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Incontinence anale : une nouvelle thérapie pour une maladie taboue

Plan B for no toilet paper

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Des chercheurs de l’Inserm ont testé avec succès une thérapie cellulaire visant à restaurer la capacité des sphincters à se contracter en cas d’incontinence anale. Dans le cadre d’un essai clinique mené en partenariat avec le CHU et l’Université de Rouen, 60 % des patients ayant bénéficiés de ce traitement innovant ont vu leur incontinence diminuée.

Ces travaux sont publiés dans la revue Annals of surgery.

L’incontinence anale touche en France 1 million de personnes dont 350 000 avec une forme sévère, à l’origine d’un handicap personnel, sociétal et économique important. Elle atteint notamment la femme jeune juste après un accouchement (Elles sont 10 à 15% à souffrir d’incontinence dans les semaines qui suivent leur accouchement et  4 à 5% d’entre elles gardent une incontinence chronique sévère). Parmi les causes, la rupture ou dysfonction sphinctérienne se caractérise par le fait que les sphincters, ces muscles circulaires qui entourent la zone anale, perdent leur capacité à se contracter correctement.

Les chercheurs de l’Unité Inserm 1234 « Physiopathologie, auto-immunité, maladies neuromusculaires et thérapies régénératrices » associée à l’Université de Rouen Normandie se sont rapprochés du laboratoire de biothérapies et du service de chirurgie digestive du CHU de Rouen pour élaborer un essai clinique de thérapie cellulaire consistant à utiliser des cellules souches adultes (myoblastes) capables de se différencier en cellules musculaires efficaces.

Dans un premier temps, un modèle de la maladie a été développé au sein de l’unité Inserm. Les rats traités par les myoblastes ont montré une récupération de leur fonction sphinctérienne. Ceci était associé à la production in vivo de nouvelles fibres musculaires fonctionnelles. Dans un second temps, Ils ont étudié  la stabilité génétique des myoblastes et montrer qu’elle était compatible avec une utilisation chez l’Homme. Les conditions étaient alors réunies pour un essai clinique.

Au cours de cet essai, un fragment musculaire est prélevé chez les patients eux-mêmes au niveau de la cuisse. Puis, les myoblastes sont cultivés afin d’en obtenir un nombre suffisant. Enfin, ils sont injectés sous contrôle échographique dans le sphincter défaillant afin de se différencier en fibres musculaires fonctionnelles. 24 patients ont été inclus dans cet essai clinique, la moitié d’entre eux recevant le traitement innovant. Un suivi du score d’incontinence (score de Cleveland) des participants a été réalisé 6 mois puis 1 an après l’injection de cellules souches.

Un an après l’injection, le traitement a fonctionné chez 7 personnes sur 12 (58%) alors que seule 1 patiente sur 12 (8%) avait vu son incontinence s’améliorer dans le groupe placebo. Le score d’incontinence a ainsi diminué significativement de 15 à 6,5 points chez les personnes traitées alors qu’il demeure de 14 en moyenne au sein du groupe placebo.

Face à ces bons résultats, les patients du groupe placebo qui le désiraient ont pu bénéficier de l’injection de leurs cellules musculaires qui avait été cryoconservées. Leur suivi a montré un taux de réponse aussi satisfaisant que celui du 1er groupe.

Les auteurs proposent ainsi une solution thérapeutique innovante à l’incontinence anale réfractaire en démontrant sa tolérance et son efficacité. A terme, le bénéfice de cette thérapie cellulaire pourrait trouver sa place au regard des contraintes du traitement de référence qui implique l’implantation d’un matériel exogène (par neurostimulation sacrée).

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©Olivier Boyer

Itinéraire bis pour le cholestérol

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©F Alpy/IGBMC

Le cholestérol joue un rôle central dans de nombreux processus du vivant. Dans une nouvelle étude, une équipe dirigée par Catherine-Laure Tomasetto, directrice de recherche Inserm, à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire  (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) révèle l’implication de la protéine STARD3 dans la répartition du cholestérol cellulaire. Un peu à la manière d’un scratch moléculaire, cette protéine est capable de former des contacts membranaires entre deux organites cellulaires, ce qui lui permet de transporter du cholestérol d’un organite à l’autre.

Ces travaux sont publiés dans la revue EMBO Journal

Le cholestérol est un composant des membranes biologiques essentiel au fonctionnement des cellules humaines. Une cellule dispose de deux moyens pour se procurer du cholestérol : en le captant dans le sang et en l’internalisant grâce aux endosomes, ou en le fabriquant au niveau du réticulum endoplasmique, un réseau couvrant l’intérieur de la cellule qui synthétise la plupart des lipides. Une fois capturé ou synthétisé, le cholestérol est redistribué dans l’ensemble des membranes cellulaires par le biais de mécanismes dont certains restent encore à éclaircir.

