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Efficacité d’une double approche innovante de thérapie génique dans une maladie neuromusculaire

ADN 

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Des chercheurs du centre de recherche en Myologie de l’Institut de Myologie (Unité 974 : Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie-Curie/Association Institut de Myologie), dirigé par Gillian Butler-Browne, en collaboration avec deux équipes de Royal Holloway-Université de Londres et de Benitec BioPharma, ont démontré l’efficacité d’une double approche innovante de thérapie génique dans la dystrophie musculaire oculo-pharyngée. En combinant deux vecteurs aux fonctions complémentaires, les chercheurs sont parvenus à restaurer la force musculaire d’un modèle murin de la maladie. Ces travaux, coordonnés par George Dickson (Université de Londres) et Capucine Trollet, chercheuse Inserm à l’Institut de Myologie, sont publiés ce jour dans Nature Communications. Ils ont été soutenus notamment par l’AFM-Téléthon.

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie neuromusculaire qui apparait tardivement (entre 40 et 60 ans) et qui se traduit essentiellement par un affaiblissement des paupières supérieures (ptosis), des difficultés de déglutition (dysphagie) et progressivement une faiblesse des muscles des cuisses. Cette maladie génétique est due à une augmentation anormale du nombre de répétitions d’un triplet (GCG) sur le gène codant la protéine PABPN1 générant alors des dysfonctionnements dans les noyaux des cellules musculaires des patients.

Le travail collaboratif des chercheurs, a permis de démontrer l’efficacité d’une stratégie de thérapie génique innovante pour la DMOP :

grâce à la combinaison de deux vecteurs viraux AAV – l’un détruisant complètement PABPN1 muté, l’autre apportant le matériel nécessaire à la production d’une protéine PABPN1 fonctionnelle – ils sont parvenus à réduire la fibrose des tissus musculaires, à restaurer la force musculaire

et à normaliser l’expression des ARN dans un modèle murin de la maladie. L’efficacité de cette approche innovante a également été observée dans des cellules dérivées de patients.

Ces travaux, dont l’objectif initial était d’établir la preuve de concept de cette approche innovante, permettent désormais d’envisager une approche de thérapie génique pour le traitement de cette dystrophie musculaire.

La prise de décision, un mécanisme contagieux

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Les individus apprennent à évaluer le niveau de prudence, de patience ou de fainéantise dont font preuve les autres après avoir observé leur comportement, mais surtout, cela influe sur leurs propres décisions, sans même qu’ils s’en rendent compte. Une découverte qui pourrait avoir des retombées en neurosciences. Les décisions de nos voisins inspirent-elles les nôtres ? C’est ce que laissent entendre les travaux de Jean Daunizeau et Marie Devaine, deux chercheurs Inserm à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière à Paris (Inserm/ CNRS/  UPMC). Ils ont étudié le comportement de personnes soumises à des choix faisant appel à la prudence, la patience ou l’effort et montrent qu’après avoir observé le comportement d’autres individus, elles se mettent à les imiter, sans même s’en rendre compte !

A la base de ces travaux une question fondamentale pour comprendre comment nous prenons nos décisions dans la vie de tous les jours : s’agit-il d’une question de personnalité inscrite dans nos gènes ou d’un processus hérité de l’éducation et de nos interactions sociales ? Pour le savoir, les chercheurs ont étudié trois caractéristiques qui guident la plupart de nos décisions : la prudence, la patience et l’effort (ou selon le point de vue : la prise de risque, l’impatience et la fainéantise). Pour cela, Ils ont combiné les mathématiques à la psychologie cognitive.  « On reproche souvent à la psychologie sociale d’être une science trop empirique et dont les résultats sont difficilement reproductibles. Pour contourner ce problème, nous faisons appel à la modélisation mathématique », clarifie Jean Daunizeau, responsable de ces travaux.

En pratique, les chercheurs ont recruté des volontaires qu’ils ont soumis à des tests décisionnels. Un ordinateur leur proposait des choix engageant divers degrés de patience, d’effort et de prudence. Ils devaient par exemple choisir entre remporter deux euros tout de suite ou dix euros quelques jours plus tard, appuyer sur une poignée souple pour un gain faible ou très dure pour une somme plus élevée ou encore, opter pour une loterie offrant de fortes chances de gagner un petit montant ou des chances moindres de remporter le gros lot. Les volontaires répondaient à une série de quarante choix de ce type, permettant ainsi aux auteurs de créer un algorithme représentatif de leur personnalité.

