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Un outil pour prédire le déclin cognitif dans la maladie de Parkinson 10 ans après son apparition

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Une étude internationale à laquelle ont participé des médecins de l’AP-HP et des chercheurs de l’Inserm, de l’UPMC, et du CNRS au sein de l’ICM s’est penchée sur l’identification d’un score clinico-génétique prédictif du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Le déclin cognitif est une des caractéristiques les plus handicapantes qui se manifeste chez certains patients au cours de la maladie de Parkinson. Pouvoir prédire son apparition dix ans après le déclenchement de la maladie représente un intérêt majeur pour la prise en charge et la mise en place d’essais cliniques ciblés pour ces patients.

Cette étude, publiée dans The Lancet Neurology et financée notamment par les NIH, associe des équipes américaines de  la Harvard Medical School et de Brigham and women’s hospital (Boston).

Après quelques années de vie avec la maladie de Parkinson, les patients peuvent souffrir de déficits des fonctions cognitives, en plus des troubles du mouvement qui caractérisent la maladie. Dans cette étude, les chercheurs ont construit un algorithme pour identifier les patients les plus sujets au déclin cognitif. Il a été conçu à partir des données cliniques et génétiques issues de 9 cohortes de patients atteints de la maladie de Parkinson en Europe et en Amérique du Nord, soit près de 3200 patients suivis pendant 30 ans, de 1986 à 2016.

En France, la cohorte DIG-PD promue par l’AP-HP et coordonnée par le Pr Jean-Christophe Corvol du Département de Neurologie et responsable du Centre d’Investigation Clinique à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, est issue du projet, appelé « Interaction gène/médicament et maladie de Parkinson – DIG-PD ». La cohorte française a suivi plus de 400 patients annuellement pendant 6 années.

Plusieurs facteurs ont été pris en compte et analysés. L’âge de déclenchement de la maladie, la sévérité motrice et cognitive, le niveau d’éducation, le sexe, la dépression ou encore la mutation du gène de la β-glucocérébrosidase s’avèrent être les prédicteurs les plus importants du déclin cognitif et ont été ajoutés au modèle prédictif développé par les chercheurs. L’étude révèle également que l’éducation aurait un rôle dans la survenue du déclin et que ce facteur serait associé à une « réserve cognitive » dont les patients disposeraient.

A partir de ces données, le score clinique développé par les chercheurs prédit de manière précise et reproductible l’apparition des troubles cognitifs dans les 10 ans qui suivent le déclenchement de la maladie. Il a été mis au point grâce à des analyses génétiques et cliniques issues des 9 cohortes, soit plus de 25 000 données associées analysées.

Cet outil représente un intérêt majeur pour le pronostic du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Il pourrait également permettre d’identifier de manière plus précise les patients à haut risque de développer de tels troubles pour leur permettre d’anticiper une prise en charge adaptée ou de participer à des essais cliniques ciblés.

Un nouveau facteur pour lutter contre la perte de masse musculaire

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La réduction de la masse musculaire, processus fréquemment associé au vieillissement, mais également observé dans plusieurs maladies chroniques (obésité, cancer, insuffisance rénale), ainsi qu’en situation d’immobilisation (accidents, périodes post-opératoires) ou lors de séjours en apesanteur (spationautes), impacte fortement la qualité de vie. Des chercheurs du laboratoire CarMeN « Recherche en Cardiovasculaire,tabolisme, Diabétologie et Nutrition » (Inserm/Inra/Université Claude Bernard Lyon 1/Insa Lyon) à Lyon, dirigé par Hubert Vidal, Directeur de recherche Inserm, en collaboration avec l’équipe du Dr. Jérome Ruzzin du Département de Biologie de l’Université de Bergen (Norvège), viennent de montrer qu’une hormone fabriquée par l’intestin appelée facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), est capable d’accroître la masse musculaire chez la souris et d’augmenter la taille des cellules musculaires humaines en culture. Les chercheurs ont également montré que le FGF19 protège de la perte de masse musculaire dans différents modèles expérimentaux chez la souris, mettant en lumière son potentiel intérêt thérapeutique. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Medicine daté du 26 juin 2017.

