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La cohorte Constances, un dispositif de recherche unique en France

Déjà plus de 65 000 volontaires inclus sur les 200 000 prévus et 41 projets de recherche engagés.

Deux ans après son lancement, la cohorte Constances rassemble les données relatives à la santé de plus de 65 000 volontaires de 18 à 69 ans affiliés au régime général de sécurité sociale, tirés au sort. Chaque volontaire bénéficie d’un examen de santé dans un Centre d’examens de santé (CES) de l’Assurance maladie et remplit des questionnaires annuels. Il accepte que des données le concernant, telles que sa consommation de soins, ses hospitalisations, ou sa trajectoire socioprofessionnelle, soient suivies par les chercheurs de la cohorte Constances. Dix-huit CES sont impliqués dans 17 départements. Constances est menée conjointement par l’Inserm, l’Université de Versailles-Saint-Quentin-En-Yvelines, l’Assurance maladie et l’Assurance retraite, avec le soutien de la Direction générale de la Santé.

La cohorte Constances permettra d’obtenir des données utiles pour la recherche et les politiques de santé publique. En outre, le très grand nombre de personnes suivies va permettre, à une échelle inédite, d’étudier l’influence à long terme de divers facteurs (pollution, habitudes alimentaires, traitements médicamenteux, lieu de résidence…) sur la santé de la population vivant en France.

« La grande originalité de Constances est d’avoir été conçue dès le départ comme un laboratoire épidémiologique ouvert aux équipes de recherche, dans un esprit de mutualisation. Un gros travail a été effectué pour respecter la confidentialité des données, conformément à la Loi Informatique et Libertés » souligne Marie Zins, responsable scientifique de cette cohorte.



Constances

Répartition des volontaires de la cohorte Constances au 25 mars 2015 (© Inserm/M. Nachtigal)



Le Conseil scientifique international de Constances vient de valider 41 projets de recherche, portés par une trentaine d’équipes.

Deux projets sont particulièrement avancés : 

– COSMOS (Cohorte d’utilisateurs de téléphone mobile et santé en France), Centre international de recherche sur le cancer (CIRC, Lyon) : dans le cadre d’une étude européenne (Danemark, Finlande, Suède, Pays-Bas, Grande-Bretagne), Cosmos évalue les effets à long terme du téléphone mobile sur la santé. Responsable : Joachim Schüz (chef de la section Environnement et radiation) – rf.crai@somsoc

– ConstancesRespi : surveillance, déterminants, histoire et impacts des maladies respiratoires chroniques et du déclin accéléré des fonctions pulmonaires. Consortium de 7 projets provenant de 7 équipes animé par Nicolas Roche (Professeur à l’Université Paris Descartes) – rf.phpa.hcc@ehcor

Constances en bref :
La cohorte nationale française d’adultes est fortement soutenue par la CNAMTS et bénéficie d’un financement dans le cadre des Investissements d’Avenir. La taille et le fonctionnement de la cohorte Constances sont équivalents à d’autres grandes cohortes en cours de constitution en Europe, notamment en Allemagne. Les collaborations européennes permettront, à terme, des recherches à très grande échelle, et des comparaisons internationales inédites.
L’objectif est d’inclure 200 000 personnes volontaires.
La prochaine sélection de projets de recherche par le Conseil scientifique aura lieu en juillet 2015.

Vous êtes volontaires? Vous souhaitez participer ? Conditions et précisions en écrivant à rf.secnatsnoc@tcatnoc et sur le site www.constances.fr

Et si la gravité de votre grippe saisonnière était liée à votre patrimoine génétique ?

Alors que la plupart d’entre nous guérissent d’une grippe après une semaine, elle peut s’avérer très sévère, voire mortelle dans de rares cas sans que rien n’ait permis aux médecins de l’envisager. En analysant le génome d’une petite fille atteinte d’une forme sévère de la grippe à l’âge de 2 ans et demi, des chercheurs du Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses (un laboratoire international associé franco-américain) regroupant des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes, des médecins de l’AP-HP (Hôpital Necker-Enfants Malades) hébergés à l’Institut Imagine, et de la Rockefeller University de New York, ont découvert chez elle une mutation génétique jusqu’alors ignorée et responsable d’un dysfonctionnement subtil de son système immunitaire. Plus largement, ces résultats indiquent que des mutations génétiques pourraient être à l’origine du déclenchement de certaines formes sévères de grippe chez l’enfant, et indiquent en tout cas que les mécanismes immunitaires qui font défaut chez cette fillette sont exigés pour la protection contre ce virus chez l’homme. Ces résultats sont publiés dans la revue Science Express.
Woman coughing and blowing her nose in autumn

©fotolia

La grippe saisonnière est une infection virale aiguë provoquée par un virus grippal. Elle se caractérise par de fortes fièvres, des maux de tête, des courbatures, etc. En dehors de la vaccination, il n’existe aucun traitement sauf symptomatique (antidouleur) pour la contrer. Dans la majeure partie des cas, les personnes malades guérissent après une semaine mais chez les personnes les plus fragiles elle peut provoquer une détresse respiratoire aiguë pouvant entrainer le décès.

Les facteurs de risque connus des formes sévères de la grippe consistent surtout en quelques comorbidités acquises, comme les maladies pulmonaires chroniques. Mais l’origine de la plupart des cas mortels reste inexpliquée, particulièrement chez les enfants.

L’absence de cas de grippe sévère chez des patients avec des immunodéficiences acquises connues, qui d’habitude prédisposent aux infections, est aussi surprenante.

Face à ces différents constats, les chercheurs du laboratoire de Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel, à Paris et New York, ont donc formulé l’hypothèse selon laquelle la grippe sévère frappant des enfants en bonne santé pourrait résulter d’erreurs génétiques.

Pour tester cette hypothèse, ils ont séquencé le génome entier d’une enfant de 7 ans ayant contracté une forme très sévère de grippe (souche H1N1 : influenza A virus) nécessitant son hospitalisation en service de réanimation pédiatrique en janvier 2011 à l’âge de deux ans et demi. Elle ne présentait alors aucune autre pathologie connue qui aurait pu suggérer une vulnérabilité plus forte que celle d’autres enfants au virus.