Dans un second temps, les volontaires devaient prédire les choix d’un personnage fictif inventé à partir de l’algorithme rendu plus prudent, fainéant, patient que le sujet lui-même, ou l’inverse. Spontanément, tous les volontaires imaginaient que ce personnage ferait les mêmes choix qu’eux, quelle que soit la manière dont ils se comportaient. Néanmoins, après plusieurs erreurs et une période d’adaptation, ils finissaient par prédire de mieux en mieux les réponses de l’algorithme. Tout se passe comme si les gens présument que les autres pensent et agissent comme eux, c’est ce qu’on appelle un biais de faux consensus. « Ce phénomène a déjà été décrit dans d’autres contextes, explique Jean Daunizeau,  pour des choix esthétiques ou moraux par exemple. Il stipule que les gens croient que leur jugement est celui partagé par le plus grand nombre. On retrouve cela ici pour les choix faisant appel à la patience, l’effort ou la prudence ». Mais ce biais est progressivement compensé par l’apprentissage : après avoir observé le comportement du personnage fictif, les volontaires prédisent correctement 85% de ses choix. « En moyenne, les gens sont donc capables d’interpréter finement les attitudes des autres » expliquent les chercheurs.

Enfin, les auteurs ont soumis les volontaires à une troisième série de tests et ont constaté que les choix des volontaires étaient devenus plus semblables à ceux du personnage fictif. « Ce type de mimétisme est relativement inconscient : lorsqu’on leur pose la question, les volontaires ne se rendent pas compte que la nature de leurs choix a évolué, qu’ils font par exemple preuve de plus de patience ou de prudence. Ce phénomène s’appelle le biais de contagion sociale et signifie que notre attitude tend à s’aligner sur celle des autres. On le connaissait pour certains comportements mais on le découvre ici dans la prise de décision ».

La meilleure compréhension de l’influence des autres sur la manière dont les gens prennent des décisions pourrait avoir des retombées médicales. Un mimétisme fort est constaté chez des sujets sains. Qu’en est-il chez des personnes atteintes de pathologies psychiatriques qui affectent les relations sociales comme l’autisme ou la schizophrénie ? C’est ce que les chercheurs souhaitent vérifier: « s’il existe des différences à ce niveau-là, l’absence de mimétisme pourrait peut-être devenir un élément diagnostic. Il y aurait alors un enjeu clinique. », conclut l’équipe.

François DABIS nommé Directeur de l’ANRS

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©Paul Avilach

Le Pr François Dabis vient d’être nommé Directeur de l’ANRS, agence autonome de l’Inserm, par les ministres en charge de la recherche et de la santé, sur proposition du P-DG de l’Inserm. Médecin, universitaire et chercheur de renommée internationale, le Pr Dabis est spécialisé en épidémiologie et en santé publique. Il succède au Pr Jean-François Delfraissy, nouveau Président du Comité consultatif national d’éthique.

Le Pr François Dabis a été nommé Directeur de l’ANRS par les ministres en charge de la recherche et de la santé, sur proposition du P-DG de l’Inserm. Le Pr Dabis est âgé de 59 ans. Il a obtenu son doctorat en médecine à l’Université de Bordeaux II, en 1983. Au cours de sa formation scientifique, le Pr Dabis choisit de se spécialiser en épidémiologie et en santé publique, d’abord en France , puis à la Harvard School of Public Health, à Boston. Il passera deux ans aux Centers for Disease Control (CDC) américains, à Atlanta, comme Officier de l’Epidemic Intelligence Service en 1984-1986. Il obtient son doctorat en épidémiologie, en 1992, à l’Université de Bordeaux II.   Il a dirigé de 2001 à 2015 l’équipe de recherche « VIH, cancer et santé globale  » au sein du Centre Inserm U 897, à l’Institut de santé publique (ISPED) de l’Université de Bordeaux. Il est aujourd’hui membre de l’équipe « Maladies infectieuses dans les pays à ressources limitées » du Centre de recherches Inserm – Université de Bordeaux U1219 « Bordeaux Population Health ».

Le Pr Dabis est un expert du VIH reconnu au plan international pour ses nombreux travaux sur l’épidémiologie et les défis de santé publique posés par cette infection virale. Il s’est ainsi attaché, tout au long de son parcours d’enseignant-chercheur, à évaluer des stratégies tant dans la prévention de la transmission du VIH que dans la prise en charge des patients.