Le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), une entérokine (une hormone secrétée par l’intestin) connue pour agir sur le métabolisme des acides biliaires dans le foie, est aussi capable de cibler d’autres tissus et d’exercer un rôle de régulateur du glucose et de l’homéostasie des lipides. En étudiant l’intérêt thérapeutique potentiel du FGF19 dans les maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l’obésité, les chercheurs ont montré que des souris traitées avec du FGF19 durant 7 jours prennent moins de poids et de tissus adipeux alors qu’elles mangent davantage que des souris non traitées. Dans ces conditions, les chercheurs ont montré que la masse des muscles squelettiques et la force musculaire des animaux traités sont augmentées, identifiant ainsi pour la première fois une nouvelle fonction du FGF19.

A une échelle moléculaire, les chercheurs ont identifié la voie de signalisation qui entraîne les effets hypertrophiques du FGF19 dans le muscle et démontrent que cet effet est la conséquence d’une augmentation de la taille des fibres, indépendamment du type de fibre musculaire.

Les chercheurs ont ensuite démontré le potentiel thérapeutique du FGF19 en utilisant différents modèles murins présentant une diminution de la masse musculaire, incluant des animaux traités avec un glucocorticoïde, un modèle de souris génétiquement obèse et des souris âgées. Dans chacun de ces modèles, ils ont mis en évidence la capacité d’un traitement par le FGF19 à préserver ou augmenter la masse et la force musculaire. « Ceci montre pour la première fois l’intérêt du FGF19 pour lutter contre la fonte musculaire, mais potentiellement aussi en agronomie pour augmenter la masse musculaire des animaux d’élevage » concluent Hubert Vidal et ses collaborateurs qui envisagent la mise en place d’études cliniques pour valider ces observations chez l’homme.

Les oméga-3 indispensables pour le cerveau dès l’adolescence

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Les oméga-3 sont des acides gras indispensables pour le cerveau. Des carences en apport peuvent entraîner des comportements dépressifs. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm et de l’Inra au sein de l’Unité 901 « Institut de neurobiologie de la Méditerranée » (Inserm/ Université d’Aix-Marseille) et de l’UMR 1256 « Nutrition et Neurobiologie Intégrée » (Inra/ Université de Bordeaux)  met en évidence les mécanismes à la base des pathologies développée chez des souris adultes ayant un régime faible en oméga-3 depuis l’adolescence. Des thérapies ont également pu être mises au point. Les résultats sont parus dans The Journal of Neuroscience.

La croissance rapide des sociétés occidentales a été associée à des changements conséquents de régimes alimentaires. L’alimentation est appauvrie en acides gras essentiels de type oméga-3, que l’on trouve en grande quantité dans les poissons gras comme le saumon, les graines de chia, la noix ou encore le soja. Ce type de régime alimentaire est un facteur de risque des troubles de la santé mentale comme la dépression ou le stress. Il est donc nécessaire de mieux appréhender les mécanismes qui lient une alimentation déséquilibrée aux troubles mentaux.

Une équipe marseillaise de l’Inserm basée à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée, en collaboration avec une équipe bordelaise de l’Inra, a développé un modèle murin de carence en oméga-3 depuis l’adolescence jusqu’à l’âge adulte. Les chercheurs ont ainsi remarqué que débuter ce régime faible en oméga-3 dès l’adolescence diminue les taux d’acides gras dans le cortex préfrontal (impliqué dans les fonctions cognitives complexes comme la prise de décision, le contrôle exécutif, le raisonnement) et aussi au niveau du noyau accumbens (impliqué dans la régulation de la récompense et des émotions), se traduisant à l’âge adulte, par des comportements de type anxieux et une diminution des fonctions cognitives.