Le cholestérol étant insoluble dans l’eau, ses déplacements sont très limités au sein de la cellule. Afin d’assurer son transport, les cellules disposent de transporteurs spécialisés. L’équipe de Catherine-Laure Tomasetto s’intéresse à l’un d’entre eux, la protéine STARD3, dont le rôle était jusque-là peu connu. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont percé une partie de son mystère. STARD3 est une protéine arrimée aux endosomes, des organites cellulaires qui assurent la communication entre l’extérieur et l’intérieur des cellules. Dans la cellule, STARD3 s’attache à la protéine VAP, une protéine elle-même fixée au réticulum endoplasmique. Cette association crée des rapprochements entre l’endosome et le réticulum endoplasmique nommés sites de contact membranaire. Au niveau de ces sites, les membranes des deux organites sont très proches (moins de 30nm), facilitant ainsi la communication et les échanges. Dans cette étude, les chercheurs démontrent que les sites de contacts membranaires entre les endosomes et le réticulum endoplasmique forment un gué, permettant à STARD3 de transférer le cholestérol de la membrane du réticulum endoplasmique vers celle de l’endosome, détournant ainsi une partie du cholestérol destiné à la membrane plasmique.

Ces résultats identifient ainsi une nouvelle voie régulant les flux de cholestérol dans la cellule. Comprendre comment les cellules équilibrent la balance entre les deux sources de cholestérol disponibles permettra probablement de mieux appréhender les mécanismes de certaines maladies neurodégénératives ou cardiovasculaires présentant des altérations de répartition du cholestérol.

Cette étude a été financée par l’INCA, la Fondation pour la Recherche Médicale, la Ligue contre le cancer, l’Ara Parseghian Medical Research Foundation et l’association Vaincre les maladies lysosomales.

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Illustration de la formation d’un site de contact membranaire pour le transport du cholestérol

Crédit F Alpy/IGBMC

Guérir des lésions de la peau chez la mère par l’utilisation de ses cellules fœtales ?

Schwangere Frau liegend betrachtet Ultraschallbilder

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Depuis la fin du XXème siècle, il a été prouvé que toutes les femmes qui ont été enceintes (même en cas de fausse couche ou d’avortement) gardent au sein de leur moelle osseuse pendant au moins 50 ans des cellules fœtales de leur(s) enfants. L’équipe du Professeur Selim Aractingi – Faculté de médecine Paris Descartes, service de dermatologie de l’Hôpital Cochin AP-HP, Unité mixte de recherche Inserm « Centre de recherche Saint Antoine » et université Pierre et Marie Curie – vient de prouver qu’il est possible, chez la souris, de mobiliser ces cellules fœtales pour accélérer la guérison de plaies chroniques au niveau de la peau. Ces résultats sont publiés dans Nature Communication le 18 mai 2017.

Les cellules fœtales transférées aux mères présentent la particularité de pouvoir leur être utiles en cas de problème de santé. Par exemple, des équipes de recherche ont constaté que des problèmes de thyroïde ou du foie chez la femme enceinte amenaient ce type de cellule à participer à la régénération de ces organes. On parle de microchimérisme, car la mère mobilise des cellules extérieures à elle-même, mais contenues dans son organisme en très petites quantité (cellules du non-soi) afin d’accélérer le processus de réparation d’un organe lésé.

Il restait à découvrir les signaux que la mère envoie à ces cellules fœtales, nichées dans la moelle osseuse, pour leur permettre de se mobiliser et d’aider à la réparation maternelle. C’est ce que l’équipe du Professeur Sélim Aractingi vient de mettre au jour : « nous avons mis en évidence une voie moléculaire de signalisation dénommée Ccl2/Ccr2 » explique-t-il. L’objectif suivant a consisté à tenter de potentialiser cet effet, en activant artificiellement cette voie de signalisation.

Ces travaux ont démontré que le fait d’injecter de petites quantités de cette voie moléculaire, dans les plaies chroniques d’une souris ayant mis bas depuis longtemps, permet une cicatrisation aussi rapide qu’une plaie normale. Cela est rendu possible par la mobilisation d’une population particulière de cellules progénitrices fœtales par Ccl2/Ccr2.

« Notre concept consiste en une thérapie naturelle par les cellules souches fœtales  » poursuit le Professeur Aractingi. En cela, il se différencie des techniques plus classiques de thérapies cellulaires où l’on injecte des cellules cultivées dans des tissus malades. La seule restriction de cette technique est qu’elle ne peut profiter qu’à des souris ayant mis bas. Les mêmes méthodes ont été testées chez des souris qui n’ont jamais été gestantes et elles ne se sont pas avérées efficaces.

Les perspectives offertes par cette étude sont très intéressantes car on peut espérer à terme une transposition de ce type de thérapie chez la femme. « Un certain nombre d’essais sont encore nécessaires mais nous pouvons espérer déboucher relativement rapidement à des traitements bénéfiques aux femmes ayant été enceintes » conclut le Professeur Aractingi.

