées par PKCλ. Cette dernière « contrôle » le trafic de la protéase MT1-MMP (en rouge) en activant l’association de la cortactine (en vert) avec la dynamine 2 (en bleu). Cette suite de réaction est nécessaire pour permettre à la cellule de se séparer de ses voisines et aller envahir d’autres tissus.
© Carine Rossé – Philippe Chavrier / Institut Curie


1 Directeur de recherche 1ère classe CNRS, Philippe Chavrier est chef de l’équipe « Dynamique de la membrane et du cytosquelette » dans le laboratoire « Compartimentation et dynamique cellulaires – Institut Curie / CNRS » dirigée par Bruno Goud.
2 Anne Vincent-Salomon est médecin pathologiste dans le département de Biopathologie de l’Ensemble hospitalier de l’Institut Curie et, depuis janvier 2014, chercheuse dans le laboratoire « Génétique et biologie du développement – Institut Curie / Inserm / CNRS » dirigée par le Pr Edith Heard.
3 Carine Rossé est chargée de recherche Inserm dans l’équipe « Dynamique de la membrane et du cytosquelette » dirigée par Philippe Chavrier.
4 Département de Biopathologie de l’Ensemble hospitalier de l’Institut Curie.

Découverte de deux types de cancer de la surrénale

Le cancer de la corticosurrénale (ou corticosurrénalome), est une tumeur d’évolution globalement agressive, la survie moyenne des patients affectés étant inférieure à cinq ans. Outre la dissémination métastatique, elle expose le patient à des manifestations telles que l’hypertension artérielle, diabète, baisse de potassium, infections… Il existe cependant une hétérogénéité de l’évolution tumorale suivant les patients. L’équipe du Pr Bertherat de l’Institut Cochin (Inserm – CNRS – Université Paris Descartes) et du centre Expert Cancers Rares de la Surrénale de l’Hôpital Cochin (AP-HP) vient de publier dans la revue Nature Genetics une classification moléculaire de ce cancer. Les chercheurs ont identifié de nombreuses anomalies moléculaires de ces cancers jusque-là peu connues et ont ainsi révélé une nouvelle classification de ces tumeurs.

Ce travail a inclus 130 corticosurrénalomes, réunissant une première cohorte d’une cinquantaine d’échantillons tumoraux recrutés dans le réseau de recherche national COMETE (COrtico et MEdullosurrénale, Tumeurs Endocrines), et une seconde cohorte d’environ 80 échantillons recrutés dans le cadre du réseau de recherche européen ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors). L’ensemble du génome de ces tumeurs a été analysé par une combinaison de plusieurs techniques de génomique à haut débit : séquençage complet, étude du niveau d’expression de l’ensemble des gènes (transcriptome) et des micro ARN (miARN), étude des variants génétiques (snp) et du niveau de méthylation des gènes (épigénétique).

De cette étude, il ressort l’existence de deux types moléculaires de corticosurrénalomes: l’un présentant un pronostic relativement favorable pour les patients après une chirurgie complète, et l’autre dont le pronostic est défavorable.

Ces deux types moléculaires correspondent à deux maladies différentes. Le type associé à un mauvais pronostic est caractérisé par un taux de mutations plus élevé, incluant des altérations récurrentes dans un petit groupe de gènes déjà connus pour leur implication dans le corticosurrénalome (CTNNB1,TP53, CDKN2A, RB1, MEN1) ou nouveaux (ZNRF3, DAXX, TERT, et MED12). Dans cette étude, ZNFR3 est identifié plus particulièrement comme un nouveau gène suppresseur de tumeur.

De plus, des profils spécifiques permettant de différencier ces deux groupes de cancers sont mis en évidence par chacune des analyses moléculaires : profils d’expression des gènes et miRNA, et profil d’anomalies de méthylation.

Ce travail ouvre des perspectives cliniques à court terme, notamment dans la prédiction du pronostic associé à une tumeur après la chirurgie de la lésion, la possibilité de réaliser des études cliniques selon le type de tumeur. A terme, l’équipe de recherche suggère que les résultats permettront d’identifier des cibles thérapeutiques spécifiques de chacun des sous-groupes. Il s’agit d’un pas supplémentaire dans le développement d’une médecine personnalisée spécifique des cancers rares.


Les chercheurs espèrent également de nouvelles applications de ces découvertes, notamment issues du nouveau gène suppresseur de tumeur ZNFR3 identifié.

Enfin, les auteurs de l’étude soulignent la puissance des méthodes de génomique et l’importance des réseaux de recherche multidisciplinaire et multicentrique nationaux et internationaux, en particulier dans les tumeurs rares.


