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Mois : décembre 2016

L’immunothérapie pour traiter la maladie d’Alzheimer

Posted on by Priscille Rivière

CRCNA UMR 892 Centre de Recherche en Cancérologie Nantes-Angers

©Inserm/Latron, Patrice

L’implication du système immunitaire dans les maladies neurologiques suggère que l’immunothérapie, qui a montré son efficacité dans le domaine du cancer et des maladies auto-immunes, a également un intérêt majeur dans le traitement des  maladies neurodégénératives. C’est ce que montrent les équipes de Nathalie Cartier-Lacave (Directrice de recherche Inserm, Unité mixte Inserm-CEA 1169 « Thérapie génique, génétique, épigénétique en neurologie, endocrinologie, cardiologie et développement de l’enfant ») et de David Klatzmann (Directeur de l’Unité mixte Inserm-Université Pierre et Marie Curie 959 « Immunologie, immunopathologie, immunothérapie » et chef du service de biothérapies à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP) ) dont les travaux sont publiés ce jour dans la revue Brain. Les chercheurs  ont prouvé qu’une molécule du système immunitaire appelée interleukine-2 (IL-2), est capable de contrôler l’inflammation dans les cellules du cerveau, en cause dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et de rétablir des fonctions cognitives altérées dans le modèle animal.

Il existe de nombreuses interactions entre le système nerveux central et le système immunitaire. Les cellules du système immunitaire circulent dans le cerveau et peuvent jouer un rôle – direct ou indirect – dans les maladies neurologiques. Ainsi, un rôle direct est démontré dans la sclérose en plaques et un rôle indirect est retrouvé à travers l’inflammation. La neurodégénérescence entraîne une neuroinflammation qui contribue à amplifier la neurodégénérescence initiale, générant un cercle vicieux qui aggrave la pathologie. Dans la maladie d’Alzheimer, le peptide amyloïde β (Aß) s’agrège dans les plaques séniles extracellulaires autour desquelles s’accumulent des astrocytes réactifs et des cellules microgliales activées. Ces cellules contribuent à dissoudre ces plaques et secrètent des cytokines qui régulent l’intensité de la réponse immunitaire du cerveau.

Or, des travaux récents ont montré que les souris déficientes en IL-2 ont des facultés d’apprentissage et de mémoire affaiblies qui rappellent la maladie d’Alzheimer (MA). De plus, l’IL-2 est actuellement en évaluation dans le traitement de plusieurs maladies auto-immunes pour sa capacité à stimuler les lymphocytes T régulateurs (Tregs) dont le rôle est de contrôler l’inflammation.

Les auteurs ont tout d’abord mis en évidence une diminution importante des taux d’IL-2 dans des biopsies cérébrales de patients décédés de la maladie d’Alzheimer. Cela les a conduits à évaluer le potentiel thérapeutique de cette molécule dans un modèle de maladie d’Alzheimer chez la souris. Les souris ont été traitées à un stade où elles avaient déjà des atteintes cérébrales. Ce traitement chronique (a induit une expansion et une activation des lymphocytes T régulateurs dans le cerveau, et entraîné une réduction des plaques amyloïdes.

Les chercheurs montrent que cette diminution de la « charge » amyloïde s’accompagne d’un important remodelage tissulaire marqué par une amélioration de la structure et de la fonction des synapses. Cette amélioration est synonyme de récupération des déficits de mémoire.

Alors que les souris non traitées échouaient dans les tests de mémoire,  les souris traitées avaient des résultats comparables aux souris normales. Ces effets bénéfiques sur les plaques amyloïdes et la plasticité synaptique s’accompagnent, autour des plaques, de l’activation des astrocytes, ces cellules dont le rôle protecteur a été identifié dans la maladie d’Alzheimer.