Du contexte au cortex : à la découverte des neurones sociaux

Crowd

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L’existence de nouveaux neurones sociaux vient d’être mise en évidence par des chercheurs de l’Institut de neurosciences des systèmes (Aix-Marseille Université/Inserm), du Laboratoire de psychologie sociale et cognitive (Université Clermont Auvergne/CNRS) et de l’Institut de neurosciences de la Timone (Aix-Marseille Université/CNRS). Ces recherches menées chez le singe ont montré que lorsque l’animal est amené à réaliser une tâche, des neurones différents s’activent selon la présence ou non d’un congénère. Ces résultats, publiés dans la revue Social Cognitive and Affective Neuroscience, améliorent notre compréhension du cerveau social et permettent de mieux comprendre le phénomène de facilitation sociale1.

Un enjeu majeur des neurosciences est de comprendre le fonctionnement du cerveau dans son environnement social. La collaboration inédite d’un spécialiste de la neurophysiologie du primate avec un spécialiste de psychologie sociale expérimentale vient de révéler l’existence de deux nouvelles populations de neurones dans le cortex préfrontal : des « neurones sociaux » et des « neurones asociaux ».

La plupart des aires cérébrales sont associées à des tâches spécifiques. Certaines, connues pour être spécialisées dans le traitement de l’aspect social des informations, constituent le cerveau social. Dans le cadre de la thèse de Marie Demolliens2, Driss Boussaoud et Pascal Huguet, chercheurs CNRS, ont proposé à des singes une tâche durant laquelle ils devaient associer une image (présentée sur un écran) à l’une des quatre cibles qui leur étaient également présentées (aux quatre coins de l’écran). Cette tâche associative implique le cortex pré-frontal mais pas les aires cérébrales dites sociales. Les chercheurs ont alors enregistré de manière quotidienne l’activité électrique de neurones dans cette région cérébrale pendant que les singes réalisaient la tâche demandée en présence ou en l’absence d’un congénère.

Bien que les neurones enregistrés dans le cortex préfrontal soient avant tout impliqués dans la réalisation de la tâche visuo-motrice, l’étude a révélé que la plupart se montrent sensibles à la présence ou l’absence du congénère. Ainsi, certains neurones ne s’activent fortement sur la tâche proposée que lorsque le congénère est présent (d’où leur nom de « neurones sociaux ») alors que d’autres ne s’activent fortement qu’en l’absence du congénère (« neurones asociaux »). De manière encore plus surprenante, plus les neurones sociaux s’activent en présence du congénère, plus le singe réussit la tâche proposée. Les neurones sociaux sont donc à la base de la facilitation sociale. De même, plus les neurones asociaux s’activent en l’absence du congénère, plus le singe réussit la tâche proposée (cependant moins bien qu’en condition de présence du congénère et donc d’activation des neurones sociaux). Les chercheurs ont également montré que si les neurones sociaux s’activent en l’absence du congénère ou si les neurones asociaux s’activent en sa présence (deux cas beaucoup plus rares), la performance du singe diminue.
   
Ces travaux révèlent l’importance du contexte social dans le fonctionnement de l’activité neuronale et ses conséquences comportementales : pour une même tâche, le cerveau n’utilise pas nécessairement les mêmes neurones selon la présence ou non d’un congénère. Les neurones sociaux pourraient ainsi ne pas être réductibles aux régions cérébrales réputées éminemment sociales mais être distribués à l’échelle du cerveau tout entier pour permettre la réalisation de différentes tâches (qu’elles soient sociales ou non). Ce résultat permet de repenser le cerveau social ainsi que certains troubles du comportement caractéristiques de l’autisme ou de la schizophrénie.

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Figure 1 : Cette image illustre une mobilisation différente des neurones sociaux et asociaux, selon que le singe qui effectue la tâche sur l’écran tactile se trouve en présence ou en absence de son congénère.

© M.Demolliens

 


1 La facilitation sociale est observable chez toutes les espèces vivant en groupe (espèces sociales). Elle correspond à l’amélioration de la performance pour une activité en présence d’un congénère.

2 Sous la co-direction de Driss Boussaoud et de Pascal Huguet.

Hommes/femmes : pas tous égaux face à l’asthme allergique

Hand with marker writing the word Asthma

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Des chercheurs menés par Jean-Charles Guéry, du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan (Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier/ CNRS) apporte un nouvel éclairage sur le possible lien entre les hormones masculines et les différences liées au sexe dans la susceptibilité à l’asthme allergique. Cette étude démontre que les hormones telles que la testostérone, agissent sur le système immunitaire. Les résultats sont parus dans la revue scientifique The Journal of Experimental Medicine le 08 mai 2017.