Ce projet a été développé en partenariat avec la Ligue Contre le Cancer depuis plusieurs années, dans le cadre du programme Cartes d’Identité des Tumeurs.

L’Inserm et l’Institut Pasteur identifient une nouvelle variante du virus Ebola en Guinée

Dans un article paru le 16 avril dans The New England journal of Medicine, des chercheurs de l’Inserm (Laboratoire  P4 de Lyon) et de l’Institut Pasteur publient leurs premières conclusions sur les caractéristiques du virus Ebola découvert en Guinée. Les premières investigations virologiques ont permis d’identifier le Virus Ebola Zaïre comme étant l’agent pathogène responsable de cette épidémie. Menés en moins d’un mois, le séquençage entier du génome et son analyse phylogénétique montrent que le virus présent en Guinée forme un clade (variant) distinct des souches identifiées par le passé en République démocratique du Congo et au Gabon. Leurs investigations épidémiologiques ont également fait le lien entre les cas confirmés en laboratoire et les premiers décès recensés lors de l’épisode de décembre 2013.

Laboratoire P4 Jean Mérieux/Inserm.  ©Inserm/ Guénet François

Le Virus Ebola est un virus mortel très contagieux pour lequel il n’existe aucun traitement à ce jour. Les symptômes sont peu spécifiques puisqu’il s’agit de fièvre, de diarrhée sévère et de vomissements. 30 à 90 % des personnes infectées meurent des suites de cette infection.

Le 2 avril 2014, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) indiquait, dans un communiqué publié par l’agence de l’ONU, avoir dénombré 5 nouveaux cas de fièvre Ebola en Guinée. Le bilan de cas suspects et confirmés de la flambée de fièvre Ebola en cours depuis janvier en Guinée est de 127 cas, dont 83 décès, selon l’OMS qui précise que 35 cas ont été confirmés par des tests de laboratoire.

Les premiers échantillons ont été analysés à Lyon dans le laboratoire P4 Jean Mérieux-Inserm dirigé par Hervé Raoul, directeur de recherche Inserm,  par le Centre national de référence des fièvres hémorragiques virales (rattaché à l’unité de biologie des infections virales émergentes de l’Institut Pasteur, dirigée par Sylvain Baize). Un diagnostic positif a été établi.

Un laboratoire P4 mobile a été déployé en Guinée pour apporter sur le terrain une aide à la réalisation du diagnostic. Ce laboratoire mobile a été développé dans le cadre d’un projet européen “EMP4″ coordonné par des chercheurs allemands et dont le laboratoire P4 Jean Mérieux-Inserm est le partenaire français.

Des échantillons sanguins prélevés chez 20 patients ont pu être analysés par les chercheurs. Divers tests ont été menés par les scientifiques afin d’établir une carte d’identité spécifique du virus.

L’ARN viral a été extrait des échantillons sanguins, amplifié puis séquencé. Ces séquences ont enfin été comparées à 48 génomes entiers déjà connus de virus Ebola. D’après les résultats, l’analyse a montré 97 % de similitudes avec les souches identifiées en république démocratique du Congo en 1976  et 2007 et au Gabon en 1994 et 1996.

« Ces résultats démontrent que nous sommes face à l’émergence d’une nouvelle « forme » de ce virus en Guinée » explique Hervé Raoul directeur du laboratoire P4.  Celle-ci est commune aux cas découverts depuis le mois de décembre.

Il semblerait qu’une seule introduction de l’animal à l’homme soit à l’origine de cette épidémie.

Au-delà de l’épidémie en cours, ces résultats démontrent que la zone de circulation du virus Ebola est plus large que ce qui était connu auparavant, avec comme conséquence que l’Afrique de l’Ouest doit être dorénavant considérée comme une zone à risque pour le virus Ebola. Des mesures visant à prévenir la transmission de la faune sauvage à l’homme et à identifier rapidement de tels évènements s’ils venaient à se reproduire devront être mis en place en Guinée, mais aussi dans les pays limitrophes.

carte guinée Cartographie du foyer initial de l’épidémie.