Les chercheurs se sont par la suite intéressés aux mécanismes qui sous-tendent ces résultats et ont découvert que deux formes élémentaires d’apprentissage neuronal (au niveau des synapses, les zones de communications entre neurones) sont altérées dans le cortex préfrontal et le noyau accumbens des souris déficientes en oméga-3.

Dans le but de développer des solutions thérapeutiques innovantes, les scientifiques ont démontré que deux méthodes étaient efficaces pour restaurer totalement les fonctions cérébrales des souris adultes déficientes en oméga-3 et leurs comportements émotionnel et cognitif. « Pour cela il nous a suffi d’amplifier la capacité du récepteur (mGlu5) du glutamate (neurotransmetteur le plus important du système nerveux central) au niveau des neurones afin de rétablir les échanges, ou d’inhiber la dégradation du principal cannabinoïde naturellement sécrété par le cerveau et qui contrôlent la mémoire synaptique. » expliquent les chercheurs à la tête de l’étude, Olivier Manzoni et Sophie Layé.

Ces résultats indiquent que la nutrition est un facteur environnemental clé qui influence les fonctions cérébrales et le comportement jusqu’à l’âge adulte, bien après la fin de la période périnatale. Ces travaux ont permis l’identification de facteurs de risque nutritionnels dans les maladies neuropsychiatriques et indiquent des voies thérapeutiques nouvelles aux troubles comportementaux associés à la carence en oméga-3.

Un nouveau mécanisme impliqué dans la migration des cellules cancéreuses a été mis au jour

Une équipe de jeunes chercheurs dirigée par Guillaume Montagnac, chargé de recherche Inserm à Gustave Roussy, en collaboration avec l’Institut Curie et l’Institut de Myologie, a découvert un nouveau mécanisme qui aide les cellules à migrer. La cellule forme à la surface de sa membrane de multiples petites pinces qui l’aident à s’accrocher pour mieux progresser le long des fibres présentes à l’extérieur de la cellule. Ce mécanisme permet de mieux comprendre comment une cellule s’échappe de la masse tumorale et se déplace dans le corps pour aller former un nouveau foyer. Ces travaux sont publiés dans la revue américaine Science du 16 juin.

La migration cellulaire est un processus physiologique indispensable à la vie. En cancérologie il intervient dans la formation de nouvelles métastases.

« Jusqu’à présent, nous savions que la cellule s’appuyait principalement sur certaines structures lui permettant de s’ancrer à son environnement. Aujourd’hui nous identifions de nouvelles structures cellulaires appelées « puits recouverts de clathrine », déjà connues pour assurer d’autres fonctions dans la cellule. La cellule cancéreuse les utilise comme des pinces pour s’agripper à son environnement pour mieux se déplacer. Ces nouvelles structures sont à l’origine d’environ 50 % de l’adhérence des cellules à leur milieu extérieur » précise Guillaume Montagnac, Chef de l’équipe ATIP-Avenir, rattachée à l’unité Inserm 1170 « Hématopoïèse normale et pathologique » à Gustave Roussy.   

Identifiés depuis 1964, ces puits de clathrine sont de petites invaginations de la membrane cellulaire qui permettent de la renouveler ou de faire pénétrer des molécules à l’intérieur des cellules. La cellule les utilise notamment pour s’approvisionner en nutriments (fer, cholestérol…).

Grâce à des techniques de fluorescence, les chercheurs ont réussi à démontrer sur une lignée de cellules du cancer du sein humain agressif, connues pour leur haut pouvoir métastatique, que les puits de clathrine se collent aux fibres de collagène et les entourent. Le puits pince la fibre et renforce ainsi son ancrage permettant de faciliter son déplacement.

« Notre équipe à Gustave Roussy est l’une des rares à s’intéresser à la dynamique de la membrane cellulaire lorsque la cellule est placée dans des conditions qui se rapprochent de la physiologie, dans des matrices 3D. C’est en étudiant ces puits de clathrine dans des conditions 3D que nous avons pu mettre en évidence ce phénomène là où on ne l’attendait pas » conclut Guillaume Montagnac.