En France, il met en place et dirige d’importantes cohortes de patients infectés par le VIH : la cohorte ANRS CO 03, suivie depuis 30 ans, ou encore la cohorte de patients coinfectés par le VHC et le VIH (ANRS CO13 HEPAVIH) depuis 12 ans. La majorité de ses travaux concerne néanmoins l’Afrique. Il a été co-responsable de l’essai pivot ANRS 049 DITRAME qui a apporté dès 1999, la preuve de l’efficacité d’un traitement court par l’AZT à réduire la transmission du VIH de la mère à l’enfant en Afrique de l’Ouest. Aujourd’hui, sa démarche de recherche vise à l’atteinte des objectifs « 90/90/90 » fixés par l’ONUSIDA pour contrôler l’épidémie partout dans le monde : d’ici 2020, 90% des personnes vivant avec le VIH devront être diagnostiquées, 90% des personnes diagnostiquées devront recevoir un traitement antirétroviral et 90% des personnes sous traitement devront contrôler durablement leur virémie. Avec ses collègues sud-africains, le Pr Dabis s’est ainsi attaché à évaluer au cours des cinq dernières années l’efficacité, dans une région très fortement touchée par le VIH, d’une démarche originale combinant une offre répétée de dépistage à domicile et une prise en charge médicale rapide de toutes les personnes infectées. L’objectif de cette étude était ainsi de réduire la transmission du VIH au sein de la population de cette région. Les premiers résultats de l’essai ANRS 12249 TASP (Treatment as Prevention), ont été rendus publics à la dernière conférence mondiale sur le sida,  en juillet 2016. Ces résultats, très attendus par la communauté internationale, ont révélé les  difficultés à mettre en place  une telle approche sur le terrain et n’ont pas permis de conclure à la réduction à court terme du risque de transmission du VIH dans la population.

François Dabis a été président de l’Action coordonnée 12 de l’ANRS, chargée du programme scientifique de l’Agence dans les pays à ressources limitées, de 2002 à 2015. Il a été très régulièrement membre des comités d’experts de l’OMS et de l’Onusida chargés d’élaborer les directives internationales VIH. Il est  depuis dix ans responsable du Consortium international rassemblant les bases de données ouest Africaines sur la prise en charge des personnes vivant avec le VIH dans ces pays (IeDA), financé par les National Institutes of Health américains. A la suite de l’épidémie d’Ebola et à la demande des autorités françaises, il a coordonné en 2015-2016 la mise en place du programme RIPOST, une initiative destinée à renforcer la capacité de réponse des instituts nationaux de santé publique en Afrique de l’Ouest aux menaces épidémiques.

François Dabis a été président du conseil scientifique de l’Invs (aujourd’hui Santé Publique France) de 2003 à 2012 et membre du Haut Conseil de la santé publique de 2011 à 2016. Il est chevalier de la légion d’honneur.

Pour le nouveau directeur de l’ANRS  » Les défis posés à la recherche, tant fondamentale que translationnelle, restent nombreux aujourd’hui : lutter contre les obstacles structurels et individuels à la prévention, au dépistage et au traitement du VIH et des hépatites en France et dans les pays partenaires de l’Agence, développer un vaccin, aboutir à l’éradication du VIH et du VHB …  » Il ajoute  » Je connais bien l’ANRS et peux témoigner du dynamisme que cette agence insuffle, de sa capacité à s’adapter aux nouveaux enjeux, et à accompagner les chercheurs dans leurs projets ». Il conclut que l’ANRS doit poursuivre son engagement pour que les objectifs du développement durable en santé soient atteints, en élargissant ses domaines d’intervention  » Il me parait aujourd’hui essentiel que notre partenariat avec les pays à ressources limitées, le savoir-faire développé ensemble depuis de longues années dans le champ du VIH et plus récemment des hépatites soient mis à profit d’autres problèmes de santé prioritaires, notamment infectieux « .

Yves Lévy, P-DG de l’Inserm se réjouit de la nomination de M. Dabis et tient à « saluer le travail accompli par Jean-François Delfraissy à la tête de l’ANRS, qui a permis de soutenir les équipes de recherche françaises et internationales qui œuvrent avec succès dans le domaine du VIH et des hépatites, avec une forte visibilité internationale ».

Microbiote et contaminants alimentaires : une mycotoxine amplifie l’action génotoxique d’une bactérie intestinale

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Des chercheurs de l’Inra et leurs partenaires[1] ont étudié chez l’animal les conséquences de la présence simultanée dans l’intestin d’un certain groupe de bactéries du microbiote et d’un contaminant alimentaire courant, le déoxynivalénol (DON). Ils montrent que la présence de cette mycotoxine renforce le caractère génotoxique des bactéries, c’est-à-dire augmente le nombre des cassures sur les brins d’ADN des cellules intestinales, phénomène pouvant conduire à l’apparition de cellules cancéreuses. Ces travaux posent en particulier la question de la synergie entre contaminants alimentaires et microbiote intestinal vis-à-vis du processus de cancérogenèse colorectale.