Pour en savoir plus sur le laboratoire P4

Le laboratoire P4 Jean Mérieux est un laboratoire de haut confinement dédié à l’étude des agents pathogène de classe 4. Le niveau de sécurité biologique qui y est appliqué est de 4, niveau le plus élevé. Les chercheurs y travaillent équipés d’un scaphandre maintenu en surpression pour les protéger de toute contamination. Le laboratoire est lui-même maintenu en dépression afin de protéger l’environnement. De plus, tous les déchets produits sont totalement inactivés et l’air extrait est purifié par un système de double filtration absolue. Ce laboratoire est encore aujourd’hui la structure de ce niveau de confinement offrant la plus grande capacité d’expérimentation en Europe.
Pour obtenir des photos du laboratoire P4

Des agents hautement pathogènes :

Les agents pathogènes de classe 4 (ou de groupe de risque 4) sont des microorganismes hautement pathogènes caractérisés par un taux de mortalité très élevé, l’absence d’outils prophylactiques ou thérapeutiques pour s’en protéger et leur facilité de transmission. Les agents pathogènes de classe 4 connus à ce jour sont tous des virus responsables notamment de fièvres hémorragiques ou d’encéphalites. On compte parmi eux les virus Ebola, Marburg, Lassa, Junin, Machupo, Guanarito, Sabia, Crimée-Congo, Nipah et Hendra.

Une stratégie simple et inédite pour réparer des organes

C’est un bond en avant qui se prépare dans la pratique chirurgicale et médecine régénératrice. Une équipe dirigée par Ludwik Leibler du laboratoire « Matière molle et chimie » (CNRS/ESPCI ParisTech) et Didier Letourneur du Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Inserm/Universités Paris Diderot et Paris 13), vient de démontrer que le principe d’adhésion par des solutions aqueuses de nanoparticules peut être utilisé in vivo pour réparer des organes « mous » et des tissus. Cette méthode de collage, extrêmement simple d’utilisation, a été testée sur les rats. Appliquée à la peau, elle permet de fermer des blessures profondes en quelques secondes et d’obtenir une cicatrisation de qualité et esthétique. Elle a également été éprouvée avec succès pour réparer des organes difficiles à suturer tels le foie. Enfin, sur le cœur battant, cette solution a permis de fixer un dispositif médical démontrant ainsi le potentiel de la méthode pour délivrer des médicaments ou renforcer les tissus. Ces travaux viennent d’être publiés sur le site de la revue Angewandte Chemie.

En décembre 2013, dans la revue Nature, une équipe dirigée par Ludwik Leibler[1] a présenté un concept entièrement nouveau de collage des gels et des tissus biologiques grâce à des nanoparticules[2]. Le principe est simple : des nanoparticules contenues dans une solution étalée sur des surfaces à coller se lient au réseau moléculaire du gel (ou du tissu), phénomène appelé adsorption, et, dans le même temps, le gel (ou le tissu) lie les particules entre elles. Ainsi, se forment d’innombrables connexions entre les deux surfaces. Le processus d’adhésion, qui ne comporte aucune réaction chimique, ne prend que quelques secondes. Dans leur dernière étude qui vient d’être publiée, les chercheurs, à l’aide d’expériences réalisées sur les rats, montrent que cette méthode appliquée in vivo a le potentiel de bouleverser la pratique clinique.

Dans une première expérience, les chercheurs ont procédé à une analyse comparée de la fermeture d’une plaie profonde de la peau par la méthode traditionnelle des points de suture et par l’application au pinceau de la solution aqueuse de nanoparticules. Cette seconde méthode simple d’utilisation permet de refermer la peau rapidement jusqu’à cicatrisation complète, sans inflammation ni nécrose. La cicatrice résultante est presque invisible.

Schéma plaie cutanée

Illustration de la première expérience réalisée par les chercheurs sur des rats : réparation d’une plaie profonde par application de la solution aqueuse de nanoparticules. La fermeture de la plaie s’effectue en trente secondes. © laboratoire « Matière molle et chimie » (CNRS/ESPCI ParisTech) Des vidéos sont disponibles sur demande auprès du bureau de presse du CNRS

Dans une seconde expérience, toujours chez des rats, les chercheurs ont appliqué cette solution à des organes « mous » qui tels le foie, le poumon ou la rate sont difficiles à suturer car ils se déchirent lors du passage de l’aiguille. Actuellement aucune colle n’allie efficacité d’adhésion et innocuité pour l’organisme. Confrontés à une entaille profonde du foie avec forte hémorragie, les chercheurs ont refermé la blessure en étalant la solution aqueuse de nanoparticules et en pressant les deux bords de la blessure. La perte de sang s’est alors arrêtée. Pour réparer un lobe de foie sectionné, les chercheurs ont également utilisé des nanoparticules : ils ont collé un pansement recouvert de nanoparticules sur la plaie, arrêtant ainsi l’hémorragie. Dans les deux situations, le fonctionnement de l’organe est préservé et les animaux survivent.