Cette analyse couplée à celle du génome de ses parents a permis de mettre en évidence que la petite fille avait hérité un allèle muté du gène codant pour le facteur de régulation IRF7 de chacun de ses deux parents. Ce dernier est un facteur de transcription connu pour amplifier la production d’interférons en réponse à une infection virale chez la souris et chez l’homme.

Contrairement à ses parents chez qui la mutation d’un seul allèle du gène n’entraîne aucune conséquence, chez la fillette, la mutation des deux allèles du gène codant pour IRF7 entraîne son inactivation. A la clé : une perte de production des interférons entraînant en cascade de nombreuses perturbations dans son système de défense contre l’infection par le virus de la grippe.

Par toute une série d’expériences réalisées à partir de cellules sanguines, notamment de cellules dendritiques, et en reconstituant des cellules pulmonaires à partir de cellules souches de la fillette, les chercheurs, ont établi la preuve que les mutations observées chez cette dernière expliquent le développement d’une grippe sévère. Par ailleurs, cette découverte démontre que l’amplification d’interférons dépendante de l’expression d’IRF7 est exigée pour la protection contre le virus de la grippe chez l’homme. Il leur faut à présent chercher des mutations de ce gène ou d’autres gènes chez les autres enfants recrutés après un épisode de grippe sévère inexpliquée.

Sur la base de ces premières constatations, les chercheurs de l’Inserm estiment que des stratégies thérapeutiques basées sur les interférons recombinants, disponibles dans la pharmacopée, pourraient aider à combattre les formes sévères de grippe chez les enfants.

Ces travaux multidisciplinaires ont nécessité des collaborations multiples en Europe et aux États-Unis.

Un composé pharmacologique pour restaurer la transmission neuromusculaire

Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’université Paris Descartes viennent de mettre en évidence l’effet bénéfique du chlorure de lithium sur un groupe d’affections génétiques à l’origine de dysfonctionnements du muscle appelées myasthénies congénitales. Ces résultats obtenus sur un nouveau modèle d’étude de la pathologie chez la souris, sont publiés dans la revue The Journal of Neuroscience et constituent une étape importante dans la recherche de traitements pour ces maladies rares.

Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) débutent habituellement dans la période néonatale, mais parfois plus tardivement au cours de l’enfance, de l’adolescence, voire à l’âge adulte. Ils se traduisent par une faiblesse musculaire des bras et des jambes, une atteinte oculaire, des muscles faciaux et bulbaires (succion, déglutition, dysphonie). Ils se caractérisent par le dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire. Cette maladie rare touche de 1 à 2 individus pour 500 000 (source : Orphanet).
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© Fotolia. Les synapses des neurones permettent la transmission des messages neuromusculaires.

Des chercheurs du « Centre de neurophysique, physiologie, pathologie » (CNRS / Université Paris Descartes) à Paris étudient les mécanismes physiopathologiques de ces maladies de la transmission neuromusculaire.
Chez une souris transgénique modèle d’étude de la pathologie, ils viennent de montrer l’effet bénéfique d’un composé pharmacologique nommé chlorure de lithium (LiCl). Le chlorure de lithium était déjà connu dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central, telles que la dépression et le syndrome bipolaire.

« Le traitement par le chlorure de lithium de ces souris diminue la faiblesse et la fatigabilité musculaire » explique Laure Strochlic, chercheur Inserm.

 En détail, les chercheurs ont injecté le produit une fois par jour dans le péritoine des souris. Le composé restaure en grande partie la structure altérée des synapses, ces structures qui permettent la transmission de l’information entre les cellules nerveuses. Il agit en inhibant une enzyme appelée « GSK3 » dans le muscle, ce qui permet de rétablir le déficit moteur causé par la maladie.

Les chercheurs travaillent désormais à la généralisation de ces résultats sur d’autres modèles des myasthénies congénitales et à l’ajustement du dosage et de la durée du traitement. Ils envisagent un essai clinique pour tester l’efficacité du LiCl et d’autres inhibiteurs de l’enzyme GSK3 d’ici deux à trois ans.

Ces résultats sont protégés par un brevet déposé par Inserm Transfert.

Cibler un récepteur de l’hôte plutôt que le virus : une nouvelle approche expérimentale contre le virus de l’hépatite C

Une collaboration internationale conduite par le Professeur Thomas Baumert (Unité mixte de recherche 1110 Inserm/Université de Strasbourg « Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques ») met en évidence qu’un anticorps monoclonal spécifiquement dirigé contre la claudine-1, une protéine du foie essentielle à l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC), permet de prévenir et de traiter une infection chronique par ce virus dans un modèle animal. Cet anticorps, dont on savait qu’il inhibe l’entrée du VHC et empêche ainsi l’initiation de l’infection, se révèle également capable d’éliminer les cellules infectées. Cette découverte, publiée dans une lettre de Nature Biotechnology le 23 mars 2015, ouvre la voie au développement d’une approche non seulement préventive pour l’hépatite C mais aussi thérapeutique.

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) entraine une cirrhose hépatique et un cancer du foie, seconde cause de décès par cancer dans le monde. Ces complications sont des indications majeures pour la transplantation hépatique mais la réinfection du greffon par le VHC est un défi. A ce jour il n’y a pas de vaccin et les nouveaux traitements récemment mis au point ne sont actuellement accessibles qu’à une minorité de patients à travers le monde en raison de leurs coûts élevés. Le développement de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques est donc toujours d’actualité.

L’équipe dirigée par le Pr Thomas Baumert (Unité mixte de recherche 1110 Inserm/Université de Strasbourg « Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques»), en collaboration avec des équipes internationales, a décidé de cibler une protéine du foie essentielle à l’infection virale plutôt que de cibler le virus. Ils ont choisi la claudine-1, une molécule importante pour les premières étapes de l’infection par le VHC et impliquée dans les contacts cellulaires.

