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AIRE, facteur clé dans l’inégalité homme-femme face aux maladies auto-immunes

Nadine Dragin, chercheur d’une équipe Inserm/UPMC/CNRS/AIM co-dirigée par Sonia Berrih-Aknin et Rozen le Panse à l’Institut de Myologie, basé à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, a mis en évidence le rôle central de AIRE, un facteur clé pour la tolérance immune, dans l’inégalité homme-femme face aux maladies auto-immunes. Ces travaux publiés le 1er avril 2016 dans la revue The Journal of Clinical Investigation ont été soutenus par l’AFM-Téléthon.

Projet FIGHT-MG

Coupes de thymus sur lame (c) Inserm / Delapierre Patrick


Les maladies auto-immunes résultent d’un dysfonctionnement du système immunitaire qui s’attaque aux constituants normaux de l’organisme, également appelés « auto-antigènes ». Elles affectent 5 % à 8 % de la population et touchent davantage les femmes. Elles représentent ainsi la cinquième cause de décès chez les femmes en âge de procréer.
Pour expliquer cette inégalité, les chercheurs de l’institut de Myologie se sont penchés sur les mécanismes de tolérance thymique c’est-à-dire cet état de non-réponse immunitaire face à un antigène. Les équipes de recherche ont alors observés que l’Auto-Immune REgulator (AIRE), facteur clé dans la tolérance immunitaire, est moins exprimé chez les femmes que chez les hommes.

 

Le facteur AIRE contrôle l’expression d’antigènes spécifiques de tissus au niveau des cellules épithéliales du thymus (organe lymphoïde à l’origine des défenses immunitaires chez l’Homme). Au contact des cellules épithéliales qui expriment ces antigènes spécifiques, les cellules potentiellement pathogènes reçoivent des signaux conduisant à leur destruction. Une diminution d’expression de AIRE entraine une expression réduite de ces antigènes spécifiques, et donc une moins bonne élimination des cellules. Ce phénomène est observé après la puberté, où le thymus des femmes comme celui des souris femelles exprime moins de AIRE que celui des mâles entrainant une moins bonne tolérance immunitaire et donc davantage de susceptibilité aux maladies auto-immunes. En outre, les chercheurs ont montré que l’oestrogène était l’hormone responsable de cet effet puisque le traitement par oestrogène de cellules épithéliales thymiques d’homme et de souris, se traduit par une baisse de l’expression de AIRE dans ces cellules.

L’ensemble de ces résultats indique donc que, chez les femelles, l’oestrogène induit des changements dans l’expression du gène AIRE, augmentant ainsi la sensibilité des femmes aux maladies auto-immunes.

Les niveaux d’expression de AIRE peuvent donc indiquer une prédisposition à une maladie auto-immune et faire du taux d’oestrogène une cible thérapeutique potentielle.

Comment expliquer l’entrée dans la psychose ?

Une équipe de recherche de l’Université Paris Descartes, de l’Inserm et du Centre Hospitalier Sainte-Anne, sous la direction du Professeur Marie-Odile Krebs, a mis en évidence que des modifications épigénétiques accompagnent l’émergence d’un épisode psychotique dans une cohorte de jeunes personnes à risque âgées de 15 à 25 ans. Ces modifications compromettent des systèmes de réponse au stress oxydatif et à l’inflammation. Grâce à ce nouveau travail, les chercheurs apportent un nouvel éclairage à cette maladie dont la principale explication biologique reposait jusqu’alors sur des perturbations de la sécrétion de la dopamine au niveau cérébral.

L’ étude a été publiée le 26 avril 2016 2016  dans Molecular Psychiatry  

desperate © fotolia

Les troubles psychotiques touchent préférentiellement une population jeune avec un retentissement social majeur. Plusieurs années avant le déclenchement d’un véritable épisode psychotique, certaines modifications du comportement (isolement, agressivité) ou certains symptômes non spécifiques (anxiété, troubles de la concentration ou du sommeil), puis plus spécifiques (distorsions perceptuelles, idées fixes …) sont généralement présents. Certains outils d’évaluation permettent de définir des critères « d’état mental à risque ». Environ un tiers des personnes ayant un « état mental à risque »  développeront un trouble psychotique dans un délai de trois ans. Il existe donc un important intérêt clinique à comprendre les mécanismes physiopathologiques accompagnant cette évolution afin de mieux définir des stratégies de suivi et surtout d’interventions thérapeutiques.

Pour étudier l’entrée dans la psychose, l’équipe de chercheurs a suivi une approche originale : étudier les modifications du profil de méthylation[1] (mesuré grâce à un prélèvement sanguin) de jeunes sujets à risque (cohorte ICAAR) suivis sur une durée d’un an. Ils ont comparé le profil des individus chez qui un épisode psychotique survient et ceux qui ne déclenchent pas la maladie. Leurs conclusions pointent l’implication de modifications épigénétiques dans le déclenchement d’un épisode psychotique. Celles-ci surviennent préférentiellement dans les promoteurs des gènes impliqués dans la protection contre le stress oxydatif, dans le guidage axonal et dans la réponse inflammatoire.