Une cellule de cancer du sein avec l’actine (moteur de la migration) en rouge, les puits recouverts de clathrine (les pinces cellulaires) en vert, et les fibres de collagène en bleu.

 

// Équipes jeunes chercheurs

Au nombre de 6 à Gustave Roussy, les équipes ATIP-Avenir sont issues d’un programme Inserm/CNRS. L’objectif est de permettre à de jeunes chercheurs à haut potentiel de mettre en place et d’animer une équipe au sein d’un laboratoire d’accueil qui met à disposition des locaux et donne l’accès à toutes les facilités du laboratoire.

Dans le cadre de son programme « jeune équipe » Gustave Roussy a complété la dotation financière ATIP-Avenir pour placer ces jeunes chercheurs dans des conditions optimales pour réaliser leurs ambitions scientifiques. Créée en 2014, l’équipe de Guillaume Montagnac compte maintenant 6 personnes. La publication des résultats de recherche dans une revue de très haut niveau international illustre le succès de cette stratégie.

Plus d’informations : https://www.eva2.inserm.fr/EVA/doc/2017AVE/AO_ATIP-Avenir_2017.pdf

Contre Alzheimer, des neurones en autodéfense

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On sait que l’hormone IGF-1 (pour insulin-like growth factor) est nécessaire au développement et agit aussi tout au long de la vie. Précédemment, l’équipe de Martin Holzenberger (Unité 938 Centre de recherche Saint-Antoine, Inserm/ UPMC) a montré l’implication de cette hormone dans la longévité et dans la maladie d’Alzheimer. L’équipe vient d’approfondir les recherches sur l’IGF-1 et la réponse des neurones face à cette neurodégénérescence. Ces nouveaux résultats font l’objet d’une publication dans Brain.

Sécrétée au niveau du foie et stimulée par l’hormone de croissance, l’IGF-1 (pour insulin-like growth factor), est capable de stimuler la croissance et la maturation de l’os et d’autres organes, de réguler le métabolisme énergétique et de contrôler le vieillissement de l’organisme entier. Dans de précédents travaux, l’équipe de M. Holzenberger avait démontré chez la souris, que lorsque l’on réduisait par mutation génétique le nombre de récepteurs IGF-1 présents sur les neurones, les taux d’IGF-1 dans le sang diminuaient et la durée de vie des souris augmentait.

Dans ces nouveaux travaux, parus dans la revue Brain, Martin Holzenberger et Saba Aïd ont approfondi leur recherche sur l’IGF et la neurodégénérescence de type Alzheimer. Ces chercheurs ont d’abord montré qu’en inhibant les récepteurs IGF-1 au niveau des neurones de souris, leur cerveau présentait de manière beaucoup plus tardive les signes des lésions typiques de la maladie d’Alzheimer, notamment plaques amyloïdes et neuroinflammation. On constate également une réduction des déficits cognitifs chez ces mêmes souris. De façon importante, cette équipe a montré que la suppression du récepteur aux IGF entraîne une cascade d’effets neuroprotecteurs qui vont bien dans le sens des résultats précédents sur l’allongement de la longévité.

Cette nouvelle étude révèle un système d’autodéfense des neurones lorsque ces derniers subissent une attaque toxique typique de la maladie d’Alzheimer. En effet, les familles de gènes activés dans les neurones Alzheimer et les neurones dépourvus de récepteur IGF-1 sont essentiellement les mêmes.

Ceci suggère que, dans les phases précoces de la maladie, un neurone qui fait face à une pathologie de type Alzheimer réussit à mettre en place par lui-même (on parle de réponse endogène) un processus d’autodéfense. Cette réponse endogène n’est cependant pas suffisante à long terme dans un cerveau Alzheimer, et une protection efficace contre la pathologie nécessite une suppression totale des récepteurs IGF-1 des neurones. Reste à découvrir, à quel moment cette réponse neuronale cesse d’être efficace face à la maladie.

Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes de la neurodégénérescence de type Alzheimer, maladie qui touche près d’un million de personnes en France. Ces travaux sont primordiaux et proposent un changement de paradigme concernant le rôle de l’hormone IGF-1 dans la progression des pathologies neurodégénératives liées à l’âge : c’est plutôt un blocage de la signalisation IGF à long terme et non pas sa stimulation qui améliorerait la fonction neuronale et la neuroprotection.

A terme, ces travaux conduiront au développement de nouvelles pistes thérapeutiques et préventives contre la maladie d’Alzheimer. Toutefois, les chercheurs soulignent qu’il y a encore beaucoup de chemin à parcourir. « Nous ne pouvons pas inhiber le récepteur de l’IGF-1 dans le corps entier car cette hormone est essentielle pour d’autres cellules. Par contre, cibler spécifiquement les neurones est une possibilité. Dans tous les cas, nous devons davantage apprendre comment profiter des bons effets de l’IGF tout en évitant les moins bons effets. » conclut M. Holzenberger.

Le stress prénatal affecte la longévité

certificat

Extrait d’un acte de naissance d’un enfant déclaré pupille de la nation (A) après avoir été associé au certificat de décès militaire de son père (B)

(A) Archives de Bordeaux / (B) mémoire des hommes.

Un stress prénatal majeur fait perdre plus de 2 ans de durée de vie à l’âge adulte. Les chercheurs de l’Inserm ont obtenu ces résultats en étudiant une cohorte d’enfants nés entre 1914 et 1916 et dont certains, avant même leur naissance, avaient perdu leur père au combat. Le stress subi par la maman semble fragiliser le fœtus, à un moment de son développement caractérisé par une grande plasticité. Ces résultats sont  publiés dans PNAS par une équipe de l’Unité Inserm 1169 « Thérapie génique, génétique, épigénétique en neurologie, endocrinologie, cardiologie et développement de l’enfant « ,  par  Nicolas Todd, avec Pierre Bougnères et Alain-Jacques Valleron.

La littérature rapporte qu’un stress subi dans l’enfance peut avoir des répercussions tout au long de la vie. C’est par exemple le cas lors d’une exposition à la famine pendant la grossesse qui augmente le risque des maladies cardiovasculaires, métaboliques et mentales sur la progéniture. Néanmoins, les conséquences d’un tel stress à long terme sur la mortalité restent en grande partie inconnues. Pour essayer d’en savoir plus sur cette question, des chercheurs de l’Inserm ont étudié une cohorte d’enfants nés en 1914-1916, cohorte aujourd’hui éteinte, et examiné plus de 90 000 actes de naissance. Après rapprochement avec la base de données du Ministère de la Défense décrivant les 1,4 millions de morts de la première guerre mondiale, ils ont identifié 2 651 pupilles de la Nation dont le père était mort au combat lors de cette période.

Le parcours de chaque orphelin de guerre a été comparé à celui d’un enfant témoin né en même temps, dans la même commune, d’une mère d’âge comparable, et leur longévité respective confrontées les unes aux autres. La durée de vie des enfants dont le père est mort après leur naissance était égale à celle de leurs témoins. Mais les enfants dont le père est mort avant leur naissance ont eu une durée de vie adulte écourtée de 2,4 ans, et de 4 ans si cette mort a eu lieu au dernier trimestre de grossesse. Cette étude historique révèle pour la première fois que le stress maternel prénatal fragilise le fœtus, à un moment de son développement caractérisé par une grande plasticité, notamment épigénétique.

L’article évoque les mécanismes maternels, placentaires et fœtaux, qui auraient pu imprimer à long terme la marque du deuil sur les orphelins prénataux. C’est le cas par exemple de la variation des taux de cortisol, une hormone stéroïde qui contrôle diverses étapes du développement fœtal mais qui, à d’autres périodes de la vie, est impliquée dans la réponse de l’organisme au stress.