En utilisant des modèles de souris ayant un foie de type humain, les chercheurs montrent qu’un anticorps monoclonal dirigé contre la claudine-1 peut prévenir l’infection par le VHC en bloquant l’entrée du virus dans les cellules du foie. De manière surprenante, les chercheurs ont également observé que cet anticorps permet de traiter l’infection chronique par le VHC en inhibant l’activation de voies de signalisation intracellulaires dont le virus a besoin pour survivre. En conséquence, les cellules infectées disparaissent et sont progressivement remplacées par des cellules non-infectées.

L’avantage de cette stratégie est qu’elle ne nécessite pas d’être associée à un antiviral.

 De plus, en utilisant différentes souches virales, les chercheurs montrent que le virus peut difficilement échapper à cet anticorps et développer une résistance.

« Claudine-1 » est une protéine habituellement localisée dans les jonctions serrées qui sont des points de contact entre cellules adjacentes. Il est intéressant de noter que des protéines de jonction serrées constituent des récepteurs pour d’autres pathogènes, tels que le virus de la dengue ou les shigelles. Cette approche innovante par injection d’un anticorps monoclonal dirigé contre une protéine de la cellule hôte permet d’entrevoir le développement d’une stratégie vaccinale et de nouvelles approches thérapeutiques contre le VHC et également contre d’autres pathogènes utilisant des mécanismes d’infection similaires.

Cette étude a reçu le soutien de l’Union Européenne (ERC, INTERREG-IV-Rhin Supérieur-FEDER, FP7), l’ANRS (France REcherche Nord & sud Sida-hiv Hépatites), les Laboratoires d’Excellence HepSYS et netRNA de l’Agence nationale de la recherche (ANR), la Fondation ARC pour la recherche contre le cancer, l’IHU MIX-Surg, la Fondation Wilhelm Sander, la Région Alsace, l’Institut National du Cancer, l’Inserm, le Centre National de la Recherche Scientifique, l’Université de Strasbourg, l’Université de Gand (GOA 01G01712), la Research Foundation—Flanders) et Cardiex (Nantes).

Prédire la fin de la période de fertilité des femmes après un cancer pédiatrique

Des chercheurs de l’AP-HP, de l’Inserm, des Instituts Gustave Roussy, Curie et du Centre Oscar Lambret, coordonnés par le Docteur Cécile Thomas-Teinturier du service d’endocrinologie pédiatrique de l’hôpital Bicêtre se sont intéressés à l’impact de certaines thérapeutiques sur la fertilité des femmes qui sont guéries d’un cancer pédiatrique. Ces recherches réalisées avec le soutien financier de La Ligue contre le cancer font l’objet d’une publication dans la revue Human Reproduction le 23 mars 2015.

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Avec l’augmentation de la survie, l’impact des thérapeutiques sur la fertilité future des filles guéries d’un cancer dans l’enfance peut altérer leur qualité de vie. Chez toutes les femmes, la durée de la vie reproductive est liée au nombre de follicules présents dans les ovaires, dont le stock n’est pas renouvelable et décline au cours du temps. La ménopause survient lorsque ce stock descend en-dessous d’un certain seuil, 5 à 10 ans après la fin de la période de fertilité.

Dans cette étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse que les femmes traitées par chimiothérapie avec des médicaments de la classe des alkylants – cyclophosphamide, ifosfamide, procarbazine – pour un cancer dans l’enfance auraient un capital folliculaire diminué bien que leur fonction ovarienne apparente soit encore intacte (cycles réguliers).

Ils ont évalué la réserve ovarienne de 105 femmes guéries d’un cancer dans l’enfance, qui avaient reçu dans leur enfance des alkylants, mais sans radiothérapie sur la région du petit bassin. Les investigations ont comporté des dosages hormonaux, notamment  hormone anti-müllerienne ( un marqueur fiable de la réserve ovarienne) la mesure, par échographie, de la taille des ovaires et le comptage du nombre de follicules. Les résultats ont été comparés à ceux de 20 femmes du même âge, n’ayant pas reçu de chimiothérapie.

L’équipe a constaté que les 105 femmes guéries d’un cancer pédiatrique avaient des ovaires plus petits que les femmes non traitées et un taux d’hormone anti-müllerienne significativement plus bas. Cette diminution était plus marquée chez les patientes ayant reçu de la procarbazine pour un lymphome de Hodgkin, ou une chimiothérapie par alkylants à forte dose avant une greffe de moelle osseuse. Ni la dose de cyclophosphamide ni celle d’ifosfamide ne semblait associée avec une réserve ovarienne diminuée.

« Ces résultats semblent confirmer notre hypothèse » explique le Dr Thomas-Teinturier. « D’un point de vue théorique, la fin de la période de fertilité risque de survenir plus tôt chez ces femmes guéries d’un cancer pédiatrique. Ceci ajouté au recul de l’âge à la première grossesse risque chez elles d’augmenter les difficultés à la procréation ».

Cependant, bien que l’évaluation de la réserve ovarienne semble un bon facteur de prédiction du taux de grossesse chez les femmes infertiles soumises aux techniques de procréation médicalement assistée, il existe peu de données concernant son utilité réelle pour conseiller les jeunes femmes guéries d’un cancer pédiatrique sur l’atteinte éventuelle de leur fertilité, et leur risque de progression vers une ménopause précoce.

« Il nous paraît donc nécessaire de suivre l’évolution de ces marqueurs dans cette cohorte de patientes afin de définir les seuils qui permettraient de prédire la fenêtre de fertilité et la survenue de la ménopause au cours des années suivantes » poursuit le Dr Thomas-Teinturier. « L’ultime objectif de notre étude est de pouvoir, dans le futur, conseiller individuellement ces jeunes femmes sur leur capacité de procréation au cours des cinq années suivantes en se basant sur les résultats de leur bilan à un moment donné. »