Des changements épigénétiques dynamiques accompagnent l’entrée dans la psychose

L’étude a été menée chez 39 sujets jeunes dont 14 ont développé une transition psychotique dans l’année qui a suivi leur entrée dans la cohorte. Les analyses ont porté sur plus de 400 000 sites de méthylation, répartis sur l’ensemble du génome (encore appelé le « méthylome »). Elles  ont intégré à la fois la dimension temporelle (comparaison avant et après l’émergence de la psychose) mais ont également nécessité de constituer un groupe contrôle adapté (composé de jeunes ayant sollicité des soins et/ou une aide psychologique mais n’atteignant pas les critères de sujets à risque). Dès l’entrée dans le suivi, les personnes qui vont développer une psychose présentent une hyperméthylation du promoteur du gène GSTM5[2] . Au cours du suivi, on observe une hypométhylation du promoteur du gène GSTT1 et une hyperméthylation du gène GSTP1. Or, ces trois gènes protègent du stress oxydatif. D’autres modifications significatives ont été constatées au niveau de gènes liés à l’inflammation et au guidage axonal des neurones.

Des pistes pour développer des outils de dépistage moléculaire précoce et des thérapeutiques ciblées

Ces résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension des bouleversements biologiques qui accompagnent la survenue d’une psychose. Jusque-là, les perturbations de la sécrétion de la dopamine au niveau cérébral étaient la principale explication physiopathologique de la psychose. Grâce à ces nouvelles données, son émergence pourrait être reliée à un stress inflammatoire ou oxydatif rompant l’équilibre (homéostasie) déjà fragilisé par une vulnérabilité génétique, environnementale ou neuro-développementale.

Ces résultats ouvrent la voie pour le développement pour des tests de détection précoce et de suivi de progression de la maladie chez ces populations à risque, car cette rupture d’homéostasie peut être facilement détectée par des prélèvements sanguins éventuellement répétés.

Ils ouvrent aussi vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à prévenir la conversion psychotique.

[1] Les modifications épigénétiques sont matérialisées par des marques biochimiques présentes sur l’ADN. Elles n’entrainent pas de modification de la séquence d’ADN mais induisent toutefois des changements dans l’activité des gènes. Les mieux caractérisées sont les groupements méthyle (CH3 : un atome de carbone et trois d’hydrogène) apposés sur l’ADN.

[2] Membre de la famille gluthation transférase (GST), ce gène code pour des enzymes clefs de la protection contre le stress oxydatif.

Des chercheurs donnent des orientations concernant les critères d’identification des perturbateurs endocriniens

La Commission européenne est légalement tenue de fournir des critères d’identification des composés agissant comme perturbateurs endocriniens (PE), un processus bloqué depuis près de trois ans, avec comme motifs avancés un manque de consensus scientifique et la nécessité d’une étude d’impact. Aujourd’hui, un groupe de 7 chercheurs indépendants issus d’universités et d’instituts de recherche européens et américains* montrent qu’il n’existe pas de controverse sur la définition des PE, que la méthode simple qui est utilisée pour l’identification et la réglementation des cancérigènes peut être employée pour les PE et qu’une étude d’impact n’est pas justifiée. L’article est publié ce lundi sous forme de commentaire dans la revue scientifique Environmental Health Perspectives.

 

En premier lieu, les auteurs démontrent le consensus autour de la définition que donne l’Organisation mondiale de la santé (OMS) d’un PE, à savoir « une substance ou un mélange exogène qui modifie la/les fonction(s) du système endocrinien [ou système hormonal] et qui, en conséquence, a des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact ou de sa descendance, des populations ou des sous-groupes de population ».

Deuxièmement, les auteurs décrivent l’approche employée pour identifier d’autres dangers de niveau de préoccupation équivalente pour la santé, comme les substances cancérigènes ou les toxiques de la reproduction. Cette identification repose sur une catégorisation simple en 3 niveaux, qui ne fait pas référence au concept toxicologique de puissance[1]. Une approche similaire qui ne s’appuierait pas sur la puissance devrait être employée pour les perturbateurs endocriniens ; les 3 catégories proposées par la Commission européenne comme l’une des options envisagées sont les “perturbateurs endocriniens”, les “perturbateurs endocriniens suspectés” et les “substances endocrinologiquement actives” (cette dernière catégorie incluant les substances qui affectent le système endocrinien sans qu’il soit prouvé qu’elles ont un effet nocif sur la santé). Ces catégories sont jugées suffisantes par les chercheurs. Inclure la notion de puissance ou des considérations relatives à la dose-réponse modifierait l’esprit des lois sur les pesticides et les biocides (cf. encadré p.2).

Enfin, ils expliquent qu’effectuer une étude d’impact pour déterminer des critères scientifiques n’est pas défendable. Cela créerait un dangereux précédent, dans la mesure où les études d’impact ne sont pas destinées à définir les dangers, mais à quantifier les effets de ces dangers et de la réglementation sur la santé, la société et l’économie. Cette position est conforme à la décision de la Cour européenne de justice (2015), qui déclarait que « la spécification des critères scientifiques pour la détermination des propriétés perturbant le système endocrinien ne peut se faire que de manière objective, au regard de données scientifiques relatives audit système, indépendamment de toute autre considération, en particulier économique ».

 

Les auteurs reconnaissent qu’il reste une incertitude scientifique quant aux mécanismes fins et l’étendue exacte des effets des PE sur la santé et l’environnement. On ne connaît pas non plus le nombre exact de substances susceptibles d’être identifiées comme des PE. Ces incertitudes ne sont toutefois pas un blocage à l’établissement de critères scientifiques définissant les PE.

