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De la cellule rectale au neurone : les clés de la transdifférenciation

Comment une cellule spécialisée peut-elle changer d’identité ? Une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) s’est intéressée à un exemple naturel et 100% efficace de ce phénomène, appelé transdifférenciation. Ce processus, par lequel certaines cellules perdent leurs caractéristiques et acquièrent une nouvelle identité, pourrait être plus généralement impliqué dans la régénération de tissus ou d’organes chez les vertébrés, et constitue une piste prometteuse pour la médecine régénérative. Cette étude identifie le rôle d’acteurs épigénétiques dans cette conversion, souligne le caractère dynamique du processus et met en évidence les mécanismes clé pour l’efficacité de la transdifférenciation. Ces travaux, réalisés en collaboration avec l’Institut Curie1, sont publiés le 15 août 2014 dans la revue Science.

Notre organisme est constitué de cellules ayant acquis des caractéristiques au cours du développement et remplissant une fonction précise au sein de chaque organe : on parle de cellules différenciées. En règle générale les cellules maintiennent leur spécificité jusqu’à leur mort mais il a été prouvé que certaines cellules peuvent changer d’état et acquérir de nouvelles fonctions, un phénomène rare mais retrouvé dans de nombreuses espèces dit de « transdifférenciation ».

L’équipe a étudié ce processus chez C. elegans, un petit ver transparent, où une cellule rectale se transforme naturellement en moto-neurone. Ce passage d’un type cellulaire à un autre se fait sans division cellulaire et par une succession d’étapes bien définies qui aboutissent toujours au même résultat. Les chercheurs se sont intéressés aux facteurs qui rendent le processus de conversion aussi stable.

L’équipe avait déjà élucidé le rôle de plusieurs facteurs de transcription2 dans cette transdifférenciation. Mais ces nouveaux résultats ont mis en évidence le rôle d’acteurs dits « épigénétiques », c’est-à-dire capables de moduler l’expression des gènes. Deux complexes protéiques interviennent ainsi dans le mécanisme. Ces enzymes agissent sur une histone3 et lorsqu’une mutation altère leur action, la transdifférenciation est interrompue et la cellule rectale ne se transforme plus en neurone.

La part respective des facteurs génétiques et épigénétiques dans les processus biologiques est un sujet largement débattu.

Ces travaux mettent en lumière les rôles respectifs de chacun des acteurs de la transdifférenciation : l’initiation et le déroulement sont assurés par les facteurs de transcription alors que les facteurs épigénétiques servent à garantir un résultat invariable.

L’étude va même plus loin, montrant que dans des conditions « normales », les facteurs épigénétiques sont accessoires (même en leur absence la conversion se déroule relativement efficacement) mais qu’ils sont indispensables en cas de stress environnemental. Ils ont donc un rôle primordial pour maximiser l’efficacité du mécanisme et assurer sa stabilité face aux variations extérieures.

La transdifférenciation est un phénomène encore mal connu. Il pourrait être impliqué dans la régénération d’organes observée chez certains organismes, comme le triton capable de reconstruire le cristallin de son œil après une blessure. Ces résultats apportent de nouvelles clés pour comprendre comment contrôler ce processus et pourraient déboucher sur des thérapies prometteuses, notamment dans le domaine de la médecine régénérative.

ognon

© Elodie Legrand et Sophie Jarriault
Comme les couches d’un oignon, les facteurs de transcription constituent le cœur de l’efficacité du processus, tandis que les facteurs épigénétiques forment les couches externes qui protègent le mécanisme des agressions et changements environnementaux

(1) Unité Génétique et biologie du développement (CNRS/Inserm/Institut Curie)
(2) Protéines nécessaires pour le passage de l’ADN en ARN
(3) Protéine du noyau autour de laquelle l’ADN s’enroule.
Les chercheurs ont observé que les deux complexes agissent à des étapes différentes et que leur rôle peut évoluer en fonction des facteurs de transcription auxquels ils sont associés. Ces résultats soulignent l’importance du bon enchaînement des actions de chacune de ces molécules : l’aspect dynamique du mécanisme de transdifférenciation est essentiel à sa stabilité.