Manaslu 2015 : Une expédition scientifique à plus de 5000m d’altitude

Pendant 5 semaines, 5 équipes de recherche internationales vont conduire une expédition scientifique au Népal, au cœur de l’Himalaya, proche du sommet du Manaslu (8156 m). La partie française de l’expédition, coordonnée par un chercheur de l’Inserm (Unité 1042 « Hypoxie et physiopathologies cardiovasculaire et respiratoire » Inserm/Université Joseph Fourier), va y mener un projet original sur l’impact cérébral et cardiaque de l’altitude et sur les altérations du sommeil qu’elle induit. Les chercheurs français étudieront également l’intérêt d’un masque spécifique d’amélioration de l’oxygénation pour combattre les symptômes du mal aigu des montagnes. Pour cela, 50 volontaires les accompagneront dans ce trek à plus de 5000 mètres d’altitude. Les internautes pourront suivre cette expédition en temps réel sur les réseaux sociaux grâce au hashtag #scienceausommet

Echocardiographie réalisée au sommet du Mont Blanc lors d'une précédente expédition © Samuel Verges

Echocardiographie réalisée au sommet du Mont Blanc lors d’une précédente expédition © Samuel Verges

Le développement des loisirs, la multiplication des séjours en moyenne et haute altitude pour des personnes parfois peu expérimentées pose la question de l’intolérance à l’altitude. Ces difficultés d’adaptations résultent de mécanismes physiopathologiques associés à la diminution de la disponibilité en oxygène au fur et à mesure que l’on s’élève en altitude.

Ces pathologies, invalidantes au point d’imposer l’interruption du séjour en altitude, parfois graves voire fatales sont le mal aigu des montagnes (associations de symptômes tels le mal de tête, fatigue, nausées, etc…), l’œdème pulmonaire de haute altitude (généralement associé à une toux, un essoufflement et lié à une accumulation de liquide dans les poumons pouvant s’avérer grave) et l’œdème cérébral de haute altitude (fuites de liquide dans le cerveau constituant un phénomène particulièrement grave, avec des troubles importants du comportement). Les formes aiguës surviennent chez des personnes peu acclimatées à l’altitude, rapidement après l’exposition (6 h à 4 jours). Les formes foudroyantes surviennent même après acclimatation, à des altitudes supérieures à 5000 mètres. De manière générale, une personne sur deux est touchée par le mal aigu des montagnes au-delà de 4000 mètres, trois sur quatre au-dessus de 5000 mètres.

Ces conditions peuvent, dans une certaine mesure, être évitées par le respect de règles simples de prévention. Mais, il semble aussi que certaines personnes soient plus susceptibles que d’autres de développer ces symptômes en altitude. Les facteurs prédictifs de la tolérance à l’altitude, les mécanismes sous-jacents aux difficultés d’adaptation, leur prise en charge et les stratégies optimales d’acclimatation restent particulièrement méconnus.

Ce sont les thèmes qui seront étudiés par l’équipe de recherche française, sous la coordination de Samuel Vergès, chargé de recherche Inserm au sein de l’Unité 1042 « Hypoxie et physiopathologies cardiovasculaire et respiratoire ». L’équipe est composée de 6 scientifiques et médecins expérimentés ayant tous une expérience de la haute montagne et d’expéditions scientifiques de ce type.

Un premier projet de recherche sur le cœur et le cerveau

Autour de 3 grands axes, ce projet vise, en faisant appel à des techniques innovantes et transportables (utilisables en haute altitude) à préciser les effets d’un séjour en haute altitude sur le cerveau et le cœur et d’évaluer l’effet d’un masque de ventilation par pression expiratoire positive sur ces réponses cérébrales et cardiaques.

  • Manque d’oxygène et cerveau

Des études in vitro et in vivo montrent que le manque d’oxygène altère la fonction neuronale et diminuerait les performances cognitives humaines. Une série d’études en laboratoire et en haute altitude (Observatoire VALLOT, massif du Mont-Blanc) ont mis en évidence des perturbations cérébrales significatives induites par l’hypoxie, à la fois dans les premières heures d’exposition et après plusieurs jours. L’anatomie du cerveau, la perfusion et l’oxygénation cérébrales ainsi que la fonction des neurones moteurs en particulier sont altérées par l’hypoxie, ce qui conduit à reconsidérer les mécanismes d’adaptation à l’altitude en incluant le versant cérébral comme un facteur jouant probablement un rôle majeur.

  • Altitude et fonctionnement du cœur

L’exposition à l’altitude est associée à des modifications majeures au niveau cardiaque. Des études antérieures ont démontré que l’hypoxie aigüe entraîne une altération des propriétés de relaxation du myocarde. Une diminution des propriétés contractiles des cardiomyocytes pourrait être responsable de ce phénomène sans que des preuves objectives n’aient été encore obtenues. De nombreuses études ont également montré que l’exposition à l’altitude engendre des altérations au niveau du ventricule droit qui pourrait être impliqué de manière importante dans le relâchement du ventricule gauche, sans que les phénomènes mécaniques en cause ne soient totalement établis.

Depuis peu, à partir d’une nouvelle technologie d’échographie par poursuite des signatures acoustiques (Speckle Tracking Imaging), la mesure des vitesses et des déformations myocardiques peut être réalisée de manière globale, permettant une investigation de la contractilité et des capacités de relaxation myocardiques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives de compréhension des effets de l’hypoxie d’altitude sur le cœur.

  • Développement d’un masque minimisant les effets délétères de l’altitude

L’ajout d’une pression expiratoire positive, dite PEP, au niveau de la bouche d’un personne en condition d’altitude permet une augmentation artificielle des pressions intra-pulmonaires et a été suggéré par certaines équipes de recherche comme méthode susceptible de prévenir ou de minimiser les effets délétères de l’altitude. Les chercheurs du laboratoire Hypoxie-Physiopathologie (HP2) de Grenoble ont récemment démontré l’intérêt de cette méthode pour augmenter l’oxygénation sanguine et musculaire[1].

Leurs résultats suggèrent qu’un équipement de type masque portatif induisant une augmentation de la pression expiratoire pourrait constituer une méthode non-pharmacologique originale et efficace pour améliorer l’acclimatation à l’altitude et les symptômes associés au mal aigu des montagnes. Une étude de grande ampleur et de terrain en haute montagne est nécessaire pour déterminer si la PEP est susceptible de devenir une méthode à diffuser largement. La commercialisation d’un système de masque PEP pourra être envisagée, avec l’avantage d’être une méthode portable, peu encombrante, non-médicamenteuse et utilisable par le plus grand nombre.