« Ce travail fait la preuve de l’intérêt des immunothérapies pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, et notamment de l’intérêt de l’interleukine-2, estiment les auteurs. Ce traitement s’attaque aux conséquences de la maladie, la perte des synapses et les symptômes cognitifs qui l’accompagnent. Son potentiel thérapeutique devra maintenant être évalué chez l’homme », concluent-ils.

Ces résultats viennent confirmer ceux obtenus en février dernier par une autre équipe de chercheurs français dirigée par Guillaume Dorothée et réaffirment l’excellence des recherches menées à l’Inserm dans ce domaine.

Légende de la photo : Béatrice Clémenceau de l’équipe 8 « Sélection et modifications fonctionnelles des lymphocytes T pour l’immunothérapie. Etude des lymphocytes T capables d’ADCC ». Conservation de cellules de patients dans l’azote liquide au laboratoire de l’unité 892 « Centre de Recherche en Cancérologie Nantes – Angers ».

La testostérone pour réparer les fibres nerveuses

Posted on by Priscille Rivière

La sclérose en plaques

La myéline autour des neurones constitue une gaine. © Inserm/Fumat, Carole

Pour se protéger contre les agressions, l’organisme a recours à des processus de réparation naturelle. Qu’est ce qui concourt à la régénération spontanée de la gaine de myéline qui entoure les fibres nerveuses? C’est à cette question que se sont intéressés les chercheurs de l’unité 1195 « Petites Molécules de Neuroprotection, Neurorégénération et Remyélinisation » (Inserm/Université Paris-Sud). Ils ont découvert, chez la souris, le rôle inattendu et réparateur de la testostérone dans ce processus. Cela constituerait un facteur influençant l’évolution des maladies démyélinisantes, telles que la sclérose en plaques, qui peut différer chez les hommes et chez les femmes, et augure de nouvelles perspectives thérapeutiques.  

Ces résultats sont publiés dans PNAS.

La gaine de myéline permet la transmission rapide de l’information entre le cerveau ou la moelle épinière et le reste du corps. La myéline peut être la cible de pathologies dites démyélinisantes, telles que la sclérose en plaques ou de blessures qui conduisent à sa destruction. Ces pathologies perturbent la transmission nerveuse ce qui aboutit à divers symptômes parmi lesquels des paralysies. Des mécanismes de réparation se mettent alors en place et conduisent à la régénération de la myéline ainsi qu’à la régression des symptômes. Ce processus régénératif est inconstant pour des raisons encore largement méconnues. C’est ce qu’a analysé l’équipe de recherche « Myélinisation et Réparation de la Myéline » de l’unité 1195 « Petites Molécules de Neuroprotection, Neurorégénération et Remyélinisation ».

Dans cette étude, les chercheurs mettent en évidence le rôle essentiel et inattendu de l’hormone sexuelle mâle bien connue, la testostérone et de son récepteur, le récepteur des androgènes, dans la réparation spontanée de la myéline.

« La testostérone favorise la production de myéline par les cellules qui la synthétisent dans le système nerveux central dans le but de réparer la gaine essentielle à la transmission de l’influx nerveux » indique Elisabeth Traiffort, directrice de recherche à l’Inserm.

En absence de testicules et par conséquent de l’hormone que ces organes produisent, la testostérone, ou en absence du récepteur des androgènes, le processus de réparation spontanée de la myéline est perturbé chez la souris. En effet, la maturation des cellules spécialisées dans la synthèse de la myéline, « les oligodendrocytes » est défectueuse. Les chercheurs ont également montré que c’est le contrôle de cette maturation, assuré par d’autres cellules importantes pour la réparation,  « les astrocytes », qui est compromis.

Mais pourquoi la testostérone? En revenant aux origines de cette hormone, il s’avère de façon surprenante que le récepteur des androgènes qui permet à la testostérone d’agir est apparu au même moment que la myéline, très tard dans l’évolution des vertébrés gnathostomes (vertébrés à mâchoire). D’après les chercheurs, cela expliquerait leur lien très fort dans le processus de myélinisation.