Plusieurs années ont donc été passées à essayer de formuler des critères scientifiques pour un danger qui a en fait été défini en 2002 par l’OMS. Pour cette raison, les chercheurs considèrent que l’absence de consensus scientifique a été créée de toutes pièces pour justifier le retard de la publication des critères scientifiques. Différer la publication des critères scientifiques peut être vu comme une manière de reporter l’entrée en vigueur de la loi de 2009 sur les pesticides et de la loi de 2012 sur les biocides. Les auteurs rappellent que les études d’impact ne peuvent pas servir d’argument pour reporter la publication d’une définition scientifique. Ils se disent préoccupés par le fait que des définitions scientifiques puissent être déformées pour modifier l’esprit d’une loi, mélangeant ainsi science et politique. Ce report est d’autant plus préoccupant que ces critères scientifiques ne sont que l’une des premières étapes de l’identification des PE pour apporter une protection plus efficace de la santé publique dans l’Union Européenne.

 

Informations générales

Les perturbateurs endocriniens (PE) sont très divers du point de vue de leur nature chimique, origine, et milieu où on les trouve. Parmi les PE suspectés on trouve des métaux (par exemple le mercure), des pesticides organochlorés comme le DDT ou le triclosan (utilisé dans les dentifrices ou les savons), d’autres pesticides, des contaminants alimentaires comme le bisphénol A, des phénols comme les parabènes (utilisés comme conservateurs dans les cosmétiques) ou les phtalates, que l’on peut trouver dans les parfums, les cosmétiques, le matériel médical, le PVC (polychlorure de vinyle), les vêtements de pluie… Des effets sur la santé tel que des malformations congénitales, des troubles du neurodéveloppement ou troubles du comportement, des cancers du sein, ont été rapportés pour certaines de ces substances dans des modèles animaux ou des études chez l’humain. On estime que les coûts qui résultent des effets sur la santé de l’exposition aux PE dans l’Union européenne sont de 100 à 200 milliards d’€ (Trasande L. et collègues, JCEM, 2015).

L’Europe est la seule grande économie au monde à avoir une législation ambitieuse sur les PE. En plus des des cancérigènes, des mutagènes ou des produits toxiques pour la reproduction, le Parlement européen a identifié les PE comme un nouveau type de danger pour la santé et l’environnement.

Depuis 1999, il existe dans l’UE une stratégie sur les perturbateurs endocriniens, et, en 2009 et 2012, le Parlement Européen a voté deux lois sur les pesticides et les biocides (la Réglementation sur les Produits phytopharmaceutiques [pesticides] en 2009 et la Réglementation sur les produits biocides en 2012). Ces lois stipulaient que pour les composés pour lesquels l’exposition de la population est non négligeable, les pesticides et les biocides contenant des perturbateurs endocriniens devaient être réglementés selon une approche basée sur les dangers (par opposition à une approche basée sur les risques). Cela implique qu’il n’est pas nécessaire de caractériser en détail la relation dose-réponse et de rechercher d’es éventuels seuils dans les effets du composé sur la santé. Cette approche permet de gérer plus rapidement les risques pour la santé, de moins recourir aux animaux de laboratoire, et d’éviter le débat sur la plausibilité de l’existence de seuils dans l’action de ces composés. C’est aussi l’approche prévue pour gérer les pesticides et les biocides contenant des substances cancérigènes, des mutagènes et des produits toxiques pour la reproduction.

L’application de la partie de ces lois qui se rapportait aux perturbateurs endocriniens exigeait que la Commission Européenne publie des critères d’identification des perturbateurs endocriniens au plus tard en 2013. Cela n’a pas été fait. Au lieu de cela, une feuille de route proposant 4 options pour identifier les PE a été publiée par la Commission européenne en 2014, et une étude d’impact destinée à aider à choisir entre ces 4 options a été annoncé. En décembre 2015, la Cour européenne de justice a décrété qu’une étude d’impact n’était pas justifiée, que la Commission avait manqué à ses obligations d’agir concernant la publication de critères définissant les PE. « L’évaluation réalisée par les chercheurs indique que “l’Option 3” de la feuille de route de la Commission européenne est scientifiquement pertinente et opérationnelle ».

Depuis 2013, les lois sur les pesticides et les biocides (pour ce qui concerne leurs effets en tant que PE) ne peuvent pas être appliquées à cause de la non publication de critères d’identification des perturbateurs endocriniens. En février 2016, la Commission européenne a indiqué que deux documents, dont un précisant les critères d’identification des PE, seraient publiés d’ici à l’été 2016.

Note : après la soumission de cette publication, un séminaire scientifique de consensus a rassemblé des chercheurs les 11 et 12 avril 2016 à Berlin autour de l’identification des PE. Ce séminaire était orienté sur des notions scientifiques plus fondamentales, et a permis d’arriver à la conclusion de la pertinence de la définition des PE donnée par l’OMS, et du manque de pertinence du concept de puissance pour identifier les PE. Pour plus d’informations, vous pouvez consulter le site web de BfR.

 

* Les auteurs sont rattachés à l’Inserm, l’Université Grenoble Alpes, le CNRS, le Museum national d’histoire naturelle (France); au CHU de Liège (Belgique) ; à l’Université de Nottingham et l’Université Brunel à Londres (Royaume-Uni) ; à l’Université de Turin (Italie) et à l’Université du Massachusetts (USA)

[1] Selon l’International Union of Pharmacology, la puissance (ou potency) est « une expression de l’activité d’un médicament [ou d’une substance toxique] correspondant à la concentration ou à la quantité nécessaire pour produire un effet déterminé ; c’est un terme imprécis qui devrait toujours être complété par l’ampleur de l’effet considéré» (Neubig, Pharmacological Reviews, 2003).
Les chercheurs soulignent le caractère trop vague de cette définition et préconisent d’employer la notion proche et plus adaptée de relation de dose-réponse.