Le microbiote intestinal comporte chez l’Homme quelque 100 000 milliards de bactéries d’une très grande diversité. Escherichia coli, l’une d’entre elles, est très commune et comporte différents groupes. Les bactéries E. coli du groupe B2 produisent une substance génotoxique, c’est-à-dire qui produit des dommages sur l’ADN des cellules intestinales, appelée colibactine. On note aujourd’hui une augmentation des bactéries du groupe B2 dans le microbiote intestinal des populations des pays industrialisés.

Les mycotoxines sont les contaminants naturels les plus couramment présents dans l’alimentation humaine et animale. L’une d’elles, le déoxynivalénol ou DON, est produite par des moisissures de la famille des Fusarium se développant principalement chez les céréales. Les populations humaines y sont largement exposées en Europe et en Amérique du Nord par leur alimentation. En France et en Europe, l’exposition de certaines fractions de la population, en particulier les enfants, dépasse les valeurs toxicologiques de référence pour cette toxine.

Les chercheurs de l’Inra et leurs partenaires ont étudié in vitro et in vivo chez l’animal, les conséquences de la présence simultanée dans l’intestin de Escherichia coli produisant la colibactine et de DON.

Chez les animaux possédant les bactéries capables de produire la colibactine et ayant été exposés au DON par leur alimentation, les dommages sur l’ADN des cellules intestinales sont significativement plus nombreux, en comparaison avec des animaux ne produisant pas la colibactine. Ils montrent ainsi que la présence de la mycotoxine renforce le caractère génotoxique des E. coli du groupe B2.

Ces premiers résultats fournissent de nouvelles données interrogeant la synergie possible entre contaminants alimentaires et microbiote intestinal. Les chercheurs vont poursuivre leurs travaux pour comprendre le mécanisme en jeu dans le renforcement de cette génotoxicité en présence de DON, et des études sont envisagées pour compléter les observations jusqu’à un stade avancé de la cancérogenèse colorectale.

[1] Les partenaires de l’Inra pour ces travaux : Inserm, Université Toulouse III – Paul Sabatier, ENVT.

L’embryon humain comme vous ne l’avez jamais vu

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© Institut de la vision

Une équipe coordonnée par Alain Chédotal, directeur de recherche Inserm, au sein de l’Institut de la vision (Inserm/UPMC/CNRS) et Paolo Giacobini au centre de recherche Jean Pierre Aubert (Inserm/Université de Lille) vient de réaliser une série d’observations inédites de l’anatomie d’embryons humains âgés de 6 à 14 semaines. Une prouesse devenue possible grâce à la combinaison de deux techniques récentes d’immuno-marquage, de microscopie en 3D et une technique permettant de rendre les tissus transparents. Ces découvertes font l’objet d’une publication dans la revue Cell datée du 23 mars 2017.

Plonger au cœur du vivant. Passer du dessin à la réalité. Voilà ce qu’ont réalisé Alain Chédotal et ses collaborateurs grâce à leur nouvelle technique d’exploration de l’anatomie des embryons. Ils dévoilent dans la revue Cell, des photos inédites ainsi que des films en trois dimensions de plusieurs tissus et organes d’embryons et fœtus humains âgés de 6 à 14 semaines jusque-là inaccessibles.

Les livres de médecine ne manquent pas d’images d’embryons mais le constat est toujours le même : pour représenter leurs organes, on s’appuie uniquement sur des dessins. Quant aux moulages d’embryons détenus dans les facultés, ils sont en cire. Il faut dire que les modèles étaient basés jusqu’à ce jour sur l’analyse de fines coupes observées au microscope, nécessitant aux illustrateurs d’assembler et d’interpréter l’ensemble des données pour représenter un organe entier. Un procédé qui appartient au passé grâce à l’avènement de nouvelles méthodes d’imagerie en trois dimensions. En pratique, les auteurs de ces travaux ont réussi à combiner trois techniques, immunofluorescence, clarification des tissus et observation microscopique pour pouvoir diffuser les premières images 3D réelles des tissus et organes d’embryons.

Ils ont d’abord eu recours à l’immunofluorescence pour marquer les organes intacts. Cette technique consiste à utiliser des anticorps fluorescents qui se fixent spécifiquement sur des protéines exprimées par certaines cellules permettant ainsi de les localiser. Ensuite, pour visualiser le signal fluorescent, ils ont rendu les tissus embryonnaires transparents grâce à une technique mise au point chez la souris en 2011. Pour cela, ils ont plongé les tissus dans plusieurs solvants qui ont permis de débarrasser les cellules de leurs lipides membranaires pour ne conserver que leur architecture/squelette protéique et permettre à la lumière de passer. Enfin, une fois ce travail accompli, ils ont utilisé un microscope spécial à feuillet de lumière. Un laser épais de deux micromètres scanne les échantillons transparents permettant de prendre une photo de chaque plan puis l’image 3D de l’organe est restituée par informatique.