« Coller un pansement pour arrêter les fuites » n’est qu’un exemple des possibilités ouvertes par l’adhésion apportés par des nanoparticules. Dans un tout autre domaine, les chercheurs sont parvenus grâce aux nanoparticules à fixer une membrane dégradable utilisée pour la thérapie cellulaire sur le cœur et ce, malgré les fortes contraintes mécaniques liées à ses battements. Ainsi ils démontrent qu’il serait possible de fixer des dispositifs médicaux variés à des fins thérapeutiques ou de réparation et de renforcement mécaniques des organes et des tissus.

Cette méthode d’adhésion est exceptionnelle de par son potentiel champ d’applications cliniques. Elle est simple, facile à mettre en œuvre et les nanoparticules utilisées (silice, oxydes de fer) peuvent être métabolisées par l’organisme. Elle peut facilement être intégrée dans les recherches actuelles sur la cicatrisation et la régénération des tissus et contribuer au développement de la médecine régénératrice.

[1] Ludwik Leibler est lauréat de la médaille de l’innovation 2013.
[2] Voir le communiqué de presse sur ces travaux : http://www2.cnrs.fr/presse/communique/3355.htm

L’origine neurobiologique du trouble du déficit de l’attention confirmée

Une étude vient de confirmer, chez la souris, l’origine neurobiologique du trouble du déficit de l’attention (TDA), un syndrome dont les causes restent mal connues. Des chercheurs du CNRS, de l’université de Strasbourg et de l’Inserm1 ont identifié une structure cérébrale, le colliculus supérieur, dont l’hyperstimulation entraine des modifications de comportement similaires à celles de certains patients souffrant de TDA. Leurs travaux montrent aussi une accumulation de noradrénaline dans la zone concernée, mettant en lumière un rôle de ce médiateur chimique dans les troubles de l’attention. Ces résultats sont publiés dans la revue Brain Structure and Function.

Le trouble du déficit de l’attention touche entre 4 et 8% des enfants. Il se manifeste principalement par une perturbation de l’attention, une impulsivité verbale et motrice, parfois accompagnés d’hyperactivité. Environ 60% de ces enfants présenteront encore des symptômes à l’âge adulte. Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif. Seule l’administration de psychostimulants améliore l’état des patients, avec cependant des effets secondaires importants tels que la dépendance. Une controverse persistante autour de l’origine neurobiologique de ce trouble a freiné le développement de nouveaux traitements.

L’étude strasbourgeoise s’intéresse au comportement de souris transgéniques présentant un défaut développemental au niveau du colliculus supérieur. Cette structure, située dans le cerveau moyen, est une plaque tournante sensorielle impliquée dans le contrôle de l’attention et de l’orientation visuelle et spatiale. Les souris étudiées sont caractérisées par une duplication des projections neuronales entre le colliculus supérieur et la rétine. Cette anomalie provoque une hyperstimulation visuelle du colliculus supérieur, dans lequel on trouve également un excès de noradrénaline. Les effets de ce neurotransmetteur, qui varient chez différentes espèces, sont encore mal connus.

Cependant, ce déséquilibre en noradrénaline est associé à des changements comportementaux significatifs chez les souris porteuses de la mutation génétique. En les étudiant, les chercheurs ont observé une perte de l’inhibition : les souris hésitent par exemple moins à pénétrer dans un environnement hostile. Elles ont en fait des difficultés à prendre en compte les informations pertinentes et font preuve d’une forme d’impulsivité. Ces symptômes rappellent ceux des patients adultes souffrant d’une des formes du TDA.

Actuellement, les travaux fondamentaux sur le TDA utilisent surtout des modèles animaux obtenus par des mutations perturbant les voies de production et de transmission de la dopamine. Chez les souris au colliculus supérieur malformé, ces voies sont intactes. Les modifications interviennent ailleurs, au niveau des réseaux de neurones du cerveau moyen. Utiliser ces nouveaux modèles permettrait de développer une approche plus globale du TDA, en élargissant le périmètre classique des recherches sur ses causes. Caractériser plus précisément les effets de la noradrénaline sur le colliculus supérieur pourrait donc ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes.

Colliculus supérieur

Sur cette image un marquage permet de voir les axones des neurones de la rétine (en rouge) qui innervent le colliculus supérieur (en bleu) chez une souris « normale »
© Michael Reber / Inserm Institut des neurosciences cellulaires et intégratives

(1) Du Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (CNRS/Université de Strasbourg) et de l’Institut des neurosciences cellulaires et intégratives (CNRS)

Caféine et maladie d’Alzheimer : un lien avec la protéine Tau

Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Lille 2/Université Lille-Nord de France et du CHRU de Lille dirigés par David Blum chargé de recherche à l’Inserm fournissent la preuve expérimentale des effets bénéfiques de la caféine dans un modèle animal de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux, réalisés chez la souris et publiés dans la revue Neurobiology of Aging, renforcent l’idée d’un effet protecteur de la caféine sur certaines pathologies cérébrales.
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©fotolia