Implication de l’Inserm et de ses partenaires de l’alliance Aviesan dans la recherche contre le virus ZIKA

Depuis deux ans, près de 2 millions de personnes ont été contaminées par le virus Zika en Amérique latine et dans les Caraïbes.  Dès la fin de l’année 2015, REACTing et l’Alliance Aviesan se sont immédiatement mobilisés, en particulier l’Inserm, l’Institut Pasteur, l’IRD, l’établissement français du sang et les hôpitaux universitaires associés. Des premiers contacts avec des chercheurs Brésiliens de la Fiocruz ont eu lieu en novembre 2015. A l’occasion du colloque international Zika Summit qui se tient à l’Institut Pasteur les 25 et 26 avril 2016, retour sur les projets de recherche en cours :

zika conf de presse


De gauche à droite : Yves Levy Inserm, Marie Paule Kieny OMS, Christian Bréchot Institut Pasteur, Jean-François Delfraissy Reacting,Frédéric Simmard IRD lors de la conférence de presse en marge du colloque international Zika Summit 2016 (c)Inserm

Plusieurs projets de recherche observationnelle et clinique sur le suivi des femmes enceintes symptomatiques, le suivi des enfants avec malformation du système nerveux ou nés de mères infectée, la construction de biothèques de prélèvements et échantillons biologiques, l’évaluation de la pénétration du virus dans les populations et la modélisation mathématique de ses dynamiques ont déjà vu le jour. Les équipes travaillant autour de la neuroscience pour démarrer des projets sur cette thématique de manière concertée, compte tenu le neurotropisme du virus Zika ont aussi été réunies.
De manière plus spécifique, les projets impliquant très fortement les Départements Français d’Amérique concernent :

  • l’analyse des conséquences de l’infection pendant la grossesse d’environ 5 000 femmes enceintes en Guadeloupe, en Guyane et Martinique
  • l’extension de la cohorte CARBO, cohorte de patients souffrant d’infection aiguë à arbovirus
  • l’analyse épidémiologique des cas de microcéphalie et syndrome de Guillain-Barré en Polynésie française (avec une implication forte de l’Institut Pasteur)
  • la recherche sur la contamination par voie sexuelle et la persistance du virus dans le sperme.

En terme de diagnostic, l’objectif est le développement rapide de méthode fiable à échelle individuel et populationnel, en particulier pour la cible des femmes enceintes et des nouveau-nés, prenant en compte la diversité des pathogènes, notamment les arbovirus, qui co-circulent dans les pays où l’épidémie à virus Zika sévit.

 

Fort de ces premiers éléments, l’Inserm et ses partenaires de l’alliance Aviesan ont répondu à un appel d’offres européen. Il s’agit pour les partenaires d’Aviesan :

  • de mobiliser toutes les forces françaises de recherche travaillant sur le domaine, mais aussi d’intégrer l’ensemble des partenaires européens et latino-américains dans une démarche commune
  • de déployer rapidement des recherches innovantes, en particulier sur
    • Zika et le système nerveux,
    • la modélisation du virus et sa conformation dans l’espace,
    • les moyens de contrôle des vecteurs,
    • la dimension socio-économique de la propagation de l’épidémie ;
  • d’inclure des partenaires qui ont déjà travaillé sur fonds européens à des situations similaires, liées à la dengue ou à des infections émergentes.

Identification d’un réseau d’aires cérébrales impliqué dans les mathématiques

Deux chercheurs de l’unité mixte CEA / Inserm / Université Paris-Sud et du Collège de France au centre de recherche en neuro-imagerie, NeuroSpin, viennent de révéler que le cerveau possède un réseau d’aires cérébrales impliqué dans les mathématiques de haut niveau comme dans les opérations arithmétiques les plus simples. Ce réseau s’active à la seule vue de nombres chez une population de haut niveau universitaire, experte ou non en mathématiques. Ces résultats, publiés dans les PNAS, ont été obtenus en IRM fonctionnelle chez des universitaires spécialistes de mathématiques ou d’autres disciplines.

 

Peut-il y avoir une pensée sans langage ? L’imagerie cérébrale permet aujourd’hui de poser cette question en laboratoire. Dans le but de déterminer quelles aires cérébrales sont impliquées dans la réflexion mathématique de haut niveau, des neuroscientifiques (NeuroSpin, CEA/Inserm/Université Paris Sud Saclay, Collège de France) ont étudié le cerveau d’une quinzaine de mathématiciens professionnels par IRM fonctionnelle (IRMf). Les images d’IRMf ont été acquises alors qu’ils réfléchissaient pendant 4 secondes à des affirmations mathématiques et non-mathématiques de haut niveau, afin de les juger vraies, fausses ou absurdes. Lorsque leur réflexion portait sur des objets mathématiques, un réseau dorsal pariétal et frontal du cerveau était activé, réseau qui ne présentait aucun recouvrement avec les aires du langage. A l’inverse, lorsqu’on leur demandait de réfléchir à un problème d’histoire ou de géographie, le réseau qui s’activait était complètement différent des régions mathématiques et impliquait certaines aires du langage.

Visuel

Comparaison des régions du cerveau activités par une activité mathématique et par une activité langagière chez les mathématiciens et les non-mathématiciens.