L’asthme est une maladie complexe définie par une hyperréactivité bronchique et une inflammation chronique des voies respiratoires. Elle est fréquente et touche plus de 4 millions de personnes en France. Les premières manifestations surviennent le plus souvent pendant l’enfance. Des études épidémiologiques montrent qu’il existe des disparités entre hommes et femmes. On remarque une plus grande prévalence chez les garçons par rapport aux filles avant l’âge de 10 ans, alors que cette tendance s’inverse à la puberté. Globalement chez l’adulte, l’asthme allergique est deux fois plus fréquent chez les femmes et ces dernières développent des formes plus sévères de la maladie.

Dans le cas de l’asthme allergique, certaines cellules du système immunitaire des patients sécrètent anormalement des protéines appelées cytokines Th2. Ces protéines participent à la réaction inflammatoire des bronches lors d’une crise asthmatique. Récemment, une nouvelle population de cellules immunitaires a été identifiée dans les poumons, les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2 pour type 2 Innate lymphoid Cells). De par leur capacité à produire des médiateurs de l’asthme allergique très précocement après une sensibilisation des poumons avec un allergène, ces cellules exercent une fonction centrale dans l’initiation et l’orchestration des réponses immunitaires conduisant au développement de la maladie.

Une équipe de chercheurs français[1], conduite par Jean-Charles Guéry, du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, en collaboration avec des chercheurs australiens du Walter and Elisa Hall Institute à Melbourne, s’est intéressée au possible lien entre le système immunitaire et les hormones sexuelles, qui pourrait en partie contribuer aux différences entre les hommes et les femmes. Tout d’abord, ils ont mis en évidence que, comme chez l’Homme, les souris mâles développaient un asthme allergique aux acariens beaucoup moins sévère que les femelles. Ce même biais de réponse était observé lorsque les chercheurs induisaient une inflammation pulmonaire. Cette différence disparaissait chez les mâles castrés, tandis que la « castration » des femelles n’avait aucun effet, suggérant un rôle clé des hormones mâles (androgènes). Effectivement les ILC2 possèdent le récepteur aux androgènes, il restait à déterminer si ce récepteur était fonctionnel en réponse à la testostérone.

Dans des expériences in vitro, les chercheurs ont montré que la testostérone inhibait le développement des ILC2, tandis qu’un anti-androgène, molécule diminuant l’activité des hormones mâles, avait l’effet inverse. Chez des souris mâles non castrées mais ne portant aucun récepteur aux androgènes sur leurs cellules lymphoïdes innées de type 2, les chercheurs ont constaté une prolifération plus importante de ces dernières dans les poumons associées à une inflammation plus sévère. Cette dernière observation confirme le rôle clé du récepteur aux androgènes dans les pathologies respiratoires dépendantes des ILC2.

Selon Jean-Charles Guéry, ce travail met en évidence un nouveau mécanisme à l’origine des différences liées au sexe dans l’asthme allergique : « Le récepteur aux androgènes pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique, dans le but d’inhiber l’action des cellules lymphoïdes innées de type 2 chez les patients asthmatiques. A moyen terme, cela pourrait devenir un traitement de l’asthme allergique chez l’être humain. ».

[1] Cette équipe implique des chercheurs du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan (Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier/ CNRS), Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/Université de Strasbourg/CNRS) et de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

La vitamine D, une nouvelle piste contre la maladie d’Alzheimer ?

Do you like the salad?

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Connue comme étant une cause possible de certaines maladies chroniques, une carence en vitamine D entraînerait également un risque majeur de développer une maladie d’Alzheimer, a fortiori lorsqu’elle est associée à une alimentation pauvre en «  bonnes graisses » et en caroténoïdes antioxydants. C’est ce que démontrent deux études menées par Catherine Féart et Cécilia Samieri, chercheuses Inserm de l’unité 1219 Bordeaux Population Health (BPH) (Inserm/ Université de Bordeaux). Les deux travaux sont parus récemment dans Alzheimer’s & Dementia.

Alors que le nombre de personnes atteintes par la maladie d’Alzheimer ne cesse de croître avec l’augmentation de l’espérance de vie, la lutte contre cette maladie représente un défi majeur pour les décennies à venir. L’étude des Trois Cités (3C) est une cohorte qui a inclus en l’an 2000 près de 10 000 personnes âgées de 65 ans et plus, en bonne santé, ou du moins qui ne souffraient pas de la maladie d’Alzheimer. De multiples informations ont été recueillies, parmi elles des mesures sanguines qui ont été stockées dans une biobanque. Après leur inclusion dans la cohorte, les participants de l’étude 3C ont été revus à intervalles réguliers par des psychologues (le suivi est toujours en cours avec un recul de 17 ans aujourd’hui). Au cours de ces visites, ils ont passé une batterie de tests neuropsychologiques qui ont permis aux neurologues de la cohorte de diagnostiquer et de répertorier tous les nouveaux cas de démence, notamment de type Alzheimer. C’est à partir de la biobanque que Catherine Féart et Cécilia Samieri, deux chercheuses Inserm bordelaises, ont pu analyser les statuts sanguins des participants au moment de leur inclusion dans la cohorte, en s’intéressant tout particulièrement aux concentrations de nutriments : acides gras, caroténoïdes, vitamines E, D et A. Plusieurs de ces nutriments pourraient prédire le risque de démence, mais aucune étude ne s’est intéressée à leur rôle combiné.