Imaris Snapshot

© Institut de la vision


Image 3D du poumon humain embryonnaire. Les futures bronches et bronchioles (bleu et vert) sont visibles ainsi qui que les vaisseaux sanguins (rouge).

Des observations inédites à la disposition de tous

Le marquage par les anticorps des embryons a permis de révéler la présence des cellules recherchées et d’obtenir des images du système nerveux périphérique, du système vasculaire, des poumons, des muscles ou encore du système urogénital.

« Ce que nous avons observé a confirmé les données connues en embryologie mais c’est la première fois que nous obtenons des images réelles de l’organisation des tissus avec autant de détails. Nous avons notamment découvert des choses qu’il n’était pas possible de voir sans marquage spécifique. Nous avons par exemple réussi à distinguer les nerfs sensitifs (qui transmettent des signaux sensoriels vers le cerveau) des nerfs moteurs (qui sont reliés aux muscles), ce qui était alors impossible », explique Alain Chédotal.

Autre découverte : la variabilité de l’arborescence nerveuse au niveau des mains. Le développement des nerfs principaux est conservé dans toutes les mains mais celui des petites innervations périphériques est beaucoup plus aléatoire entre les mains gauche et droite et entre les individus. Enfin, dernier avantage souligné par les chercheurs : « nous pouvons avoir une idée du rythme de prolifération cellulaire pour chaque organe en comptant les cellules fluorescentes aux différents âges embryonnaires ».

Pour mettre ces données à la disposition du plus large public, l’équipe a créé un site internet dédié subventionné par la Fondation Voir & Entendre*. « Nous y proposons nos films libres d’accès et allons l’enrichir au fur et à mesure que nous en produirons de nouveaux. Nous aimerions également que d’autres laboratoires puissent le compléter avec leurs propres travaux. L’objectif est d’en faire une banque internationale d’images pour disposer d’un véritable atlas en 3D de l’embryon humain au cours du premier trimestre de développement, avec une recherche possible organe par organe. Il y a à la fois un but didactique mais aussi une utilité clinique notamment pour les chirurgiens qui opèrent in utero et disposeront ainsi d’images précises des tissus de l’embryon ou encore de leur système nerveux et vasculaire », concluent les chercheurs.

* https://transparent-human-embryo.com/

Stimunity signe un contrat de licence exclusive avec l’Institut Curie et l’Inserm

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Paris, le 21 Mars 2017 – Stimunity, l’Institut Curie et l’Inserm ont le plaisir d’annoncer la signature d’un accord de licence mondiale et exclusive sur deux brevets clés qui couvrent la technologie VLP-cGAMP de Stimunity pour développer de nouveaux médicaments en immuno-oncologie.

Tout a commencé par une découverte fondamentale faite par le laboratoire Immunité innée de l’Institut Curie, dirigé par Nicolas Manel, directeur de recherche à l’Inserm et co-fondateur de Stimunity. Il a découvert que les virus, lorsqu’ils infectent des cellules saines, peuvent encapsuler une molécule qui agit comme un cheval de Troie et active les défenses du système immunitaire. Cette découverte a été protégée et a donné lieu à deux publications majeures dans la revue scientifique Science[1]. « Cette découverte nous a donné l’idée d’utiliser une particule pseudo-virale et inoffensif (VLP) qui encapsule la molécule « cheval de Troie » et induit une réponse immunitaire très efficace contre les cellules tumorales. Ce fut le point de départ du projet », explique Nicolas Manel.

« De la découverte à un médicament qui peut être utilisé chez l’homme, il y a énormément de chemin à parcourir. Voilà pourquoi nous avons décidé avec Nicolas Manel de joindre nos forces et de créer une start-up pour porter ce projet», explique Sylvain Carlioz, co-fondateur et dirigeant de Stimunity. 

Le projet a été soutenu depuis le début par la Direction de la Valorisation et des Partenariats industriels de l’Institut Curie. « Le rationnel scientifique a été validé par Sebastian Amigorena, directeur de l’unité de recherche « Immunité et cancer » (Institut Curie/Inserm), et par un membre du conseil scientifique international de l’Institut Curie, le Pr Alain Fischer. Sur un aspect valorisation, il ne faisait aucun doute que la meilleure option était la création d’une start-up pour développer pleinement le potentiel de la technologie brevetée » explique le Dr Amaury Martin, Directeur du Département Valorisation et Partenariats Industriels de l’Institut Curie et Directeur de l’Institut Carnot Curie-Cancer. « Cette perspective s’inscrit par ailleurs parfaitement dans la nouvelle stratégie de l’Institut Curie que nous voulons promouvoir et illustre le potentiel du Centre d’Immunothérapie des Cancers de l’Institut Curie qui va être ouvert en 2017 » 

Le contrat de licence s’accompagne d’un accord de recherche partenariale entre Stimunity et le laboratoire de Nicolas Manel. Il permettra à la société de finaliser la validation du mécanisme d’action du médicament, une étape nécessaire pour convaincre les investisseurs privés de mener un premier tour d’investissement de 2 à 5 M €. Ce financement couvrira la fabrication du produit thérapeutique aux normes GMP et les études d’efficacité sur des modèles précliniques, deux éléments nécessaires avant que de pouvoir entrer en essais cliniques d’ici début 2019. 