« C’est aussi peut-être l’une des raisons pour lesquelles l’évolution des maladies démyélinisantes telles que la sclérose en plaques diffère souvent chez les hommes et chez les femmes. Nos résultats ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques et pourraient également être bénéfiques pour la recherche sur les maladies psychiatriques ou du vieillissement cognitif » conclut Elisabeth Traiffort, directrice de recherche à l’Inserm.

Sommeil paradoxal : ces neurones qui nous paralysent

Posted on by Priscille Rivière

Lors du sommeil paradoxal, le cerveau inhibe le système moteur, ce qui rend le dormeur complètement immobile. Des chercheurs CNRS travaillant au Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1/Inserm/Université Jean Monnet) ont identifié une population de neurones responsables de cette paralysie transitoire des muscles. Le modèle animal créé permettra de mieux comprendre l’origine de certains troubles du sommeil paradoxal, en particulier la maladie qui empêche cette paralysie corporelle. Il sera également d’une grande aide pour étudier la maladie de Parkinson, les deux pathologies étant liées. Ces travaux sont publiés le 12 décembre 2016 sur le site de la revue Brain.

Pourtant plongé dans un sommeil profond, le patient parle, s’agite, donne des coups de pied et finit par tomber de son lit. Il souffre d’une forme de parasomnie appelée REM Sleep Behavior Disorder[1] (RBD), une maladie du sommeil qui se déclare aux alentours de la cinquantaine. Alors que pendant la phase de sommeil paradoxal, les muscles sont au repos, chez ce patient, la paralysie corporelle est absente, sans que l’on sache bien pourquoi. Il exprime alors des mouvements anormaux reflétant très probablement son activité onirique.

Une équipe du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Université Jean Monnet) a fait un pas de plus dans la compréhension de cette pathologie. Les chercheurs ont identifié dans le cerveau les neurones du noyau sub-latérodorsal, idéalement placés pour contrôler la paralysie du système moteur pendant le sommeil paradoxal. Chez le rat, ils ont ciblé spécifiquement cette population de neurones en y introduisant des vecteurs viraux génétiquement modifiés[2]. Une fois dans les cellules neurales, ceux-ci bloquent l’expression d’un gène permettant la sécrétion synaptique du glutamate. Incapables de libérer ce neurotransmetteur excitateur, ces neurones ne peuvent alors plus communiquer avec leurs voisins. Ils sont déconnectés du réseau cérébral nécessaire à la paralysie corporelle du sommeil paradoxal.

Depuis 50 ans, la communauté scientifique considérait que ces neurones à glutamate généraient le sommeil paradoxal lui-même. L’expérience menée par l’équipe balaye cette hypothèse : même sans aucune activité de ce circuit neuronal, les rats passent bien par cet état de sommeil. Ils sont profondément endormis et déconnectés du monde extérieur, les paupières closes. Pourtant ces rats ne sont plus paralysés. Leurs comportements rappellent très fortement le tableau clinique des patients souffrant de RBD. Les neurones à glutamate ciblés dans cette étude jouent donc un rôle essentiel dans la paralysie corporelle pendant le sommeil paradoxal et seraient prioritairement atteints dans cette pathologie neurologique.

Ces travaux de recherche vont au-delà de la création d’un nouveau modèle préclinique mimant cette parasomnie. Ils pourraient même avoir une importance capitale dans l’étude de certaines maladies neurodégénératives. En effet, de récents travaux de recherche clinique ont montré que les patients diagnostiqués avec le RBD développent presque systématiquement les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, en moyenne une décennie plus tard. L’équipe cherche maintenant à développer un modèle animal évoluant de la parasomnie à la maladie de Parkinson afin de comprendre les prémices de la dégénérescence neuronale.