Dans un premier temps, Catherine Féart et ses co-investigateurs dont Cécilia Samieri, se sont intéressés d’abord à la vitamine D1. Une baisse de la concentration sanguine de cette vitamine a auparavant été associée à plusieurs maladies chroniques ou encore à l’apparition d’ostéoporose, mais le  risque de développer une maladie neurologique n’avait pas été clairement établi. Les récents travaux menés au BPH ont dès lors mis en évidence que sur 916 participants non-déments en début de suivi, 177 avaient développé une maladie neurodégénérative, dont 124 cas d’Alzheimer, dans les 12 années de suivi.

Les participants avec une carence (25%) ou une insuffisance (60%) en vitamine D avaient un risque multiplié par 2 de développer une démence et un risque multiplié par près de 3 de développer une maladie d’Alzheimer par rapport à ceux ayant un statut satisfaisant en vitamine D.

Dans une seconde étude2, Cécilia Samieri et Camille Amadieu (premier auteur de la publication) ont taché d’établir des profils de biomarqueurs de nutriments (combinant la vitamine D avec d’autres marqueurs) associés au risque de survenue de démence à long-terme. Les chercheurs ont pour cela étudié la mesure de la concentration sanguine de 22 nutriments solubles dans les lipides (la vitamine D  mais aussi 12 acides gras, 2 formes de vitamine E, 6 espèces de caroténoïdes et la vitamine A) chez 666 participants non-déments de la cohorte 3C. Ces nutriments liposolubles ont un rôle important dans le fonctionnement cérébral et sont apportés par notre alimentation (poisson, noix, huiles végétales, fruits et légumes riches en carotènes…).

Un profil particulier est ressorti : les personnes âgées ayant les plus faibles concentrations sanguines combinées en vitamine D, en caroténoïdes et en acides gras polyinsaturés (« bonnes graisses ») avaient un risque multiplié par 4 de développer une démence et la maladie d’Alzheimer par rapport à ceux ayant les concentrations sanguines les plus élevées pour ces nutriments.

Grâce à la cohorte 3C, il est donc établi que la déficience en vitamine D est très fréquente chez le sujet âgé. Selon les chercheuses, « une telle déficience, a fortiori quand elle est associée à un profil défavorable aux « bonnes graisses » et à des apports faibles en caroténoïdes antioxydants, semble associée à un fort risque de développer une maladie d’Alzheimer. Le sur-risque conféré par cette déficience multiple en nutriments liposolubles apparaît bien supérieur au risque lié à la génétique ». Ainsi, maintenir un statut sanguin adéquat en vitamine D chez les personnes âgées pourrait contribuer à retarder ou à prévenir la démence, en particulier de type Alzheimer.

Consommation précoce de cannabis et influence sur les résultats scolaires : le lien se précise ?

Pen and pot on paper

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L’hypothèse d’un effet direct de la consommation de cannabis sur la concentration, la motivation, et à terme la réussite scolaire des jeunes, est soutenue par des données de recherches en neurosciences montrant des lésions spécifiques chez les adolescents consommateurs. Maria Melchior, Directrice de recherche Inserm (Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique, Inserm-Université Pierre et Marie Curie, Paris) et ses collègues français et nord-américains, ont voulu étudier l’existence d’une éventuelle relation causale entre l’initiation précoce de la consommation de cannabis (avant 17 ans) et le niveau d’étude atteint plus tard. Leurs résultats, qui portent sur plus de 1000 personnes, sont publiés ce jour dans la revue International Journal of Epidemiology.

Les études actuellement disponibles montrent que la consommation de cannabis durant l’adolescence prédit le niveau d’études atteint plus tard. Cependant, de nombreux facteurs qui rendent certains jeunes plus susceptibles de consommer du cannabis de manière précoce que d’autres, n’avaient pas été pris en compte, tels que les caractéristiques familiales ou encore les difficultés psychologiques ou scolaires.

Les analyses des chercheurs sont basées sur les données de la cohorte TEMPO qui en 2009 a recueilli des informations auprès de 1103 personnes âgées de 25 à 35 ans. Les parents de ces jeunes adultes font partie de la cohorte GAZEL, une étude longitudinale qui a débuté en 1989. Ceci permet de documenter les caractéristiques de leur milieu social d’origine ainsi que leur comportement et parcours scolaire dans l’enfance. L’initiation précoce du cannabis a été définie par une consommation avant 17 ans. Le niveau d’études atteint a été défini par l’obtention ou non du baccalauréat.

Afin de comparer les consommateurs précoces (<17 ans) et non précoces (>=17 ans) de cannabis aux non consommateurs, des scores de « propension » ont été calculés à partir des caractéristiques sociodémographiques des participants et de leurs parents, et intégrés aux analyses.