[1] Gentili M, et al. Transmission of innate immune signaling by packaging of cGAMP in viral particles. Science. 2015. Bridgeman A, et al. Viruses transfer the antiviral second messenger cGAMP between cells. Science. 2015.

La discrimination de genre existe aussi en science

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La discrimination de genre se niche même là où on ne l’attend pas. Une équipe internationale, impliquant Demian Battaglia, chercheur CNRS à l’Institut de neurosciences des systèmes (Inserm/AMU) et des chercheurs de Yale et de l’Institut Max Planck (Allemagne), vient de démontrer que les femmes sont sous représentées dans le mécanisme de révision des publications scientifiques. Ces travaux sont publiés dans la revue eLife le 21 mars 2017.

Les discriminations de genre sont un phénomène bien connu. La recherche scientifique n’est pas épargnée par ces questions, notamment la publication académique, une des pierres angulaires du travail scientifique. Afin d’être validé, tout article doit être approuvé par des chercheurs indépendants. Ceux-ci sont évidemment censés être sélectionnés en fonction de leurs compétences et non pas de leur sexe. Or une équipe internationale s’est penchée sur la question du genre de ces examinateurs. Les résultats sont étonnants : les femmes scientifiques, déjà minoritaires dans leur domaine, sont sous sélectionnées pour la révision de papiers. En cause, la tendance naturelle et inconsciente qu’ont les éditeurs, majoritairement masculins, à sélectionner quelqu’un de leur sexe.

Demian Battaglia, chercheur CNRS à l’Institut de neurosciences des systèmes (Inserm/AMU), Markus Helmer et ses collaborateurs, ont travaillé sur les journaux de la maison d’édition Frontiers, la seule à afficher publiquement les noms des examinateurs. Après avoir étudié une série de 41 000 publications dans différents domaines (science, santé, ingénierie, sciences sociales), parues entre 2007 et 2015, et une base de 43 000 examinateurs, ils ont constaté que les femmes sont sous représentées dans différents domaines scientifiques. Mais aussi qu’elles sont également moins souvent sollicitées en tant qu’examinatrices que l’on pourrait s’y attendre statistiquement.

La raison est simple : les éditeurs, hommes ou femmes, manifestent une tendance, appelée homophilie, à sélectionner des examinateurs de leur sexe. La pratique est courante dans les amitiés et le réseau professionnel. Mais elle se manifeste différemment selon les sexes. Ce comportement est généralisé chez les hommes (plus de 50% des individus), et limité, mais pratiqué de façon extrême, chez les femmes (environ 10% d’éditrices très fortement homophiles).

Le résultat de ce processus est que même en présence d’une politique paritaire, où hommes et femmes seraient également représentés, estiment les auteurs, ce biais homophile peut persister. Le véritable enjeu serait donc de parvenir à modifier les comportements. Les auteurs de l’étude proposent ainsi des outils, comme des tableaux qui s’afficheraient lors de la mise en ligne d’épreuves, rappelant les chiffres du sexisme.

L’équipe souhaite désormais répéter ses analyses dans quelques années afin de voir si ses préconisations ont été suivies d’effet.

Et si l’optimisme s’apprenait ?

Portrait of happy woman with fingers crossed

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Comment notre cerveau apprend-il de nos erreurs ? Préfère-t-il les bonnes nouvelles aux mauvaises ? C’est à ces questions qu’a répondu une équipe de chercheurs menée par Stefano Palminteri (Inserm-ENS), lauréat du programme ATIP-Avenir, du Laboratoire de Neurosciences Cognitives. Les résultats paraitront dans Nature Human Behaviour.

De manière générale, l’homme a tendance à surestimer la probabilité d’un événement positif dans un avenir proche tandis qu’il sous-estime celle d’un événement négatif. En psychologie cognitive on appelle cela, le biais d’optimisme. Ce biais, ainsi que d’autres biais cognitifs, influence notre logique rationnelle, nos jugements ou nos décisions et par conséquent nos comportements. Le biais d’optimisme est une tendance à davantage prendre en compte les informations « positives » (les bonnes nouvelles) par rapport aux informations « négatives » (les mauvaises nouvelles). Cette asymétrie fondamentale est supposée générer et nourrir ce biais et nous fait croire que nos perspectives futures sont, en moyenne, meilleures que celles des autres. Cela a notamment été mis en évidence chez de gros fumeurs qui sous-estiment leur risque de mortalité prématurée ou encore chez certaines femmes qui sous-estiment leur risque d’avoir un cancer du sein.