Des lipides au service du cerveau

Consommer des huiles riches en acides gras polyinsaturés, notamment en « oméga 3 », est bénéfique pour notre santé. Mais les mécanismes expliquant ces effets sont mal connus. Des chercheurs de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), de l’unité Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC) de l’Inserm et de l’université de Poitiers1 se sont intéressés à l’effet de lipides portant des chaînes polyinsaturées lorsqu’ils sont intégrés dans les membranes de cellules. Leur étude montre que la présence de ces lipides les rend plus malléables et ainsi beaucoup plus sensibles à l’action de protéines qui les déforment et les découpent. Ces résultats, publiés le 8 août 2014 dans la revue Science, offrent une piste pour expliquer l’extraordinaire efficacité de l’endocytose2 dans les cellules neuronales.

Membrane plasmique en vert, transferrine en rouge 

©Inserm/Barelli Hélène

La consommation d’acides gras polyinsaturés (comme les acides gras « oméga 3 ») est bénéfique pour la santé. Ces effets vont de la différentiation neuronale à la protection contre l’ischémie cérébrale3. Les mécanismes moléculaires responsables de leurs effets sont cependant assez mal compris. Les chercheurs se sont donc penchés sur le rôle de ces acides gras dans le fonctionnement de la membrane des cellules.

Pour assurer le bon fonctionnement d’une cellule, sa membrane doit pouvoir se déformer et se découper pour former des petites vésicules. Ce phénomène est appelé « endocytose ». De manière générale ces vésicules permettent aux cellules d’encapsuler des molécules et de les transporter. Au niveau des neurones, ces vésicules dites synaptiques vont jouer le rôle de courroie de transmission à la synapse pour le message nerveux. Elles sont formées à l’intérieur de la cellule, puis se déplacent vers son extrémité et fusionnent avec sa membrane, afin de transmettre les neurotransmetteurs qu’elles contiennent. Elles sont ensuite reformées en moins d’un dixième de seconde : c’est le recyclage synaptique.

Dans ces travaux à paraître dans Science, les chercheurs montrent que des membranes cellulaires ou artificielles riches en lipides polyinsaturés sont beaucoup plus sensibles à l’action de deux protéines, la dynamine et l’endophiline qui déforment et découpent les membranes. D’autres mesures de l’étude et des simulations suggèrent que ces lipides rendent aussi les membranes plus malléables. En facilitant les étapes de déformation et de scission nécessaires à l’endocytose, la présence des lipides polyinsaturés pourrait expliquer la rapidité du recyclage des vésicules synaptiques.

L’abondance de ces lipides dans le cerveau pourrait ainsi représenter un avantage majeur pour les fonctions cognitives.

Ces travaux lèvent partiellement le voile sur le mode d’action des omégas 3. Quand on sait que notre organisme ne sait pas les synthétiser et que seule une nourriture adaptée (riche en poisson gras etc.) nous en fournit, il semble important de poursuivre ces travaux pour comprendre le lien entre les fonctions que ces lipides assurent au niveau de la membrane neuronale et leurs effets bénéfiques pour la santé.

endocytose

Membranes contenant des lipides monoinsaturés  (à gauche) et polyinsaturés (à droite) après addition de dynamine, d’endophiline. En quelques secondes les membranes riches en lipides polyinsaturés subissent de multiples fissions.© Mathieu Pinot

Endocytose de transferrine (transport du fer) dans des cellules contenant des lipides polyinsaturés dans leurs membranes (à droite) par rapport à celle de cellules qui en sont dépourvues (à gauche). En 5 min, le nombre de vésicules d’endocytose formées (transferrine internalisée en rouge) est augmenté de près de 10 fois, reflétant une endocytose facilitée© Hélène Barelli



(1)  Cette étude a été réalisée en collaboration avec des équipes du Centre commun de microscopie appliquée (Université Nice Sophia Antipolis) et du laboratoire Signalisation et transports ioniques membranaires (CNRS/Université de Poitiers/Université François Rabelais de Tours).

(2)  L’endocytose désigne le processus par lequel les cellules absorbent diverses substances présentes dans le milieu environnant en les encapsulant dans une membrane lipoprotéique. Elle  joue un rôle dans diverses fonctions physiologiques.

(3)  Voir par exemple les travaux antérieurs de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire sur ce type d’accident vasculaire cérébral : Polyunsaturated fatty acids are potent neuroprotectors ; Lauritzen I, Blondeau N, Heurteaux C, Widmann C, Romey G, Lazdunski M ; EMBO J. (2000) 19:1784-93.

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