Les chercheurs parviennent à établir plusieurs conclusions :

— En prenant en compte l’âge et le sexe des participants, par rapport aux non-consommateurs de cannabis, les consommateurs précoces ont une probabilité plus élevée de ne pas dépasser le baccalauréat (OR=1,77, IC95% 1,22-2,55).

— En prenant en compte les caractéristiques individuelles et familiales susceptibles de prédire l’initiation précoce du cannabis, cette association est légèrement diminuée mais reste statistiquement significative (OR=1,64, IC95% 1,13-2,40).

— Les jeunes ayant initié la consommation de cannabis après 17 ans ont un niveau de diplôme comparable aux non consommateurs.

— La consommation précoce de cannabis et le niveau d’études semblent plus fortement associés chez les jeunes filles que chez les jeunes garçons.

Pour Maria Melchior et ses co-auteurs, « La consommation précoce de cannabis peut donc  induire des difficultés scolaires, se traduisant à terme par un niveau d’études inférieur à celui obtenu par des jeunes non consommateurs, et ceci quel que soit le milieu social considérées, les difficultés psychologique ou scolaires des jeunes ».

« Les mécanismes par lesquels la consommation de cannabis à un âge précoce affecte le devenir scolaire peuvent avoir trait à la baisse de la motivation, aux problèmes de mémorisation et de concentration, entre autres »,  expliquent les chercheurs. « Dans un contexte où en France un collégien sur dix (un sur cinq en 3ème) et près d’un lycéen sur deux a déjà expérimenté le cannabis, le recul de l’âge d’initiation de l’usage de ce produit est un objectif de santé publique majeur », estiment-ils également.

L’étude TEMPO a reçu le soutien financier de la MILDECA, de l’INCA, de l’IRESP et de l’ANR.

Notre enfance influence-t-elle nos choix politiques ?

portrait of beautiful girl reading a newspaper at home/in the news/modern children

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Ce que l’on vit dans notre enfance influence-t-il nos attitudes politiques ? C’est la question à laquelle a répondu une équipe de chercheurs de l’Inserm au sein de l’Unité 960 « Laboratoire de Neurosciences Cognitives » (Inserm/ENS) dont les résultats viennent d’être publiés dans la revue Evolution and Human Behavior. Avoir souffert de pauvreté étant jeune est associé à une plus forte adhésion à des attitudes politiques autoritaires à l’âge adulte, non seulement dans la population française mais également sur un échantillon de 46 pays européens.

Comprendre les origines du succès de l’autoritarisme est une clé importante pour le maintien des démocraties actuelles. Depuis le début des années 2000, la plupart des pays occidentaux voient une montée historique des partis autoritaires. Parallèlement, les attitudes autoritaires se généralisent dans nombre de partis politiques. L’analyse de ces phénomènes politiques repose le plus souvent sur des facteurs contextuels comme la crise économique ou la menace terroriste, qui favorisent en effet les attitudes autoritaires. Toutefois, de récentes recherches en biologie et en psychologie ont montré que l’environnement auquel un individu est exposé pendant son enfance peut également influencer son comportement à l’âge adulte. Des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec SciencesPo, ont voulu savoir si de tels processus étaient mis en jeu dans le développement des attitudes politiques. Plus particulièrement, les chercheurs se sont intéressés à l’effet de la pauvreté dans l’enfance sur les attitudes autoritaires.

Pour mesurer les préférences politiques, les chercheurs se sont appuyés sur des tests demandant aux participants leurs premières impressions sur des visages. De précédentes études en psychologie ont en effet montré que les attitudes politiques influençaient les préférences pour certains types de visages et que de simples jugements sur des visages de candidats permettaient de prédire les résultats des élections politiques. En s’inspirant de ces travaux, les chercheurs du Laboratoire de Neurosciences Cognitives ont mesuré la préférence pour des hommes politiques fictifs représentés par des visages modélisés par ordinateur et calibrés pour représenter des niveaux de dominance et de confiance variables.

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Les dimensions de « confiance » et de « dominance » sont orthogonales l’une à l’autre. Toutes les combinaisons sont possibles : un visage peut être très dominant et peu digne de confiance, très dominant et très digne de confiance, peu dominant et peu digne de confiance ou peu dominant et très digne de confiance.

Deux tests ont été développés par les chercheurs. Un test simplifié pour les enfants et un autre pour les adultes.

41 enfants de 7 ans ont dû choisir, parmi des visages plus ou moins dominants et plus ou moins dignes de confiance, leur capitaine d’équipe pour mener une expédition en montagne.

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Ce premier test a montré que les enfants exposés à des conditions socio-économiques défavorables préféraient des capitaines plus dominants et moins dignes de confiance que leurs camarades vivant dans des milieux plus favorables.