Une activité mathématique active les régions du cerveau représentées en bleu chez les mathématiciens tandis qu’une activité langagière active les régions représentées en vert sur cette figure chez des mathématiciens et des non mathématiciens. Ces régions ne se recouvrent pas.

© M.Amalric/CEA

Le réseau d’aires cérébrales mis au jour dans cette étude n’est pas seulement impliqué dans les mathématiques de très haut niveau, mais également dans le traitement du nombre et du calcul mental. Les chercheurs ont d’ailleurs pu observer que ce réseau s’activait également en réponse à la simple vue de nombres ou de formules mathématiques chez les mathématiciens professionnels comme chez les non-mathématiciens (des chercheurs de même niveau universitaire, mais sans formation scientifique) qui avaient participé à cette expérience.

Des études récentes suggèrent de plus que ce réseau est déjà impliqué dans l’identification du nombre chez les jeunes enfants non encore scolarisés, et qu’il est très ancien dans l’évolution car il est présent lorsque des singes macaques reconnaissent des objets concrets. Cela suppose que ce réseau d’aires cérébrales préexiste à l’apprentissage des mathématiques à l’école, et qu’il se développe ensuite avec l’éducation que l’on reçoit. En effet, les chercheurs ont  constaté que l’activation des régions de ce réseau était amplifiée chez les mathématiciens par rapport aux non-mathématiciens. Cette observation coïncide avec la théorie du recyclage neuronal, développée par Stanislas Dehaene, et qui stipule que les activités culturelles de haut niveau, telles que les mathématiques, recyclent des fondations cérébrales très anciennes dans l’évolution, telles que le sens du nombre, de l’espace ou du temps.

Il existe ainsi un réseau mathématique dans le cerveau, qui n’est pas celui du langage. Ce résultat concorde avec d’autres observations, par exemple le fait que certains enfants ou adultes, qui disposent d’un vocabulaire numérique très pauvre, soient capables de réaliser des opérations arithmétiques avancées, ou encore que certains patients aphasiques[1] puissent encore faire du calcul et de l’algèbre.

 

Dans le débat séculaire de la pensée sans langage, les mathématiques ont un statut particulier. Pour certains, tel Noam Chomsky, l’activité mathématique a émergé chez l’Homme comme conséquence de ses capacités pour le langage. La plupart des mathématiciens et physiciens pensent au contraire que la réflexion mathématique est indépendante du langage, tel Albert Einstein qui affirmait : « les mots et le langage écrits ou parlés ne semblent jouer aucun rôle dans mon mécanisme de pensée. Les briques de base de ma pensée sont au contraire des signes ou des images, plus ou moins clairs, que je peux reproduire et recombiner à volonté ».

 

[1] Patient aphasique : qui a perdu la maîtrise du langage. Ce trouble peut aller d’une incertitude sur les mots à une perte totale d’expression par le langage mais le patient peut écrire.

L’origine des troubles cardiaques dans la dystrophie myotonique identifiée

Une équipe internationale, incluant en France, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg réunis au sein de l’IGBMC[1] lève le voile sur les mécanismes moléculaires à l’origine des troubles cardiaques de la dystrophie myotonique, une maladie génétique touchant un individu sur 8 000. Cette nouvelle étude publiée cette semaine dans Nature Communications pourrait contribuer à la découverte d’un traitement.

DM muscle cells

Cellules musculaire de patient atteint de dystrophie myotonique (ADN nucleaire en bleu, aggregats d’ARN typique de la dystrophie myotonique en rouge et cytoplasme en vert)

(c) Inserm/IGBMC



La dystrophie myotonique, aussi connue sous le nom de maladie de Steinert, est la forme adulte la plus commune de dystrophie musculaire. Les patients atteints de cette affection génétique souffrent d’un affaiblissement des muscles squelettiques mais aussi d’arythmie et d’autres troubles cardiaques. Il s’agit d’une maladie particulièrement invalidante pour laquelle il n’existe pour le moment aucun traitement.

La dystrophie myotonique est due à une mutation conduisant à l’expression d’ARN contenant de longues répétitions du tri-nucléotide CUG. Ces ARN mutés s’accumulent et altèrent la régulation de l’épissage alternatif[2] de nombreux gènes. Malgré l’importance des travaux déjà effectués sur cette maladie, de nombreux points restent à élucider. C’est le cas de l’origine des arythmies et autres troubles cardiaques, qui représentent la deuxième cause de décès dans cette maladie.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont identifié de nouvelles altérations d’épissage dans les ARN messagers des échantillons de cœur de patients atteints. Parmi ces nombreuses altérations, les biologistes ont établi que celles concernant le canal sodique cardiaque (SCN5A) étaient fondamentales pour comprendre les troubles cardiaques de ces patients.

Les scientifiques ont alors éclairci les mécanismes moléculaires conduisant à l’altération de SCN5A chez ces patients. Une collaboration avec l’équipe de Denis Furling l’Institut de myologie à Paris, a permis de reproduire ces altérations cardiaques dans un modèle de souris.

« La prochaine étape serait de voir si en rétablissant un épissage correct de SCN5A, nous réussissons à retrouver aussi un fonctionnement normal du cœur », explique Nicolas Charlet-Berguerand, directeur de recherche Inserm, qui a coordonné ce travail. Les chercheurs espèrent que cette avancée donnera un nouvel élan à la recherche sur cette maladie rare.

Modèle d'épissage alternatif du canal sodique cardiaque

Modèle d’épissage alternatif du canal sodique cardiaque (SCN5A) dans la dystrophie myotonique.