Un test sanguin développé pour détecter une maladie rare neurologique

Groupe sanguin

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Des équipes de l’AP-HP en collaboration avec des chercheurs de l’ICM (Inserm/CNRS/UPMC), et la start-up Metafora Biosystems, issue du CNRS, viennent de développer un test de diagnostic sanguin d’une maladie neurologique rare mais traitable, la maladie de De Vivo.

Il a été testé sur 30 patients atteints de cette maladie qui induit des déficits neurologiques tels qu’une épilepsie ou des troubles de la marche par exemple.

Le nouveau test[1], dont les résultats sont publiés dans la revue Annals of Neurology, permettra d’identifier rapidement (en moins de 48h) et facilement les enfants et les adultes touchés comparativement aux tests diagnostiques actuels qui reposent sur un geste invasif, la ponction lombaire ou des analyses ADN complexes.

La maladie de De Vivo ou syndrome du déficit en transporteur cérébral de glucose de type 1 (GLUT-1) se caractérise le plus souvent par un retard du développement, une épilepsie et/ou des troubles moteurs chez l’enfant. Des formes frustres[2] ont été décrites chez les enfants (accès de mouvements anormaux) mais aussi les adultes. On estime, sur la base d’une prévalence estimée à 1/83 000 dans la population danoise, à 800 le nombre de patients en France[3], dont un peu plus d’une centaine serait diagnostiquée. Dès lors qu’ils sont diagnostiqués, les patients peuvent bénéficier de traitements métaboliques qui diminuent les symptômes.

Le Dr Fanny Mochel à l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, en lien avec les équipes de plusieurs hôpitaux de l’AP-HP (Bichat, Raymond-Poincaré et Robert-Debré) et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/CNRS/UPMC), ont développé avec la start-up Metafora Biosystems, un test de diagnostic sanguin simple et rapide (moins de 48h) de la maladie de De Vivo. Le diagnostic actuel est contraignant puisqu’il repose sur un geste invasif, la ponction lombaire, et des analyses génétiques complexes.

Dans cette étude, les prélèvements sanguins de 30 patients atteints de la maladie avec des profils différents, en fonction de l’âge et des symptômes, ont été analysés. Comparés à 346 prélèvements d’individus témoins, les résultats montrent que le test est significativement concluant avec 78% de diagnostic, incluant des patients pour lesquels les analyses génétiques n’avaient pas permis d’établir le diagnostic.

Forts de ces résultats, les chercheurs recommandent l’utilisation de ce test en routine clinique dans tous les services de neuropédiatrie et de neurologie. Ils suggèrent que la simplicité de ce nouveau test devrait augmenter le nombre de patients identifiés en France.

Grâce à ce nouveau test sanguin innovant, la maladie va pouvoir être recherchée chez tout patient présentant une déficience intellectuelle et/ou une épilepsie et/ou un trouble de la marche. Les traitements que l’on peut mettre en œuvre améliorent considérablement les symptômes, avec par exemple la disparition des crises d’épilepsie, et sont d’autant efficaces qu’ils sont débutés tôt, d’où l’importance d’un diagnostic précoce.

[1]  Protégé par le brevet CNRS WO2004/096841.

[2] Quand les patients ne présentent pas tous les symptômes caractéristiques d’une maladie ou que ces symptômes sont légers.

[3] [1] Larsen J, et al. The role of SLC2A1 mutations in myoclonic astatic epilepsy and absence epilepsy, and the estimated frequency of GLUT1 deficiency syndrome. Epilepsia. 2015 Dec;56(12):e203-8.

On a tous en nous quelque chose de Néandertal, sauf…

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Une étude menée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Irset « Institut de recherche en santé, environnement et travail »[1] montre que la sélection naturelle a « purgé » de notre organisme l’essentiel des traces de nos lointains cousins Néandertal et Dénisovien dans les gènes responsables du brassage génétique indispensable à la reproduction. Les chercheurs démontrent, en effet, que les gènes exprimés au cours de la méiose dans les cellules à l’origine des gamètes sexuels sont fortement dépourvus de variations génétiques d’origine néandertalienne issues du croisement entre Homo sapiens et Homo neandertalis. Ces résultats sont publiés dans Molecular Biology and Evolution.