Avec plus de 800 000 personnes atteintes en France, la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées représentent la première cause de perte des fonctions intellectuelles liée à l’âge. Les altérations cognitives observées dans la maladie d’Alzheimer sont notamment le résultat de l’accumulation de protéines Tau anormales dans les cellules nerveuses en dégénérescence. La consommation habituelle de caféine est connue pour réduire le déclin cognitif au cours du vieillissement et le risque de développer une démence. Cependant, les effets de la caféine sur les pathologies liées à la protéine Tau, et dont fait partie la maladie d’Alzheimer, autrement appelées Tauopathies, n’étaient pas clairement élucidés.

Le Dr. David Blum, du laboratoire « Alzheimer & Tauopathies » de l’unité mixte de recherche 837 (Inserm/Université Lille 2/Université Lille Nord de France/CHRU de Lille) dirigée par le Dr. Luc Buée vient de montrer, chez la souris, qu’une consommation habituelle de caféine prévient des déficits de mémoire et de certaines modifications de la protéine Tau. Pour parvenir à ce résultat, de jeunes souris transgéniques, qui développent progressivement avec l’âge une neurodégenerescence liée à la protéine Tau, ont reçu durant 10 mois de la caféine par voie orale.

 » Les souris traitées par la caféine ont développé une pathologie moins importante du point de vue de la mémoire, des modifications de la protéine Tau mais également de la neuro-inflammation » explique David Blum, chargé de recherche à l’Inserm. Cette étude fournit la preuve expérimentale d’un lien entre consommation de caféine et les pathologies liées à la protéine Tau dans un modèle de neurodégénérescence de la maladie d’Alzheimer. Cette étude indique également que la caféine agirait sur différents dysfonctionnements cérébraux impliqués dans la maladie d’Alzheimer pour exercer ses effets bénéfiques.

« Ces travaux vont dans le sens d’une contribution importante des facteurs environnementaux dans le développement de la maladie d’Alzheimer, souligne le chercheur. Aux vues de ces résultats, nous souhaitons maintenant d’une part identifier la cible moléculaire responsable des effets bénéfiques de la caféine et, d’autre part, mettre sur pied un essai clinique à base de caféine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer  » ajoute-t-il.


Ces travaux ont fait l’objet d’un soutien du LabEx DISTALZ (development of Innovative Strategies for a Transdisciplinary Approach to Alzheimer’s Disease) dans le cadre des investissements d’avenir et des associations France Alzheimer et LECMA/AFI.

Une protéine naturelle, l’Elafine contre l’intolérance au gluten?

Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm en collaboration avec des chercheurs de l’Université McMaster au Canada et de l’Ecole polytechnique fédérale de Zurich ont mis en évidence le rôle clé d’une protéine humaine, l’élafine, dans la protection contre la réaction inflammatoire caractéristique de la maladie cœliaque (intolérance au gluten). Ils ont également développé une bactérie probiotique capable de délivrer cette protéine au niveau des muqueuses intestinales chez la souris. Cette innovation, publiée en ligne dans American Journal of Gastroenterology le 8 avril 2014, ouvre la voie à de nouvelles stratégies pour traiter les intolérances au gluten.

La maladie cœliaque est une pathologie auto-immune qui se manifeste chez les individus génétiquement prédisposés par une intolérance au gluten. Les personnes atteintes de la maladie cœliaque ne possèdent pas les enzymes nécessaires pour dégrader correctement le gluten lors de la digestion. Les éléments issus de la mauvaise dégradation du gluten sont à l’origine d’une réaction inflammatoire qui peut conduire à terme jusqu’à l’élimination progressive des villosités intestinales permettant l’absorption des nutriments. Les individus touchés sont, entre autres, sujets à des douleurs abdominales chroniques (diarrhées, crampes…) et présentent une prédisposition à certains cancers (intestin grêle, lymphome). La prévalence de la maladie est estimée entre 1/500 et 1/300 et aucun traitement curatif n’est actuellement disponible sur le marché ; la seule solution étant un régime sans gluten à vie.

Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm avec leurs collègues canadiens et suisses ont mis en évidence que chez les patients atteints de la maladie cœliaque, l’élafine, une protéine ayant des propriétés anti-inflammatoire, est beaucoup moins abondante que chez les personnes saines. Ils ont découvert que l’élafine était capable d’interagir avec la protéine responsable de la mauvaise dégradation du gluten (transglutaminase-2) et inhibait une étape clé de cette dégradation.