Un second projet sur l’altération du sommeil en altitude

L’altitude est connue pour profondément perturber le sommeil et provoquer des apnées du sommeil, dites d’origine centrale. Dès 2500 mètres d’altitude, on observe une diminution moyenne ainsi que des oscillations cycliques de l’oxygénation du sang. Le développement de ces troubles s’accompagne également d’une diminution de l’efficacité du sommeil, d’une augmentation du temps d’endormissement, d’une diminution de la durée des phases de sommeil profond ainsi que d’une augmentation importante des éveils intrasommeil. La quantification de ces troubles a longtemps été limitée à l’analyse des oscillations de la saturation artérielle en O2.

Une question n’a cependant à l’heure actuelle pas encore trouvé de réponse claire : les apnées centrales sont-elles un marqueur d’une mauvaise ou d’une bonne adaptation de l’organisme à l’altitude ? Cette question est importante car de grandes différences existent d’un sujet à l’autre en termes d’intensité des perturbations du sommeil induites par une exposition à l’altitude. Il a été récemment montré dans le laboratoire dirigé par Samuel Vergès, que des individus qui présentent des symptômes sévères d’intolérance à la haute altitude ont (au cours d’une nuit en altitude simulée en laboratoire) moins d’apnée du sommeil que des individus comparables mais qui eux tolèrent bien la haute altitude. Il reste cependant à l’établir sur le terrain en haute altitude.

L’étude de cette question devrait améliorer la compréhension des mécanismes d’adaptation à l’altitude et influencer les conseils et évaluations proposés aux personnes se rendant en altitude.

L’étude portée par le groupe français au sein de l’expédition scientifique a donc pour objectif :

– D’évaluer les effets du masque à résistance expiratoire (ventilation avec PEP) sur l’oxygénation artérielle et tissulaire, sur les fuites extravasculaires pulmonaires ainsi que sur les symptômes de mal des montagnes lors d’un séjour en haute altitude pour un grand échantillon de volontaires.

– D’étudier sur la base de nouvelles technologies (spectroscopie proche infrarouge, échographie par Speckle Tracking) les altérations cérébrales et cardiaques induites par le manque d’oxygène (hypoxie) de haute altitude et évaluer leur réversibilité grâce au port du masque.

– De comparer les modifications du sommeil induites par l’altitude chez des trekkeurs s’adaptant bien à l’altitude comparé à ceux présentant des symptômes de mal aigu des montagnes.

L’étude par les chercheurs des effets du manque d’oxygène sur des organismes sains en haute altitude doit permettre de mieux comprendre les conséquences du manque d’oxygène chez certains patients en plaine, par exemple atteints de pathologies respiratoires. La haute altitude est ainsi un véritable laboratoire à ciel ouvert constituant un modèle original d’étude des capacités et des limites d’adaptation de l’organisme humain.

Une première phase d’étude en plaine

Tous les participants au trek et à l’ascension du Manaslu se sont prêtés, du 16 au 23 février dernier, à une batterie d’évaluations scientifiques et médicales au niveau de la mer au Pays de Galles (Bangor University). L’ensemble des mesures qui seront effectuées en haute altitude ont été réalisées au niveau de la mer, permettant d’obtenir ainsi les valeurs de référence pour chaque sujet auxquelles seront comparées les mesures de haute altitude.

test doppler plaine

Mesures en plaine © Samuel Verges

La phase de test en plaine a été l’occasion d’aborder les questions techniques et logistiques à résoudre pour que les tests puissent être répétés dans les meilleures conditions possibles en haute altitude lorsque que la pression atmosphérique sera réduite (ce qui impacte fortement le matériel), que le froid sera présent (jusqu’à -20°C) et que les organismes tant des chercheurs que des sujets volontaires seront durement touchés par l’altitude.

Un laboratoire scientifique installé à 5000 mètres

5 groupes de 10 personnes partiront de Katmandou avec 1 jour d’intervalle chacun pour étaler les mesures. 10 jours sont nécessaires pour arriver à destination. Les 5 équipes de recherche internationales installeront alors leur laboratoire et toute la logistique nécessaire (tentes, production d’énergie solaire et par éolienne, etc…) légèrement au-dessus du camp de base du Manaslu à un peu plus de 5000 mètres d’altitude. L’essentiel des mesures de haute altitude seront réalisées sur l’ensemble des participants au trek qui arriveront jour après jour. D’autres mesures seront réalisées au cours du trek et lors de l’ascension du Larkya Peak (6249 m). L’ensemble de l’expédition durera 5 semaines entre le 21 mars et le 26 avril.

Comme en plaine, les évaluations consisteront à mesurer le liquide extravasculaire pulmonaire par échographie pleuropulmonaire, la perfusion cérébrale par Doppler transcranien, l’oxygénation cérébrale par spectroscopie proche infrarouge et la fonction cardiaque par échographie en Speckle Tracking avant et pendant une ventilation sous pression expiratoire positive. Les symptômes seront évalués par questionnaire. Enfin, le sommeil sera évalué au cours des nuits passées sous tente au camp de base du Manaslu par la pose de différents capteurs permettant d’identifier la qualité du sommeil, la survenue d’apnée du sommeil associée à une chute de l’oxygénation du sang telles que fréquemment observées en haute altitude. Ces mesures sont identiques aux tests dits de polygraphie réalisés au sein des laboratoires du sommeil des hôpitaux afin de diagnostiquer chez les patients un syndrome d’apnée du sommeil.

Après 4 jours d’acclimatation à 5000 mètres, cette batterie de test sera reconduite afin de voir les adaptations du corps humain à cette altitude élevée. L’ensemble des participants restera 10 jours au camp de base puis l’équipe bouclera le tour du Manaslu avec une descente en 3 jours jusqu’à Besisahar.

Les participants à ce trek présentent un profil classique de population prenant part à des treks en haute altitude, âgés de 22 à 65 ans, de condition physique et d’expérience de l’altitude relativement variées. Ils se sont portés volontaires pour réaliser un trek de plusieurs semaines autour du Manaslu et pour, dans ce cadre, se prêter à des expériences scientifiques en particulier pendant 5 jours consécutifs au camp situé au point culminant du tour du Manaslu, où seront installés les laboratoires.