Une question taraude les paléontologues depuis des décennies concernant les cousins de l’Homme moderne aujourd’hui disparus, les hommes de Néandertal et de Dénisova : Quelle a été la nature des interactions entre l’Homme moderne et les autres espèces du genre Homo aujourd’hui éteintes ?

En effet, il y a des centaines de milliers d’années, les migrations humaines de l’Afrique vers les autres continents se sont succédé, ce qui a conduit à la coexistence en Eurasie d’Homo sapiens avec diverses autres espèces du genre Homo aujourd’hui disparues. En 2014, le séquençage du génome d’un Néandertalien a été rendu possible par la découverte de fragments d’os dans lesquels il restait de l’ADN. L’émergence très récente de la paléogénomique a permis d’établir que 1 à 3% du génome des Eurasiens actuels sont hérités des néandertaliens, alors que 3 à 6% du génome des Océaniens sont hérités d’un autre cousin ancestral, les dénisoviens. Les femmes et les hommes qui peuplent la planète aujourd’hui sont issus de ces nombreux métissages fondamentaux qui ont permis l’expansion des populations humaines grâce à l’acquisition de caractères favorables aux adaptations climatiques et environnementales.

Toutefois, une particularité étonnante est récemment apparue : les variations génétiques héritées des métissages avec ces espèces disparues ne sont pas réparties de manière égale sur les chromosomes. C’est ainsi que l’équipe du Pr. David Reich a démontré que ces variations génétiques « archaïques » étaient très peu présentes sur les gènes exprimés spécifiquement dans le testicule de l’Homme moderne.

D’où la question clef adressée dans leur étude par les chercheurs rennais : au sein du testicule et de l’ovaire, à quelles fonctions précises sont assignés ces gènes appauvris en variations génétiques néandertaliennes et dénisoviennes ?

C’est pour répondre à cette question que les chercheurs de l’Inserm ont comparé les gènes présents dans les différents types cellulaires du testicule (cellules de la lignée germinale, cellules de Sertoli, cellules de Leydig etc.).

Les résultats obtenus montrent que seuls les gènes exprimés spécifiquement lors du processus à l’origine du brassage génétique, appelé méiose, sont très fortement appauvris en allèles ancestraux d’origine néandertalienne et dénisovienne. Les conclusions se sont avérées identiques lors de l’étude des cellules germinales présentes dans les ovaires fœtaux humains. La méiose étant un processus unique et fondamental de la spermatogenèse et de l’oogenèse, la sélection naturelle a donc « purgé » de notre patrimoine génétique les variations génétiques qui auraient pu nuire à son bon déroulement et donc s’avérer délétères pour la perpétuation de notre espèce.

Pour Frédéric Chalmel et Bernard Jégou, les coordinateurs de cette étude, celle-ci indique que « bien que le brassage génétique entre les Hommes modernes et ces hominines disparus nous ait permis d’acquérir de nouveaux traits adaptatifs importants pour notre survie, elle a probablement eu un impact négatif sur la fertilité des premiers hybrides. C’est sûrement pourquoi, les gènes impliqués dans la méiose, un processus biologique particulièrement sensible, ont été purgés de variations génétiques archaïques. Ce travail est la première étude de paléo-fertilité et est susceptible de révéler des processus évolutifs impliqués dans certains cas d’infertilités rencontrés de nos jours ».

[1] Institut de recherche en santé, environnement et travail ; Inserm ; Ecole des hautes études en santé publique, Université de Rennes 1.

Le principal composant du sirop contre la toux efficace en cas d’AVC

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Des chercheurs de l’Unité Inserm 1237 « Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques » (Inserm/ UNICAEN) dirigée par Denis Vivien, ont démontré que la N-acétylcystéine (Mucomyst®, Exomuc®, Fluimucyl®…), utilisée habituellement comme traitement pour favoriser l’expulsion du mucus par les voies aériennes, était également capable de déboucher les artères obstruées par un caillot sanguin. Cette étude coordonnée par Maxime Gauberti et Sara Martinez de Lizarrondo, ouvre la voie à une nouvelle stratégie de traitement des accidents vasculaires cérébraux. Les travaux ont été publiés en mai dans Circulation.