Dans le cadre de récentes recherches sur les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, les mêmes équipes de l’Inra et de l’Inserm ont mis au point une souche recombinante de la bactérie Lactococcus lactis exprimant et délivrant l’élafine. L’utilisation de cette souche permet la production ciblée et localisée de l’élafine, également présente en moindre quantité chez les personnes atteintes de MICI. Il s’agit d’une stratégie récente et innovante dont les premiers résultats pré-cliniques ont ouvert la voie à de nouvelles thérapies pour les MICI (pour lesquelles nous ne disposons toujours que de traitements suspensifs).

Dans la présente étude, les chercheurs ont administré cette bactérie chez des souris intolérantes au gluten. Ils ont observé que l’élafine délivrée par le probiotique diminuait fortement la réaction inflammatoire.

Cette stratégie, qui a fait l’objet d’un dépôt de brevet en mai 2013 par l’Inra, ouvre des perspectives inégalées dans le traitement de la maladie cœliaque et de l’intolérance au gluten en général. La prochaine étape consistera à préciser le mécanisme des effets positifs de l’élafine dans la maladie cœliaque et à identifier des bactéries qui produisent naturellement des protéines aux propriétés anti-inflammatoires similaires à celles de l’élafine.

Ataxie de Friedreich : une thérapie génique efficace chez l’animal

L’équipe d’Hélène Puccio, directrice de recherche Inserm à l’IGBMC (Inserm / CNRS / Université de Strasbourg), en collaboration avec celle de Patrick Aubourg (Inserm et Professeur de Neuropédiatrie à l’hôpital Bicêtre-Paris Sud) a démontré chez la souris, l’efficacité d’une thérapie génique sur l’atteinte cardiaque associée à l’ataxie de Friedreich, une maladie neurodégénérative rare héréditaire. Le transfert d’une copie normale du gène déficient dans la maladie, via un vecteur viral, a permis de guérir complètement et très rapidement le cœur malade des souris traitées. Ces résultats sont publiés le 06 Avril 2014 dans la revue Nature Medicine.

L’ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire rare et grave, associant une atteinte neurodégénérative progressive, une atteinte du cœur et un risque accru de diabète. Cette pathologie concerne une naissance sur 50 000. Aucun traitement efficace n’est disponible à l’heure actuelle pour cette maladie. L’ataxie de Friedreich débute le plus souvent à l’adolescence par des troubles de l’équilibre et de coordination (ataxie) des mouvements volontaires des jambes et des bras, confinant la plupart des patients au fauteuil roulant au bout de 10 à 20 ans d’évolution. Ce sont cependant les complications cardiaques qui engagent le pronostic vital chez 60 % des patients, le plus souvent avant l’âge de 35 ans.

La maladie est causée par une mutation principale dans le gène FXN, qui conduit à une réduction drastique de la production de la protéine appelée « frataxine ». Le taux réduit de frataxine perturbe l’activité de la mitochondrie, un organite essentiel à la cellule et qui joue un rôle fondamental dans la production d’énergie. Les tissus nerveux (cervelet, moelle épinière) et cardiaque sont particulièrement touchés par ce déficit énergétique, qui peut provoquer jusqu’à une insuffisance cardiaque fatale.

Les équipes d’Hélène Puccio, directrice de recherche Inserm, et Patrick Aubourg ont développé une approche thérapeutique basée sur l’utilisation d’un virus adéno-associé (AAV)[1], qui est connu pour cibler et faire exprimer avec efficacité un gène thérapeutique dans les cellules cardiaques. Le virus a été modifié pour être rendu inoffensif, tout en gardant sa capacité d’introduire une copie normale du gène FXN dans les cellules du cœur et d’y faire ainsi exprimer la frataxine normale.

L’équipe d’Hélène Puccio a testé sur un modèle de souris reproduisant les symptômes cardiaques des patients atteints d’ataxie de Friedreich l’efficacité de ce traitement. Les résultats de l’étude démontrent qu’une seule injection d’AAVrh10 exprimant la frataxine par voie intraveineuse permet, non seulement d’empêcher le développement de l’atteinte cardiaque chez des animaux avant l’apparition des symptômes, mais de façon plus impressionnante, un rétablissement complet et rapide du cœur d’animaux à un stade avancé de la maladie cardiaque. Au bout de trois semaines de traitement, le cœur redevient totalement fonctionnel, l’aspect du tissu cardiaque et la fonction des mitochondries sont très proches de ceux de souris saines. « C’est la première fois qu’une thérapie génique permet une rémission complète, durable et aussi rapide d’une maladie cardiaque dans un modèle animal. » explique Hélène Puccio.