(c) Inserm/IGBMC

Ce travail a été financé par l’association française contre les myopathies (AFM), l’European research council (ERC), le programme européen E-rare (ANR), l’Inserm et le Labex-INRT (ANR)

[1] Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg)

[2] Chez les eucaryotes, il s’agit d’un processus par lequel l’ARN transcrit à partir d’un gène peut subir différentes étapes de coupure et ligature conduisant à l’élimination de diverses régions. Ce procédé permet la production à partir d’un même gène de protéines ayant des propriétés distinctes.

Recycler un anti-hypertenseur pour combattre les tumeurs du cerveau

Les traitements actuels contre les gliomes, ces tumeurs cérébrales malignes, sont très peu efficaces. Une collaboration internationale[1] menée par le laboratoire Neurosciences Paris-Seine (CNRS/Inserm/UPMC)[2] a testé sur ces tumeurs les principes actifs d’anciens médicaments jusqu’à identifier une molécule intéressante, la prazosine. Non seulement, elle semble être efficace pour ce type de cancer, mais elle agit sur une voie de signalisation commune à d’autres types de cancers. Ces résultats prometteurs sont mis en ligne (publication avancée) dans la revue EMBO Molecular Medicine.

arzneimittel

(c) Fotolia

Faire du neuf avec du vieux : le principe du recyclage. Appliqué à un médicament, c’est bien ce que tente de faire une collaboration internationale de chercheurs1 coordonnée par Marie-Pierre Junier et Hervé Chneiweiss du laboratoire Neurosciences Paris-Seine. Ils étudient les gliomes, qui sont les tumeurs malignes les plus fréquentes se développant à partir de cellules du cerveau. Elles sont également la 4e cause de mort par cancer chez l’adulte et la 2e chez l’enfant. En cause : les traitements actuels, inefficaces. En effet, un gliome peut résister et renaître à partir d’un très petit nombre de cellules tumorales, les cellules initiatrices de gliome (GIC). Ce sont ces cellules, dont les caractéristiques et les propriétés ressemblent à celles des cellules souches, que l’équipe a ciblées.

Au lieu de tenter de découvrir de nouvelles molécules, l’équipe a opté pour la stratégie du repositionnement de médicament. Autrement dit, ils ont testé une collection de molécules utilisées depuis tellement longtemps pour d’autres traitements que leur brevet d’exploitation est tombé dans le domaine public[3]. Cette méthode permet de développer à moindre coût et sur un temps très court de nouveaux principes actifs.

1200 molécules ont été testées sur des cellules souches neurales humaines normales et sur les cellules initiatrices de gliome issues de différentes tumeurs agressives. Douze d’entre elles présentaient un effet toxique sur les GIC sans avoir d’effet sur les cellules souches neurales normales. La plus efficace était la prazosine. Testée sur des souris porteuses de cellules initiatrices de gliome, la prazosine a permis une nette diminution des tumeurs et une survie des souris prolongée de plus de 50 %.

Cette molécule, utilisée depuis de nombreuses années pour traiter l’hypertension, est un inhibiteur des récepteurs alpha-adrénergiques (α-AR). Surprise cependant : les expériences des chercheurs montrent que ce type de récepteurs n’existe pas sur les cellules initiatrices de gliome. La molécule agit donc via un mécanisme hors-cible (« off-target »), c’est-à-dire par une autre voie que l’interaction classique. Les chercheurs ont ainsi identifié une molécule de signalisation intracellulaire, la PKCδ, surexprimée dans les GIC par rapport aux cellules souches neurales normales. En présence de la prazosine, elle est clivée uniquement dans les GIC, ce qui conduit à leur mort.

Pour confirmer ces résultats, des essais cliniques commenceront dans l’année. S’ils sont concluants, la molécule pourrait être rapidement utilisée en complément des traitements actuels et améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer du cerveau. D’ores et déjà les chercheurs ont identifié que d’autres cellules cancéreuses ont une signalisation altérée de la PKCδ, comme celles du cancer colorectal, du pancréas, du foie. La compréhension du mécanisme d’action de la prazosine laisse donc également entrevoir de nouvelles pistes de traitements pour d’autres cancers.

 

[1] Incluant des chercheurs du Laboratoire d’innovation thérapeutique (CNRS/Université de Strasbourg), de l’Institut des cellules souches et de la médecine régénérative de l’université Stanford (États-Unis) et de l’Institut du cerveau Paolo Niemeyer de Rio de Janeiro (Brésil).

[2] Ce laboratoire fait partie de l’Institut de biologie Paris-Seine.

[3] Les molécules pharmaceutiques sont protégées par brevet pendant 20 ans après leur découverte. Compte tenu de la durée des essais cliniques nécessaires avant de pouvoir commercialiser un médicament, la durée de protection du médicament ne dépasse pas 10 à 15 ans après l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

Nouvelle évidence de la transmission sexuelle du virus Zika

Une étude de chercheurs de l’Inserm, de l’Assistance Publique–Hôpitaux de Paris (Hôpital Bichat), de l’Université Aix-Marseille, et du Centre National de Référence des Arbovirus confirme que le virus ZIKA peut se transmettre par voie sexuelle. Leurs analyses ont montré 100 % de corrélation génétique entre la forme du virus présente chez un homme ayant contracté le virus au Brésil et celle d’une femme n’ayant jamais voyagé dans une zone épidémique mais ayant eu des rapports sexuels avec lui.

Ces résultats sont publiés dans The New England Journal of medicine.