Une équipe de recherche du Laboratoire de Neurosciences Cognitives (LNC) a voulu en savoir plus sur ce phénomène et comprendre son origine. Ce phénomène est-il uniquement lié à nos croyances concernant de potentiels futurs événements ou plus généralement, est-il aussi présent dans tout type d’apprentissage y compris le plus fondamental : l’apprentissage par essai et erreur ? Pour ce faire, les chercheurs ont étudié le comportement chez un groupe de personnes engagées dans un processus d’apprentissage par essai et erreur qui consistait à faire un choix entre deux symboles associés à une récompense monétaire. Selon le choix du participant, ce dernier pouvait gagner 0,50€ (« bonne nouvelle »), ne rien gagner ou perdre 0,50€ (« mauvaise nouvelle »).

Les résultats démontrent que les participants accordent aux « bonnes nouvelles », 50 % plus d’importance en moyenne qu’aux « mauvaises nouvelles ». Cette tendance générale de notre cerveau à apprendre de manière asymétrique, en privilégiant les informations positives et négligeant les négatives, serait à la base du biais d’optimisme.

Une question restait en suspens, celle du rapport entre ce biais profondément ancré dans l’apprentissage et les circuits cérébraux de la récompense. Pour répondre à cette question, les chercheurs du LNC ont étudié l’activité cérébrale des sujets effectuant la tâche d’apprentissage précédemment décrite, grâce à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Selon Stefano Palminteri, à la tête de cette étude : « l’activité cérébrale enregistrée dans les structures majeures du circuit cérébral de la récompense est quasiment 2 fois plus importante chez un sujet optimiste comparativement à un sujet plus réaliste, à récompense monétaire égale. Cette activité met en évidence des profils distincts, plus ou moins optimistes ou réalistes. ».

Outre le fait de donner une explication neuropsychologique à l’origine de l’optimisme, ces travaux apportent une preuve supplémentaire de l’existence de biais d’apprentissage profondément ancrés dans la cognition humaine. Le biais d’optimisme pourrait alors être en cause dans des psychopathologies comme la dépression (absence du biais) ou certaines addictions (surexpression du biais). « Pour mieux comprendre l’origine et le maintien de ces comportements dont le coût social et humain est important, l’étude de ces biais élémentaires dans les processus d’apprentissage est donc primordiale » estiment les auteurs de l’étude.

Les effets du microbiote intestinal revisités

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© Matteo Serino

Matteo Serino, chargé de recherche Inserm à l’Institut de recherche en santé digestive (IRSD, une unité mixte de recherche Inserm/Université Toulouse III- Paul Sabatier/Ecole nationale vétérinaire de Toulouse/Inra), et ses collaborateurs, montrent que l’altération du microbiote intestinal, qu’elle soit d’origine nutritionnelle ou génétique, peut avoir des effets bénéfiques sur le métabolisme du foie. Ces résultats contredisent des résultats précédents obtenus dans le domaine qui montraient que le transfert d’un microbiote altéré avait forcément des conséquences négatives sur la santé. Ils viennent de paraître dans Molecular Systems Biology.

Le microbiote intestinal est impliqué dans la survenue des maladies métaboliques comme l’obésité et les maladies du foie. Cependant, les mécanismes moléculaires restent méconnus et son rôle de cause ou conséquence dans l’induction de ces maladies reste débattu.

Pour comprendre cela, Matteo Serino et ses collaborateurs ont transféré le microbiote intestinal de souris obèses à des souris sauvages soumises à un régime normal et n’ayant reçu aucun traitement antibiotique. En effet, il a été montré que le traitement antibiotique préalable au transfert du microbiote intestinal pouvait limiter l’apparition de la maladie métabolique et affecter l’efficacité du transfert des microbes intestinaux.

Les chercheurs observent qu’en régime normal, les souris ayant reçu un microbiote issu de souris obèses ont une baisse aiguë de la production hépatique de glucose et de la glycémie à jeun. Le transfert de microbiote issu de souris obèses a non seulement modifié le microbiote intestinal mais aussi la fonction des bactéries (ou microbiome) des souris receveuses.

De façon inattendue, les souris transplantées avec un microbiote issu de souris obèses, quand elles sont soumises à un régime gras, présentent une protection de leur métabolisme du foie et glucidique en générale. Par ailleurs, leur masse grasse est moins développée et leurs cellules graisseuses ont une taille réduite.