En s’appuyant sur cet effet précoce de la pauvreté, les chercheurs se sont ensuite intéressés à son influence sur les préférences politiques ultérieures. En partenariat avec l’Institut de sondage IPSOS, ils ont mesuré les préférences d’un échantillon représentatif de la population française (1000 participants, méthode des quotas) pour des hommes politiques plus ou moins dominants et plus ou moins dignes de confiance. Dans cette partie de l’étude, des visages plus ou moins dominants et dignes de confiance étaient présentés aux participants deux par deux et de manière aléatoire, avec la question suivante : « pour qui voteriez-vous ? »

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Cette étude a permis de révéler qu’avoir souffert de la pauvreté pendant l’enfance augmentait la préférence pour des hommes politiques dominants et peu dignes de confiance à l’âge adulte et ce quel que soit le niveau d’éducation et le niveau socio-économique actuel des participants.

L’équipe de recherche s’est enfin plus directement intéressée aux attitudes explicitement autoritaires en demandant aux participants de l’étude leur niveau d’adhésion à la phrase suivante : « je pense qu’avoir à la tête du pays un homme fort qui n’a pas à se préoccuper du parlement ni des élections est une bonne chose ». L’analyse de ces réponses a montré qu’avoir souffert de la pauvreté pendant l’enfance augmentait l’adhésion à des attitudes explicitement autoritaires, non seulement dans l’échantillon de la population française interrogé mais également sur un panel de 46 pays européens.

A travers trois tests différents, ces travaux permettent de mettre en évidence l’importance de facteurs précoces dans la détermination des attitudes politiques et enrichissent ainsi la compréhension des dynamiques des démocraties.

Polluants organiques et obésité ne font pas bon ménage

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Une équipe de chercheurs de l’unité Inserm du Pr Robert Barouki (Unité 1124 Inserm/ Université Paris Descartes), dirigée par le Pr Xavier Coumoul, vient de montrer que la dioxine de Seveso, un polluant organique présent dans notre alimentation et dans l’atmosphère, endommage le foie chez des souris soumises à un régime riche en graisses. Un effet lié à son action sur une voie de signalisation également activée par les particules de diesel et de tabac. Les résultats sont parus en mars dernier dans Environnement Health and Perspectives.

Plusieurs polluants organiques pourraient contribuer à accroitre la survenue de maladies hépatiques chroniques chez les personnes obèses. C’est ce que suggère l’équipe de Xavier Coumoul qui a travaillé sur l’un d’eux : la dioxine de Seveso. Cette substance, qui tient son nom de la catastrophe de Seveso de 1976 en Italie près de la ville du même nom, est issue entre autres de l’activité industrielle tels que les incinérateurs de déchets, la métallurgie, etc. On la connait également pour avoir été l’une des substances libérée lors de l’utilisation d’agent Orange pendant la guerre du Vietnam. Classée comme cancérigène pour l’Homme, la dioxine de Seveso (ou TCDD) est d’autant plus redoutable qu’elle est très stable au cours du temps, persistant plusieurs années dans les écosystèmes et les organismes. Stockée notamment dans le tissu adipeux et dans le foie, elle active dans les cellules, la voie de signalisation AhR (pour Aryl hydrocarbon Receptor), qui permet en l’occurrence d’éliminer les polluants.

En 2014, alors que l’équipe travaillait sur les effets cancérigènes de cette substance, les chercheurs ont constaté que certaines souris exposées à des doses élevées de TCDD (25 µg/kg/semaine) développaient une inflammation du foie (fibrose hépatique) ; point de départ vers des maladies plus graves comme la cirrhose ou le cancer du foie. Or les maladies chroniques hépatiques non liées à la consommation d’alcool, s’observent habituellement chez les sujets obèses. Les chercheurs ont donc voulu clarifier l’impact possible de cette dioxine sur le foie dans un contexte d’obésité. Pour cela, ils ont travaillé avec un modèle murin pendant 14 semaines. Pendant cette période, deux groupes de souris ont subi des régimes différents.

L’association TCDD et obésité est nécessaire

Un premier groupe d’animaux a été soumis à un régime maigre. Durant les 6 dernières semaines du traitement, une partie de ces souris a été exposée à du TCDD (entre 1 et 10 µg/kg/semaine) tandis que l’autre partie n’a pas été exposée. Il en ressort qu’aucune fibrose n’est survenue, y compris en présence faible de TCDD (</=5 µg/kg/semaine). Seules quelques micros-lésions ont été observées pour des doses supérieures à 5 µg/kg/semaine. Ce syndrome n’était pas pathologique et était dénué de toute complication.

Parallèlement, un second groupe d’animaux a subi une alimentation riche en graisses, accompagnée d’une exposition au TCDD identique au premier groupe. Ces souris, étant devenues obèses du fait de leur régime, présentaient toutes des lésions dans le foie, caractérisées par une augmentation du stockage du gras. Par contre, en présence de TCDD, l’accumulation de gras était démultipliée et des cellules inflammatoires étaient recrutées localement. Sous l’effet de la TCDD, les lésions du foie se sont développées en inflammation chronique qui a ensuite évoluée vers la fibrose.