Mosquito sucking blood on a human hand

(c) Fotolia

Le virus ZIKA de la famille des Flavivirus est presque exclusivement transmis aux humains par des moustiques Aedes. Si la plupart du temps, son infection entraîne des symptômes sans gravité, il peut être responsable de complications neurologiques sévères notamment chez l’enfant lorsqu’une femme enceinte est infectée. Jusqu’à présent, des indices d’une possible transmission sexuelle du virus ont été rapportés.

Pour la première fois et pour aller plus loin, les chercheurs français ont pu mettre le virus infectieux en culture après que deux personnes soient venues consulter pour une suspicion d’infection par ZIKA. Des échantillons d’urine, de salive, de sang ont été prélevés chez un homme revenant du Brésil et ayant contracté le virus sur place. Les mêmes prélèvements ont été réalisés chez une femme malade ayant eu des rapports sexuels avec cet homme mais n’ayant jamais voyagé dans une zone épidémique.

Alors que la présence du virus a été détectée dans l’urine et la salive de la femme, l’analyse des échantillons a montré qu’il était absent du sang et de la salive de l’homme rendant peu probable une transmission par ces voies. Les chercheurs ont alors exploré la présence du virus dans le sperme et l’ont retrouvé à des charges virales élevées 15 jours puis 3 semaines après le retour du patient du Brésil (environ 300 millions de copie/ml).

Le virus a été séquencé respectivement chez les deux personnes (à partir de l’échantillon de salive pour la femme et à partir de l’échantillon de sperme pour l’homme) pour une analyse génétique. Leur examen montre 100 % de corrélation entre les deux séquences génétiques.

A l’exception de 4 mutations, toutes « synonymes », les séquences nucléotidiques codent toutes les deux pour une forme identique du virus.

« Notre travail confirme, grâce à des analyses moléculaires, que la transmission sexuelle du virus ZIKA existe et qu’elle doit être prise en compte dans les recommandations du fait de la persistance du virus dans le sperme plusieurs semaines après l’infection. La durée pendant laquelle les hommes doivent systématiquement avoir des rapports sexuels protégés (même oraux) doit être précisée ». explique Yazdan Yazdanpanah.

Un réseau invisible au secours du cœur

L’insuffisance cardiaque concerne plus d’un million de personnes en France. Si le réseau sanguin est le premier à avoir été exploré en vue d’améliorer la fonction cardiaque, une étude de l’Inserm dévoile le potentiel d’un réseau secondaire jusque-là peu étudié. Les chercheurs[1] ont analysé chez l’animal le réseau lymphatique du cœur. Ils ont révélé que ce réseau était fortement altéré après un infarctus du myocarde. A l’aide d’une biothérapie basée sur l’injection de microparticules innovantes, ils sont parvenus à régénérer des vaisseaux lymphatiques de manière ciblée. Ce traitement favorise le drainage lymphatique, limitant ainsi l’œdème et l’inflammation post infarctus. Le fonctionnement du cœur est ainsi amélioré.

Ces résultats sont publiés dans la revue Circulation.

 

Lorsque le cœur n’est plus capable d’assurer un apport sanguin suffisant aux besoins du corps, on parle d’insuffisance cardiaque (IC). Celle-ci est due à une anomalie du muscle cardiaque qui peut être associés à des lésions, un défaut de remplissage associé à une maladie du poumon, la déformation des valves cardiaques… Fatigue, essoufflement et œdèmes en sont les principaux symptômes. Pendant que le réseau sanguin participe à l’alimentation des organes en sang et leur assure un apport en oxygène et en nutriments, le réseau lymphatique (voir illustration ci-dessous), transporte des fluides ainsi que des cellules immunitaires et draine des déchets cellulaires.

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Le réseau lymphatique chez l’Homme © Inserm, Léa Lemierre

Le réseau lymphatique du cœur est particulièrement développé (voir photo ci-dessous) mais son rôle dans les maladies cardiovasculaires n’avait reçu jusqu’à ce jour très peu d’attention.

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Vaisseaux lymphatiques du cœur chez le rat visibles en rouge par immunofluorescence © Inserm, Ebba Brakenhielm

Après un infarctus du myocarde, le réseau lymphatique du cœur subit de fortes modifications. Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm à Rouen montrent, en plus de cette anomalie structurelle, une altération du fonctionnement de ce réseau qui conduit à la formation d’un œdème et d’une inflammation cardiaque chronique. Pour résorber l’œdème, ils ont eu l’idée de stimuler la création de nouveaux vaisseaux lymphatiques du cœur de manière ciblée.

L’équipe de recherche a utilisé des microcapsules innovantes biodégradables, contenant des facteurs de croissance, précédemment mises au point lors de travaux sur la création de vaisseaux sanguins[2]. Les chercheurs ont procédé à l’injection d’une nouvelle biothérapie chez le rat, basée sur la libération d’un facteur de croissance encapsulé spécifique des lymphatiques (VEGF-C).

 

« Le traitement administré aux rats accélère la réponse lymphangiogénique cardiaque post infarctus et améliore le drainage lymphatique du cœur en 3 semaines. Il a comme effet direct une diminution de l’œdème, de l’inflammation et de la fibrose cardiaques. » explique Ebba Brakenhielm, chargée de recherche à l’Inserm.

« Ces travaux, issus de 4 années de recherches, montrent l’implication importante de ce réseau dans les maladies cardiovasculaires. En effet, les recherches sur ces vaisseaux lymphatiques auparavant invisibles ne se sont développés que depuis 10 ans à peine, et leur rôle dans la physiopathologique est souvent ignoré » conclut Vincent Richard, directeur du laboratoire Inserm à Rouen.