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A gauche : les neurones à glutamate du noyau sub-latérodorsal émettent une fluorescence rouge spontanée (gène rapporteur) indiquant que les vecteurs viraux utilisés y ont été efficacement introduits. © Sara Valencia Garcia / Patrice Fort, CNRS       

A droite : chez le rat normal (en A et B), les neurones du noyau sub-latérodorsal (SLD, coloré en marron) sont de nature glutamate (également coloré en noir). Chez le rat traité par les vecteurs viraux (en C et D), les neurones sont toujours présents (en marron) mais ne sont plus capables de libérer du glutamate (absence de coloration noire). © Sara Valencia Garcia / Patrice Fort, CNRS

[1] Le sommeil paradoxal est aussi appelé REM sleep chez les anglo-saxons

[2] Fournis par des chercheurs de l’université de Tsukuba au Japon

Un minimum d’effort pour un maximum d’effet

Posted on by Priscille Rivière

Dix jours après le décollage de l’astronaute Thomas Pesquet dans l’espace pour la mission Proxima, les questions restent nombreuses concernant l’adaptation de l’Homme à la gravité. L’équipe de recherche de l’Unité Inserm 1093 « Cognition, action et plasticité sensori-motrice » (Inserm/Université de Bourgogne) s’intéresse à la façon dont sont réalisés les mouvements dépendants de ce paramètre. Depuis 30 ans, on pensait que le cerveau à l’origine de la commande motrice compensait en permanence les effets de la gravité. Dans cette étude, les chercheurs révèlent qu’il se sert de la gravité pour minimiser les efforts que nos muscles doivent déployer. Ces résultats sont parus dans eLife.

De nombreuses activités humaines et animales nécessitent que les mouvements de nos membres s’opèrent de manière précise. (C’est le cas des danseurs professionnels qui ont une parfaite maitrise de leur corps.) Pour qu’un mouvement soit réussi, le cerveau doit générer des contractions musculaires en tenant compte des facteurs environnementaux susceptibles d’affecter ce mouvement. L’un des plus importants est la gravité. Le cerveau développe une représentation interne de la gravité qu’il peut ainsi utiliser pour anticiper ses effets sur notre corps. Mais comment ça marche? Jusqu’à présent, les chercheurs pensaient que le cerveau compensait à chaque instant les effets de la gravité pour réaliser un mouvement. Mais les chercheurs de l’Inserm ont avancé une nouvelle hypothèse. Le cerveau utiliserait la représentation interne de la gravité pour en tirer avantage et économiser de l’énergie.

Pour percer ce mystère, l’équipe de recherche a demandé à des volontaires de réaliser des mouvements du bras en condition de gravité normale et en condition de microgravité. En gravité normale, 15 volontaires ont réalisé des mouvements du bras droit dans 17 directions différentes.

Chaque mouvement est composé de deux phases qui déterminent la durée totale du mouvement: une phase d’accélération (ex: lever le bras si la trajectoire initiale est « vers le haut ») et une phase de décélération (ex: pour stopper le bras dans sa course). C’est ce que l’on appelle l’organisation temporelle du mouvement.

Si le cerveau compensait les effets de la gravité en permanence, comme on le croyait, les durées des phases d’accélération et de décélération seraient constantes. En gravité normale, la phase d’accélération ou de décélération commandée par le cerveau s’est avérée plus ou moins grande selon l’orientation du mouvement. Cette observation corrobore l’hypothèse d’une adaptation de l’Homme pour tirer avantage de la gravité en modulant la durée de ces phases pour ne pas solliciter inutilement les muscles.

Pour confirmer et valider ces résultats, les chercheurs ont recréé l’apesanteur dans un avion. Les volontaires ont réitéré les mouvements du bras dans les 17 directions. Alors qu’au début de l’expérience, la façon de réaliser les mouvements est la même que sur Terre, peu à peu, les durées des phases d’accélération et décélération ont changé.

 

Volontaire effectuant des mouvements en condition de microgravité dans un avion suivant un arc parabolique © Jérémie Gaveau / Inserm

« Cette observation montre bien que notre cerveau capte les informations de l’environnement, se reprogramme et s’adapte à la nouvelle gravité » explique Jérémie Gaveau, premier auteur de ce travail. Une fois qu’il a compris, il intègre les nouveaux paramètres et envoie les commandes qui permettent de réaliser les mouvements en fournissant le moins d’efforts possible.