Les 4 autres projets scientifiques internationaux menés dans le cadre du projet MEDEX

MEDEX (www.medex.org.uk) a été créé en 1992 en Grande Bretagne pour encourager des projets d’expéditions scientifiques et médicales. Plusieurs expéditions scientifiques de grandes envergures ont été depuis organisées tous les 4-5 ans, en 1994 sur l’Everest, en 1998 au Kanchejunga, en 2003 en Hongu et en 2008 dans la Hidden Valley. Ces expéditions ont conduit à des avancées scientifiques et médicales majeures en lien avec l’altitude, avec à la clef des publications scientifiques ainsi que des communications grands publics et des actions de formation des professionnels et pratiquants de la haute montagne.

Lors de cette expédition, 4 autres projets scientifiques seront conduits en parallèle des 2 menés par l’équipe de Samuel Verges.

– Comment faire face au stress pour les travailleurs en altitude –équipe de Sue Paddon (Advanced Personnel Management, Australia-UK))
– Influence de la préparation physique et mentale sur le succès d’une expédition en haute altitude – équipe de Sam Olivier et Jamie Macdonald (Bangor University)
– Perturbation de la fréquence cardiaque comme indicateur du mal aigu des montagnes ? Jamie Macdonald (Bangor University)
– Impact des treks sur la santé des personnels Népalais employés pour accompagner les expéditions – Mary Morrell (Impérial College of London)

 

Le dispositif d’accompagnement sur les médias sociaux

Pour faire vivre une expédition scientifique aux internautes comme s’ils y étaient alors même que l’endroit (le sommet du Manaslu) est particulièrement inaccessible, l’Inserm se mobilise pour suivre l’expédition. Des contenus enrichis (photos ou vidéos) seront postés chaque jour sur @Insermlive et sur la page Facebook de l’Institut : du quotidien (avion, arrivée sur place, installation) au détail des expérimentations scientifiques (quels dispositifs, quels buts, quelles mesures, etc…)

Un hashtag #scienceausommet
Un relais sur @inserm_en pour la communauté internationale est également prévu.

Sur la salle de presse de l’Inserm, un module de discussion instantanée sera ouvert pour poser des questions aux chercheurs avant leur départ et après leur retour.

[1] Ces résultats ont été publiés dans PlosOne

 

Un anti-hypertenseur améliore les traitements cutanés à base de corticoïdes

Des recherches fondamentales sur la tension artérielle ont conduit des chercheurs de l’Inserm (Unité Inserm 1138 « Centre de Recherche des Cordeliers ») à obtenir des résultats inattendus : les médicaments utilisés pour l’hypertension réduisent les effets secondaires des crèmes à base de corticoïdes que l’on utilise pour certaines maladies de peau.

Ces travaux sont publiés dans the Journal of Investigative Dermatology

Les crèmes dermatologiques à base de corticoïdes sont indiquées pour le traitement symptomatique des affections cutanées inflammatoires telles que la dermatite atopique et le psoriasis par exemple. Elles entrainent néanmoins des effets secondaires fréquents comme des sensations de brûlure légère et finissent très souvent par induire une atrophie cutanée (un amincissement de la peau qui devient fragile), très gênant pour les patients et sans traitement actuel.

Les chercheurs de l’Inserm ont formulé l’hypothèse selon laquelle cet effet délétère pouvait être lié à l’activation inappropriée par ces crèmes de récepteurs minéralocorticoïdes situés dans l’épiderme. Ces récepteurs, présents notamment dans le rein, le cœur, l’œil, et certains neurones, réagissent à l’aldostérone, une hormone qui régule la pression sanguine. Or, des études menées précédemment ont montré qu’ils étaient également très sensibles aux corticoïdes.

L’application de corticoïdes sur de la peau en culture provoque son amincissement : en 6 jours, l’épaisseur de l’épiderme était réduite d’un tiers. Les chercheurs ont alors provoqué le blocage pharmacologique des récepteurs grâce à des antagonistes spécifiques ajoutés au traitement corticoïde. L’impossibilité pour le corticoïde de se fixer sur les récepteurs minéralocorticoïdes restaure la prolifération des cellules de l’épiderme et corrige en partie son atrophie.

D’un point de vue clinique, il s’avère que le spironolactone, médicament utilisé depuis très longtemps comme anti-hypertenseur (et qui dispose d’une AMM), est un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde. Les chercheurs ont donc testé un traitement à base de spironolactone pendant 28 jours chez 23 volontaires sains. Différentes compositions de crèmes leur ont été appliquées sur 4 zones de leurs bras :

– une crème contenant un corticoïde puissant utilisé en dermatologie
– une crème contenant de la spironolactone
– la combinaison des deux molécules
– un placebo

Les résultats obtenus montrent que l’ajout de spironolactone au corticoïde améliore l’atrophie cutanée.

Pour Nicolette Farman « Il s’agit d’un travail très original, à la croisée des chemins entre l’endocrinologie et la dermatologie, qui associe des chercheurs fondamentaux et des cliniciens. Il reste désormais à reformuler ce médicament ancien pour une nouvelle application, et à tester ce produit chez des patients atteints de différentes maladies de peau pour confirmer la diminution des effets secondaires sans pour autant empêcher l’efficacité des corticoïdes. »

Female hands using skin cream

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Le nouveau visage de nos adolescents

Une grande enquête, coordonnée par l’Unité Inserm 1178 « Santé mentale  et santé publique » et le pôle Universitaire de la Fondation Vallée, dresse un état des lieux des problématiques et enjeux actuels de l’adolescence. Ces données, recueillies au moyen d’auto-questionnaires, confrontent les perceptions de 15 235 jeunes scolarisés, âgés de 13 à 18 ans, concernant leur propre adolescence. L’étude aborde des sujets aussi divers que leur santé physique et mentale, leurs consommations, leurs loisirs, ou encore leur sexualité. Les résultats obtenus réaffirment le caractère complexe de ces adultes en devenir, avec une différence fille/garçon bien inscrite et un gradient selon l’âge. Ils devraient permettre d’améliorer les connaissances sur les comportements de ces derniers, et d’identifier de nouveaux indicateurs de difficultés, utiles à la mise en place d’actions de prévention.