La lymphangiogénese (processus qui guide la formation de vaisseaux lymphatiques) représente ainsi une nouvelle approche thérapeutique non négligeable à explorer dans le cas de l’insuffisance cardiaque et de l’infarctus du myocarde.

[1] Unité 1096 « Nouvelles cibles pharmacologiques de la protection endothéliale et de l’insuffisance cardiaque » (Inserm/Université de Rouen)

[2] 2011: Des microcapsules innovantes pour prévenir les maladies du cœur développées en collaboration avec une équipe CNRS de Reims

MSDAVENIR et l’Inserm signent un accord-cadre

Cyril Schiever, Président du conseil d’administration de MSDAVENIR, le Professeur Yves Lévy, Président-directeur général de l’Inserm, et Pascale Augé, Présidente du directoire d’Inserm Transfert, ont signé aujourd’hui un accord-cadre stratégique pour soutenir la recherche médicale française. Cet événement s’est déroulé sous le Haut-Patronage et en présence de Marisol Touraine, Ministre des  Affaires sociales et de la Santé, et de Thierry Mandon, Secrétaire d’Etat chargé de l’Enseignement supérieur et de la Recherche.

signature convention Inserm MSDAvenir©Philippe Chagnon – Essop

La convention-cadre entre l’Inserm et MSDAVENIR : une démarche de partenariat public-privé pour soutenir la recherche en santé
Elle permettra de soutenir des projets de recherche d’excellence couvrant :
– l’oncologie, la médecine personnalisée et la recherche translationnelle
– les grands programmes transversaux de l’Inserm : vieillissement, microbiote, variabilité génomique
des patients et contribution à l’histoire naturelle des maladies humaines

Cette convention-cadre marque la volonté de MSDAVENIR de s’engager significativement dans la recherche en santé en France. « Cet accord-cadre concrétise l’ambition fondatrice de MSDAVENIR : investir différemment dans notre pays pour faire progresser la connaissance scientifique et médicale. A travers cette approche collaborative avec l’Inserm, MSDAVENIR s’inscrit dans une dynamique « de recherche et d’innovation ouverte » impulsée et encouragée par les pouvoirs publics. Aujourd’hui, nous sommes particulièrement honorés du soutien qu’ont bien voulu nous accorder, par leur présence, la Ministre de la Santé et le Ministre de la Recherche» déclare Cyril Schiever, Président de MSDAVENIR.

« L’accord que nous signons aujourd’hui avec MSDAVENIR s’inscrit pleinement dans trois objectifs majeurs de l’Inserm : promouvoir l’attractivité scientifique et médicale de la France ; développer des partenariats publicprivé dans une logique d’innovation ouverte ; cibler les efforts sur les domaines d’excellence de la recherche fondamentale et translationnelle au service de la nouvelle médecine de précision » ajoute Yves Levy, Président-directeur général de l’Inserm. 

 «C’est un grand honneur pour l’Inserm de voir aujourd’hui l’aboutissement de cet accord-cadre en présence de Madame la Ministre des Affaires sociales et de la Santé, et de Monsieur le Secrétaire d’Etat chargé de l’Enseignement supérieur et de la Recherche. » 

« La France est aujourd’hui en position de leader en matière d’innovation en santé. Partout, je vois un enthousiasme profond, le dynamisme des start-ups, une ambition partagée à innover pour améliorer le bienêtre des patients. La signature de cette convention-cadre va nous permettre d’amplifier encore ce mouvement » déclare Marisol Touraine, Ministre des Affaires sociales et de la Santé.

« Il faut renforcer les partenariats entre le monde académique et le monde pharmaceutique, c’est comme cela que notre recherche progressera, qu’elle sera mieux valorisée et qu’on gagnera en attractivité » déclare Thierry Mandon, Secrétaire d’Etat chargé de l’Enseignement supérieur et de la Recherche.

 

Voir en détail le premier partenariat entre MSDAvenir et Marseille Immunopôle, pour renforcer le leadership de la recherche française en immuno-oncologie. 

 

A propos de MSDAVENIR – www.msdavenir.fr
MSDAVENIR est un fonds de soutien à la recherche dans les sciences du vivant, créé en mars 2015 et doté de 75 millions d’euros sur trois ans. À travers la conclusion de partenariats, ce fonds a pour mission de faire progresser la recherche tant sur des sujets scientifiques que dans des domaines sociétaux liés à la recherche, l’éducation ou la santé.
Contact : Stéphanie Martel – moc.kcrem@letram.einahpets


A propos de l’Inserm – www.inserm.fr
Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la recherche et du ministère de la Santé. Ses chercheurs ont pour vocation l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares, à travers leurs travaux de recherches biologiques, médicales et en santé des populations.
Contact : Priscille Rivière – rf.mresni@esserp – 01 44 23 60 97

A propos d’Inserm Transfert – www.inserm-transfert.fr
Inserm Transfert SA est la filiale de droit privé de l’Inserm fondée en 2000 ; elle est en charge de la mission de valorisation de l’Institut. Elle gère l’intégralité du transfert des technologies et des connaissances issues des laboratoires de recherche de l’Inserm vers les industries de santé – de la déclaration d’invention, la maturation de projets innovants jusqu’à la conclusion de partenariats industriels.

Contact : Céline Cortot – rf.trefsnart-mresni@totroc.enilec – 01 55 03 01 68

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