« La comparaison de ces résultats à ceux de simulations numériques révèle un comportement sophistiqué de l’individu. En effet, nos mouvements sont organisés pour tirer avantage des effets de la gravité, ceci afin de minimiser les efforts que nos muscles doivent déployer » conclut-il.

C’est un réel changement de paradigme. Cette avancée pourrait à terme être utilisée pour programmer correctement le « cerveau » des robots humanoïdes ou d’aide au mouvement pour les personnes handicapées.

Une molécule pour régénérer les cellules produisant de l’insuline chez les diabétiques

Posted on by Priscille Rivière

 

illustration-collombat

Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Patrick Collombat au sein de l’Unité 1091 « Institut de biologie Valrose » (Inserm/CNRS/Université de Nice Sophia Antipolis) démontrent que le GABA, un neurotransmetteur utilisé parfois en complément alimentaire, pourrait induire la régénération des cellules produisant l’insuline. Cette découverte, réalisée chez la souris et partiellement validée chez l’homme, apporte un nouvel espoir aux patients atteints de diabète de type 1.

Ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Le diabète de type 1 est une maladie se caractérisant par la destruction sélective des cellules produisant l’insuline, une hormone permettant de diminuer le taux de sucre sanguin en cas d’apport sucré. On appelle ces cellules les cellules β pancréatiques. Trouver comment les restaurer est un enjeu majeur de la recherche notamment parce que les traitements actuels ne suffisent pas toujours à éviter de graves complications.

Les scientifiques avaient montré dans de précédents travaux qu’il était possible de recréer ces cellules β en modifiant génétiquement des cellules qui leur ressemblent : les cellules α productrices de glucagon. L’approche utilisée consistait en l’activation forcée d’un gène nommé Pax4 dans toutes les cellules alpha. Les résultats prouvaient aussi que ces cellules alpha étaient continuellement régénérées et converties en cellules bêta conduisant, à une augmentation massive du nombre de cellules bêta. Cependant, pour espérer un jour pouvoir transposer cette découverte à l’Homme, il fallait trouver un composé qui permette de recréer cette modification induite génétiquement. « Notre première avancée était importante, mais il n’était pas possible d’agir de cette manière sur le patrimoine génétique d’un être humain« . explique Patrick Collombat, directeur de recherche Inserm.

Dans ce nouveau travail, l’équipe de chercheurs vient de démontrer que cet effet pourrait être induit sans aucune modification génétique, grâce au GABA, un neurotransmetteur présent naturellement dans l’organisme mais aussi disponible sous forme de complément alimentaire.

Chez la souris d’abord : le GABA induit la régénération continue, mais contrôlée, des cellules alpha du pancréas et leur transformation en cellules produisant de l’insuline. Les cellules ainsi générées sont fonctionnelles et peuvent soigner plusieurs fois un diabète induit chimiquement chez la souris.

Chez l’Homme ensuite : sur des ilots de Langerhans (qui contiennent à la fois des cellules alpha et beta), les chercheurs ont observé qu’après 14 jours de culture en présence de GABA, le nombre de cellules alpha productrices de glucagon diminuait de 37% au profit d’une augmentation de 24% des cellules productrices d’insuline.

Enfin, en transplantant l’équivalent de 500 ilots de Langerhans humains chez la souris, les mêmes résultats ont été obtenus en supplémentant quotidiennement l’alimentation des souris en GABA pendant un mois. Ces résultats sont prometteurs quant à l’efficacité probable de cette solution pour l’Homme. Des essais thérapeutiques vont ainsi être prochainement initiés afin de déterminer si le GABA pourrait effectivement aider des patients atteints de diabète de type 1.

Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l’ERC et de la Juvenile Diabetes Research Foundation.

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