Les chiffres clés :

  • Près de 50 % des adolescents a confiance en l’avenir ;
  • Pour 56 % des jeunes interrogés, l’adolescence n’est pas toujours une période facile ;
  • Une très grande majorité (74,5 % de filles et 57,6 % de garçons), privilégie l’isolement en cas de mal-être ;
  • 75 % des adolescents reconnaissent avoir besoin de limites.

Transition entre l’enfance et l’âge adulte, l’adolescence est une période de bouleversements psychologique et physiologique complexes, pouvant entrainer certaines difficultés, et mener à des conduites à risque. L’enquête « Portraits d’adolescents », coordonnée par l’Unité Inserm 1178 « Santé mentale  et santé publique » et le pôle Universitaire de la Fondation Vallée, permet une analyse des « profils » de ces 15 235 jeunes scolarisés à partir de la 4ème jusqu’à la fin du second cycle, grâce à des données recueillies par auto-questionnaires anonymes.

Des ados loin d’être caricaturaux
La génération des adolescents d’aujourd’hui est souvent présentée comme inconsciente, désenchantée, paresseuse et dépendante des objets plus que des liens. Cette étude montre toutefois que près de la moitié des adolescents (48,4 %) a confiance en l’avenir (surtout les garçons, 58,6 % contre 38,9 % de filles).
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Une grande majorité se sent bien dans ses relations avec ses parents, et pense que ces derniers posent un regard positif sur eux. La plupart estime par ailleurs que les adultes en général sont trop inquiets pour les adolescents (72,8 %).

88 % de ces jeunes (90,3 % des filles versus 85,5 % des garçons) considèrent que leur propre valeur ne dépend pas du nombre d’objets qu’ils possèdent. La valeur qu’ils s’accordent est liée à l’image qu’ils donnent aux autres, à leurs résultats scolaires, mais aussi à leur créativité.

En terme de représentation des limites, les adolescents d’aujourd’hui sont loin d’être caricaturaux : si plus de la moitié pense que les adultes posent trop de limites, ils sont encore plus nombreux à reconnaitre en avoir besoin (74,9 %). Toutefois, plus des trois quarts d’entre eux pensent que trop de limites poussent, au contraire, à prendre des risques (77 %).

La prise de risques est, par ailleurs, généralement décrite comme essentielle dans les processus d’adolescence. Pour plus d’un tiers de ces jeunes (34,1 %) pour vivre bien, « il faut prendre des risques sans les calculer ». Ces données rendent compte de l’ambivalence bien connue des adolescents.

Les nouvelles formes du mal-être
Les adolescents ont conscience que la période qu’ils traversent n’est pas facile : ils se posent assez souvent ou très souvent des questions sur eux-mêmes (49,3 %), surtout les filles (61,7 % vs 35,7 % pour les garçons). La moitié s’en pose sur le monde qui les entoure, davantage de filles (57,8 %) que de garçons (49,6 %). Cette période de profonds remaniements identitaires accentue la vulnérabilité psychopathologique de ces jeunes, propice aux conduites à risque.

Les tentatives de suicide semblent être plus fréquentes qu’auparavant : 7,8 % des jeunes en ont déjà effectué une, 3,7 % plus d’une. La dépression touche 16,8 % des filles et 7 % des garçons. Par ailleurs, 38,9 % des jeunes ont déjà pensé que « la vie ne valait pas la peine d’être vécue ». Des chiffres alarmants, d’autant qu’une très grande majorité des adolescents (74,5 % de filles et 57,6 % de garçons), privilégie l’isolement comme « modalités de lutte » lorsqu’ils se sentent mal. Ce qui pose le problème du repérage de leur mal-être par les autres, les amis ne représentant que la troisième ressource, derrière l’écoute de la musique (surtout les filles) ou les jeux vidéo (surtout les garçons). On peut aussi s’inquiéter des chiffres de jeunes « subdépressifs », ou légèrement déprimés, 33,6 % de filles et 21,6 % de garçons, en grande augmentation par rapport aux dernières données disponibles.Graphique2

Si l’objectif de cette étude était de mieux comprendre la perception qu’ont les adolescents d’eux-mêmes, de nombreux résultats figurent dans ce rapport, concernant notamment :

Leur rapport aux réseaux sociaux :
88 % des adolescents sont sur les réseaux sociaux. Pour 76,9 %, ce choix est justifié par la présence d’amis sur ce même réseau.

Leur consommation de substances psychoactives :
Globalement, les filles consomment surtout du tabac (9,2 % d’entre elles se disent « accro », contre 7,8 % de garçons), les garçons, de l’alcool, avec des chiffres inquiétants « d’alcoolisation ponctuelle importante » dans le mois précédant l’enquête (37,6 %). La consommation régulière de cannabis touche 7,1 % des jeunes.

Leur sexualité :
10,7 % des garçons versus 4,2 % des filles disent avoir eux des rapports sexuels avant 13 ans, ce qui reste un chiffre préoccupant.

Leur scolarité :
Une très grande majorité d’entre eux la trouve fatigante, stressante et énervante, voire pénible. Seulement un tiers des jeunes la trouve agréable, bien qu’ils la considèrent comme essentielle.

Leurs loisirs :

Le sport, la musique, les amis, internet et les jeux sur ordinateurs (surtout les garçons) sont les loisirs les plus plébiscités par les adolescents.