Au terme de ce suivi, les chercheurs ont étudié l’expression des gènes dans les cellules hépatiques. Ils ont constaté que les souris obèses exposées à la dioxine, surexprimaient plusieurs marqueurs d’inflammation et de fibrose.

« Les effets de l’obésité et de la dioxine se potentialisent et provoquent la survenue d’une fibrose. Les deux, ensemble, aboutissent à l’accumulation excessive de graisse dans le foie, au blocage de leur dégradation, à l’augmentation du stress oxydatif délétère pour les cellules et la survenue d’une inflammation », clarifie Xavier Coumoul, responsable des travaux.

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Tableau récapitulatif des effets sur le foie des différents régimes associés ou non à une exposition au TCDD (dioxine de Seveso)

A vérifier chez l’homme en cas d’exposition normale

Malgré ces observations, inutile de s’affoler à ce stade. La dose de TCDD utilisée dans cette étude est élevée, correspondant à celle d’une exposition massive comme pour la population Vietnamienne pendant la guerre. Un choix délibéré pour permettre d’en observer les effets sur une durée assez courte de quelques semaines. Reste à savoir ce qu’il en serait chez l’Homme, avec une dose plus faible et une exposition à long terme, conforme à celle de la population générale. Et plus généralement, reste à confirmer les données pour l’ensemble des activateurs de la voie AhR dont font également partie le diesel ou encore le tabac.

Ces travaux ont été financés par l’ANR et l’INCa.

Autisme et déficiences intellectuelles : la communication entre les neurones mise en cause

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Une étude collaborative internationale, coordonnée par Frédéric Laumonnier (Unité 930 « Imagerie et Cerveau » Inserm/ Université de Tours) et Yann Hérault de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/ CNRS/ Université de Strasbourg), apporte des données nouvelles et originales sur le rôle physiopathologique des zones de contact entre les neurones dans certains troubles cérébraux. L’étude révèle que la mutation d’un des gènes impliqués dans les déficiences intellectuelles et l’autisme entraine un dysfonctionnement au niveau des synapses, structures essentielles pour la communication neuronale. Les travaux sont parus le 18 avril 2017 dans la revue Molecular Psychiatry.

L’autisme et les déficiences intellectuelles (DI) sont des troubles psychiatriques apparaissant principalement au cours de la période du développement cérébral et qui persistent souvent à l’âge adulte. On constate chez les personnes atteintes d’autisme des incapacités à établir des interactions sociales et à communiquer, des troubles du comportement ; en outre les sujets ayant une DI présentent des difficultés de compréhension, de mémoire et d’apprentissage. Si les origines sont encore mal connues, on sait désormais qu’une part significative d’entre elles sont associées à des mutations génétiques.

Au cours du développement du cerveau, la formation des synapses est indispensable pour les fonctions cérébrales comme la mémoire et l’apprentissage. Les synapses sont les zones de contact entre les neurones, assurant la connexion et la propagation de l’information entre eux. Certaines sont inhibitrices et d’autres excitatrices, pour permettre la mise en place de réseaux neuronaux fonctionnels. Or, des mutations d’un gène nommé PTCHD1 (Patched Domain containing 1), localisé sur le chromosome X et qui permet l’expression d’une protéine potentiellement impliquée dans le fonctionnement des synapses, ont récemment été identifiées chez des garçons atteints des troubles cités précédemment. Ces mutations entrainent la perte d’expression du gène.

Afin de valider l’implication des mutations du gène PTCHD1 dans les troubles de l’autisme et des DI, Yann Hérault et ses collaborateurs ont créé un modèle murin n’exprimant plus le gène PTCHD1. Ils ont observé chez ces animaux des défauts importants de mémoire, ainsi que des symptômes significatifs d’hyperactivité confirmant ainsi l’implication du gène dans l’autisme et les DI. Des études menées en parallèle par l’équipe de Frédéric Laumonnier ont permis, d’une part, de montrer que la protéine PTCHD1 était présente au niveau des synapses excitatrices et, d’autre part, de déceler chez ces mêmes souris, des modifications au niveau des synapses.

Ces altérations de la structure et de l’activité synaptique dans les réseaux neuronaux excitateurs sont particulièrement significatives dans une région au centre du cerveau appelée l’hippocampe. Cette région joue un rôle majeur dans les processus cognitifs, notamment la mémoire et la formation de nouveaux souvenirs.

Des anomalies génétiques impactant la structure ou de la fonction de ces synapses constituent une cible physiopathologique dans l’autisme et la DI. Dans ce cadre, ces travaux définissent une nouvelle « maladie » des synapses causée par une mutation du gène PTCHD1. Ce dysfonctionnement apparait au cours du développement du système nerveux central et est associé aux déficiences intellectuelles et à l’autisme. La compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent ces troubles neuro-développementaux, notamment grâce à l’étude d’organismes modèles, est essentielle pour améliorer les stratégies thérapeutiques.

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