Figure 3 post review

Mesure de l’activité d’une protéine mitochondriale (en bleu) essentielle à la production d’énergie cellulaire et qui est perturbée en absence de frataxine (absence de marquage dans le cœur non traité). Le traitement par thérapie génique exprimant la frataxine permet de corriger sur la totalité de la surface du cœur l’activité de cette protéine essentielle. © Inserm / H. Puccio

Par ailleurs,  le système nerveux central étant une autre cible des vecteurs AAV, les équipes d’Hélène Puccio et Patrick Aubourg sont en train de vérifier si une approche similaire de thérapie génique pourrait être aussi efficace qu’elle l’est pour le cœur, au niveau de la moelle épinière et du cervelet.

Ces résultats prometteurs font d’ores et déjà l’objet d’un développement pour proposer aux patients atteints d’ataxie de Friedreich et une cardiomyopathie évolutive un traitement par thérapie génique. Dans cet objectif, trois des auteurs de la publication ont créé AAVLife, entreprise française dédiée à la thérapie génique pour les maladies rares, pour entreprendre les essais chez l’homme. Cet essai a fait l’objet d’une demande de dépôt de brevet par Inserm Transfert.

Cette étude a été réalisée notamment grâce au soutien des associations FARA[2], AFAF[3] et l’AFM[4].

 


[1] AAV : plus particulièrement le serotype AAVrh10.

[2] Friedreich’s Ataxia Research Alliance, association américaine dédiée au traitement de l’ataxie de Friedreich

[3] Association Française de l’Ataxie de Friedreich

[4] Association Française contre les Myopathies

Les Européens et la recherche biomédicale Une enquête Ipsos pour l’Inserm

Une enquête Ipsos pour l’Inserm

L’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est aujourd’hui le premier organisme de recherche biomédicale en Europe et joue un rôle de première importance dans la construction de l’espace européen de la recherche. A l’occasion de ses 50 ans, l’Inserm a souhaité faire un bilan des perceptions des Européens à l’égard de la recherche biomédicale.

Pour réaliser ce panorama européen, Ipsos a interrogé du 10 au 23 janvier 2014, par internet, plus de 4000 Européens (dont 1001 Français, 1004 Allemands, 1001 Italiens et 1005 Britanniques), la représentativité de chaque échantillon national étant assurée par l’utilisation de la méthode des quotas.

D’après les résultats, la santé reste le domaine d’actualité de la recherche qui intéresse le plus les Européens. Cette enquête confirme, dans un contexte pourtant marqué par la morosité et la défiance, une véritable confiance des Européens à l’égard de la recherche biomédicale et de ses acteurs. Même s’ils ont conscience de ne pas maîtriser tous ses tenants et aboutissants, ils la considèrent avant tout comme un motif d’espoir pour eux-mêmes et leurs enfants, mais aussi une source de fierté pour leur pays.

Parmi les innovations médicales qui ont marqué les esprits des Européens ces 50 dernières années, arrivent en tête la greffe d’organes, l’imagerie médicale et les thérapies géniques.

La santé, un thème suscitant un intérêt majeur chez les Européens

  • Les Européens se montrent particulièrement intéressés par l’actualité de la recherche en matière de santé, domaine de prédilection de l’Inserm. Près d’un Européen sur deux (45%) cite en effet la santé comme le domaine d’actualité de la recherche qui l’intéresse le plus, loin devant l’informatique et les nouvelles technologies (21%), l’environnement (14%), les sciences humaines (9%), les énergies (6%) ou le spatial (5%).
  • L’actualité de la recherche en matière de santé suscite particulièrement l’intérêt des Français (53%) et des Allemands (48%).
  • La recherche en santé est également un sujet qui intéresse davantage les femmes (58% contre 32% des hommes) et les personnes âgées de 35 ans et plus (51% contre 33% des moins de 35 ans).

La recherche biomédicale est avant tout synonyme d’espoir

  • Pour les Européens, la recherche évoque avant tout le mot « espoir » (34% le citent en premier, 67% parmi les trois premiers). Les Français sont les plus nombreux à considérer que la recherche biomédicale représente pour eux avant tout l’espoir.
  • 82 % des Européens considèrent que la recherche biomédicale permettra à leurs enfants de vivre mieux qu’aujourd’hui (dont 22% « beaucoup mieux »).