Téléchargez l’enquête « Portraits d’adolescents » dans son intégralité

La qualité de l’air dans les maisons de retraite affecte la santé pulmonaire des résidents

D’après une nouvelle étude, la qualité de l’air intérieur dans les maisons de retraite a un effet important sur la santé pulmonaire des résidents âgés. L’étude, qui est publiée le 12 mars 2015 dans l’European Respiratory Journal est la première à détailler les effets négatifs d’une mauvaise qualité de l’air dans les maisons de retraite de plusieurs pays.vieillesse

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Des chercheurs du projet GERIE, financé par l’UE, ont collecté des données sur cinq polluants de l’air intérieur: les particules de diamètre de 10 microns (PM10), les particules ultra-fines (PM0.1), le formaldéhyde, le dioxyde d’azote (NO2) et l’ozone (O3). Ces polluants viennent de plusieurs sources, dont le chauffage, les matériaux de construction, le mobilier, les produits nettoyants et de ménage, les désinfectants et les systèmes de refroidissement.

Ils ont évalué de manière objective les niveaux de concentration des polluants dans 50 maisons de retraite de sept pays (Belgique, Danemark, France, Grèce, Italie, Pologne et Suède). Un total de 600 résidents âgés de 65 ans (82 ans en moyenne) ont participé à l’étude.

Chaque participant a subi un certain nombre de tests cliniques, parmi lesquels des tests de la fonction pulmonaire et a rempli un questionnaire de santé. Les résultats montrent que l’exposition à des niveaux élevés de PM10 et de NO2 est associée de manière significative à l’essoufflement et la toux. De hauts niveaux de PM0.1 étaient associés à des sifflements dans la poitrine l’année précédant la mesure de la qualité de l’air, et de hautes concentrations de formaldéhyde sont liées à la bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO).

On retrouve ces associations avec des concentrations modérées de polluants de l’air intérieur inférieures à celles des directives internationales existantes.

Les résultats sont renforcés dans les foyers mal ventilés et chez les résidents de plus de 80 ans. Avec l’augmentation de l’espérance de vie, de plus en plus d’individus vivent dans des maisons de retraite. Avec le vieillissement, l’organisme devient plus vulnérable aux risques liés à la pollution de l’air. L’activité physique réduite entraîne aussi une exposition accrue à la pollution de l’air intérieur.

La Dr Isabella Annesi-Maesano, directrice de recherche Inserm et auteure principale de l’étude, indique: « Nos résultats montrent l’effet indépendant de plusieurs polluants de l’air intérieur sur la santé pulmonaire des personnes âgées vivant en maison de retraite. Le problème est préoccupant puisque la capacité de l’organisme à traiter les polluants nuisibles de l’air diminue avec l’âge. Les maisons de retraite devraient accroître leurs efforts pour diminuer la pollution de l’air intérieur en limitant ses sources, et en améliorant la ventilation de leurs bâtiments. La santé respiratoire des résidents devrait également faire l’objet de vérifications régulières. »

Dan Smyth, président de l’European Lung Foundation, ajoute : « La majorité des maladies pulmonaires peuvent être évitées. Nous devons donc nous concentrer sur des stratégies ciblant les facteurs de risque liés à ces maladies. Ces résultats viennent s’ajouter aux preuves confirmant que la pollution de l’air intérieur est l’un de ces facteurs de risque. Nous devons sensibiliser l’opinion là-dessus, avec des campagnes telles que Healthy Lungs for Life (des poumons sains pour la vie), afin que le public, les patients, les professionnels des soins de santé et les décideurs politiques comprennent l’importance de respirer un air propre pour prévenir la survenue de maladies. »

Les auteurs estiment que des recherches supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer davantage de maisons de retraite dans différents pays et de mener des études d’intervention pour déterminer quelles méthodes de prévention sont les plus efficaces.

Réparer le cortex cérébral, c’est possible

L’équipe d’Afsaneh Gaillard (Unité Inserm 1084, Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques, Université de Poitiers) en collaboration avec l’Institut de recherche interdisciplinaire en biologie humaine et moléculaire de Bruxelles, vient d’aboutir à un premier pas important dans le domaine des thérapies cellulaires : réparer le cortex, chez la souris adulte, grâce à une greffe des neurones corticaux dérivés de cellules souches embryonnaires. Ces résultats viennent d’être publiés dans Neuron.

Le cortex cérébral est une des structures les plus complexes de notre cerveau, il est composé d’une centaine de type de neurones organisés en 6 couches et en de nombreuses aires distinctes sur le plan neuroanatomique et fonctionnel.

Les lésions cérébrales, qu’elles soient d’origine traumatique ou neurodégénérative, entrainent une mort cellulaire associée à des déficits fonctionnels importants. Afin de pallier les capacités limitées de régénération spontanée des neurones du système nerveux central adulte, les stratégies de remplacement cellulaire par transplantation de tissu embryonnaire présentent un potentiel intéressant.

Un défi majeur pour la réparation du cerveau est d’obtenir des neurones corticaux de couche et d’aire appropriées afin de rétablir de façon spécifique les voies corticales lésées.

Les résultats obtenus par les équipes d’Afsaneh Gaillard et de Pierre Vanderhaeghen de l’Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie humaine et moléculaire de Bruxelles démontrent, pour la première fois, chez la souris, que les cellules souches pluripotentes différenciées en neurones corticaux permettent de rétablir les circuits corticaux lésés adulte sur le plan neuroanatomique et fonctionnel.
Ces résultats suggèrent par ailleurs que la restauration des voies lésées n’est possible que par des neurones de même type que la région lésée.

Cette étude constitue une étape importante dans le développement de thérapie cellulaire appliqué au cortex cérébral.

Cette approche, n’est encore qu’expérimentale (uniquement chez la souris de laboratoire). De nombreuses recherches seront nécessaires avant une application clinique éventuelle chez l’homme. Néanmoins, pour les chercheurs, « le succès de nos expériences d’ingénierie cellulaire, permettant de générer des cellules nerveuses de façon contrôlée et illimitée, et de les transplanter, constitue une première mondiale. Ces travaux ouvrent de nouvelles voies d’approche de réparation du cerveau endommagé, notamment après accidents vasculaires ou traumatismes cérébraux », expliquent-ils.
Neuron

Illustration montrant l’intégration des neurones greffés dans le cerveau après la lésion deux mois après greffe. Les projections spécifiques de cerveau adulte (rouge) vers les neurones greffés (vert). © A. Gaillard/Inserm

Ce projet a été financé par Agence Nationale de la Recherche (ANR-09-MNPS-027-01).

 

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