En revanche, le transfert d’un microbiote issu de souris maigres n’affecte pas la production hépatique de glucose.

Ces résultats de recherche montrent que l’altération du microbiote, après un régime gras, n’est pas toujours néfaste. Dans la mesure où la barrière intestinale est intacte et le système immunitaire fonctionnel, un microbiote altéré peut même protéger contre les effets délétères d’un régime gras. « Nos observations ouvrent un nouveau débat sur le rôle de l’altération du microbiote intestinal dans la survenue des maladies métaboliques » précise Matteo Serino.

Tuberculose et antibiorésistance : des chercheurs lillois inventent un nouveau prototype de médicament

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Des chercheurs lillois (Inserm, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, CNRS)* ont inventé un prototype de médicament (SMARt-420**) capable de supprimer la résistance à l’éthionamide, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose. Ces travaux sont publiés dans la revue Science*** datée du 17 mars 2017 et ouvrent une nouvelle voie dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques.

 

La résistance aux antibiotiques, un enjeu majeur de santé mondiale

Les antibiotiques sont universellement considérés comme l’un des plus grands progrès médicaux du XXe siècle. Ils ont transformé la santé humaine en permettant la guérison d’infections jusqu’alors graves ou mortelles. Ils sont également indispensables pour les patients particulièrement vulnérables aux infections tels que ceux atteints de certains cancers ou du diabète, les personnes bénéficiant de greffes d’organe, ou subissant des interventions chirurgicales.
La tuberculose est une maladie bactérienne causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), qui se transmet par voie aérienne et touche principalement les poumons. Le traitement de la tuberculose associe plusieurs antibiotiques sur une durée de six mois. L’augmentation continuelle du nombre de souches de Mtb résistantes aux antibiotiques est particulièrement inquiétante. En 2016, parmi les 10 millions de nouveaux cas de tuberculose déclarés dans le monde, 500 000 étaient considérés comme multirésistants aux antibiotiques, provoquant dans cette population la mort de prêt d’un malade sur deux.

 

Combattre la tuberculose en luttant contre la résistance aux antibiotiques existants

La résistance signifie que l’effet antibactérien d’un antibiotique ne se manifeste plus. Chez Mycobacterium tuberculosis, la résistance aux antibiotiques est provoquée par des mutations génétiques souvent considérées comme difficilement réversibles.
L’étude des chercheurs lillois montre qu’il est possible de contraindre le bacille tuberculeux résistant à l’antibiotique éthionamide à revenir à un état de complète sensibilité.
Comme de nombreux antituberculeux, l’éthionamide fait partie des pro-antibiotiques. Ces médicaments, inactifs en tant que tels, doivent être activés à l’intérieur de la bactérie pour la tuer. La résistance au pro-antibiotique éthionamide se produit lorsque des mutations génétiques altèrent ce mécanisme de bioactivation.

 » Au travers de la forte collaboration qui lie nos équipes de biologistes et de chimistes médicinaux, nous avons réussi à inventer un prototype de molécule – SMARt-420 – qui réveille une nouvelle voie de bioactivation de l’éthionamide, provoquant ainsi une resensibilisation complète des bactéries résistantes à cet antibiotique. » expliquent le Docteur Alain Baulard, directeur de recherche au Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (Inserm, Institut Pasteur de Lille, CNRS, Université de Lille) et le Professeur Nicolas Willand (Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille).

La combinaison de SMARt-420 et de l’éthionamide a ainsi permis de traiter efficacement des souris infectées par des bacilles tuberculeux qui étaient devenus insensibles à l’antibiotique seul.
« Ce projet, qui fait la fierté de nos équipes, illustre le potentiel important des scientifiques lillois dans le domaine de la recherche de nouveaux médicaments » explique Benoit Déprez, directeur de l’U1177, laboratoire entièrement dédié à la recherche de stratégies innovantes en drug discovery.
Des pistes de recherche innovantes pour développer de nouveaux antibiotiques

Ces travaux ouvrent aujourd’hui la voie à un candidat-médicament, actuellement en développement en partenariat avec GlaxoSmithKline et la biotech Bioversys. Les équipes lilloises travaillent également à élargir ce concept à d’autres infections bactériennes dont les traitements sont mis en péril par la montée en puissance des cas de résistances aux antibiotiques.

 

*Centre d’Infection et d’Immunité de Lille sous la direction du Docteur Camille LOCHT, et le laboratoire « médicaments et molécules pour agir sur les systèmes vivants », dirigé par le Professeur Benoît DEPREZ
** Small Molecule Aborting Resistance
*** “Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420”

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