Une grande confiance accordée aux chercheurs

  • Les médecins et les chercheurs en sciences biomédicales demeurent des interlocuteurs de confiance aux yeux des Européens : lorsqu’un problème de santé publique survient, 45% des sondés citent les médecins parmi les trois acteurs les plus dignes de confiance pour leur dire la vérité et 36% les chercheurs. 70% des Européens font d’ailleurs confiance aux chercheurs pour qu’ils interpellent l’opinion s’ils estiment que leurs travaux scientifiques vont avoir des conséquences importantes sur des enjeux de société ; 66% des Européens ont confiance en la capacité des chercheurs à refuser que des innovations issues de leurs travaux aient des conséquences négatives sur la santé publique et 62% en leur capacité à rester indépendants et à ne pas accepter de faire l’objet de pressions concernant les résultats de leurs travaux.

Un niveau d’information et de connaissance limité qui pose néanmoins question

  • Les Européens sondés avouent majoritairement leur manque d’information en ce qui concerne la recherche biomédicale, qu’il s’agisse des avancées dans ce domaine (59% se considèrent mal informés), de leurs conséquences sur leur vie de tous les jours (59%) ou encore des débats de société suscités par certains travaux (61%).
  • Leur culture scientifique est d’ailleurs sommaire. En moyenne, sur une vingtaine de termes scientifiques testés, seuls 4,5 termes ont été « vraiment » compris des Européens. Seul l’un d’entre eux est « vraiment » compris par une majorité : le terme « expérimentation animale ». Enfin, les termes « nanoscience », « séquençage du génome », « vecteur viral », « perturbateurs endocriniens » ou « épigénétique » ne sont majoritairement pas compris des Européens.
  • Ce manque de vocabulaire scientifique a pour conséquence une incapacité pour les Européens à comprendre les questions que peuvent poser certains domaines de recherche de la recherche biomédicale. Ils s’en remettent entièrement aux experts, aux chercheurs pour « contrôler » les choses. Les résultats de l’enquête montrent qu’un sujet peut donc faire irruption dans le débat public et générer d’intenses discussions alors même que le sujet dont on parle fait l’objet d’une connaissance très mince de la part des Européens.

Le modèle des Etats-Unis et l’évolution du financement de la recherche européenne

  • En matière de recherche biomédicale, les Etats-Unis apparaissent comme un modèle pour les Européens : 84% d’entre eux les citent parmi les trois pays les plus avancés dans ce domaine. Certes, ce chiffre reflète avant tout l’attractivité des Etats-Unis auprès d’un grand public européen. Il fait aussi écho au pouvoir d’attraction des laboratoires américains auprès des étudiants et chercheurs européens, qui s’explique par des budgets importants et un rayonnement attesté par une suprématie en termes de nombre de publications et de récompenses. L’Allemagne, la Grande-Bretagne et la France viennent ensuite (citées par respectivement 41%, 39% et 29% des répondants).
  • Pour que l’Europe et leur pays tiennent leur rang dans ce classement, les Européens semblent considérer qu’une évolution du mode de financement de la recherche est indispensable : 88% jugent qu’il est nécessaire que le secteur privé participe davantage  au financement de la recherche scientifique. 94 % des Européens sondés restent malgré tout très attachés à ce qu’une part importante de la recherche biomédicale soit financée par l’Etat.
  • Enfin, même si la recherche biomédicale américaine reste le modèle pour de nombreux Européens, 82% des Européens considèrent que c’est un domaine de recherche dans lequel leur pays peut être fier de ses résultats. C’est particulièrement le cas en France puisque 90% des répondants le pensent.

La greffe d’organes, l’imagerie médicale et  les thérapies géniques consacrées innovations médicales les plus importantes des 50 dernières années

  • Pour les Européens, l’innovation la plus importante des 50 dernières années est la greffe d’organes (70% la citent parmi les 5 plus importantes), juste devant l’imagerie médicale (65%) et les thérapies géniques (51%).
  • Viennent ensuite parmi les innovations les plus mentionnées : la récente mise au point et implantation du cœur artificiel, célébrée comme une prouesse « made in France » (47%), les possibilités offertes par le décryptage du génome (35%), la trithérapie (34%) et la reprogrammation des cellules souches (32%).
  • Le classement des innovations les plus citées varie peu selon le sexe et l’âge des répondants. On note néanmoins que les femmes (mais aussi les moins de 35 ans) ont un peu plus tendance à citer les innovations liées à la reproduction. Les femmes ont ainsi un peu plus tendance que les hommes à juger la contraception orale comme une découverte majeure (33% contre 21% des hommes), tout comme la fécondation in vitro (21% contre 15%) ou la péridurale (15% contre 11%). En revanche, le viagra est un peu plus cité par les hommes que par les femmes (7% contre 4%) mais apparaît néanmoins comme l’innovation la moins marquante parmi la liste de celles qui étaient proposées.
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