L’obstruction d’une artère par un caillot sanguin est la première cause de mortalité dans le monde. Appelée thrombose, elle entraîne des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques (manque d’apport en oxygène et en nutriments), des infarctus du myocarde et ischémies de membre. Lorsque la thrombose survient, il s’agit d’une urgence thérapeutique : il faut détruire le caillot au plus vite afin de rétablir le flux sanguin et éviter des dommages irréversibles.

La N-acétylcystéine (vendue sous les noms Mucomyst®, Exomuc® ou Fluimucil®) est un médicament très largement utilisé comme mucolytique : elle permet de fluidifier les sécrétions bronchiques et de favoriser l’expectoration. Son mécanisme d’action est très simple : la N-acétylcystéine casse les liaisons moléculaires entre les protéines de mucine (le principal constituant du mucus). Ce faisant, les macromolécules de mucine sont découpées en fragment plus petits, rendant le mucus plus fluide et plus facile à expectorer.

De manière intéressante, la mucine du mucus pulmonaire n’est pas la seule protéine du corps humain à former des liaisons moléculaires. Au niveau des vaisseaux sanguins, on retrouve ce même type de liaisons, aboutissant à la formation de thrombose. Dans ce cas ce n’est pas la mucine mais le facteur de von Willebrand, qui est la protéine possédant la capacité de provoquer l’agrégation des plaquettes et la formation des caillots sanguins.

Ainsi, les chercheurs de l’Unité Inserm 1237 (en collaboration avec des chercheurs de l’Unité Inserm 1176 et l’Université de Pennsylvanie) ont démontré que l’injection intraveineuse de N-acétylcystéine permet de fragmenter les caillots sanguins et débouche ainsi les artères. Dans plusieurs modèles d’AVC ischémiques, la N-acétylcystéine est même bien plus efficace que les traitements actuellement disponibles.

Selon les auteurs de ces travaux, « la N-acétylcystéine est un traitement à bas coût, déjà utilisé dans le monde entier comme médicament contre la toux, la démonstration de ses effets thrombolytiques pourrait avoir de très larges applications pour la prise en charge des patients atteints d’AVC ischémiques ou d’infarctus du myocarde. Nous souhaitons œuvrer dans ce sens et démarrer le plus rapidement possible un essai clinique. ».

Ces travaux ont été réalisés avec le soutien de la Fondation pour la Recherche sur les AVC.

Arrêts cardiaques : augmentation de la survie grâce à un système de circulation extracorporelle

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Des équipes pluridisciplinaires de l’AP-HP (Samu 75 et Hôpital européen Georges-Pompidou), de l’Inserm, de l’Université Paris-Descartes et de la Brigade des Sapeurs-Pompiers de Paris, ont comparé à Paris, entre novembre 2011 et décembre 2015, deux modes de prise en charge par circulation extracorporelle de patients victimes d’un arrêt cardiaque réfractaire (c’est à dire sans reprise spontanée de la circulation après 30 minutes de réanimation). Les résultats de cette étude incluant 156 patients et publiée sur le site de la revue Resuscitation le 14 avril 2017, montrent qu’une stratégie agressive augmente de manière significative la survie du patient à la sortie de réanimation avec un pronostic neurologique favorable.  Il s’agit de la plus grande cohorte étudiée en Europe et Etats-Unis.

Chaque année, environ 50 000 adultes en France décèdent d’arrêt cardiaque, mortel en quelques minutes sans prise en charge. Aujourd’hui, moins de 5% des victimes d’arrêt cardiaque réfractaire survivent, d’où l’importance d’une prise en charge précoce et adaptée.

La pose de circulation extracorporelle (ECPR) est réalisée aujourd’hui en pré-hospitalier par les équipes du SAMU75 – AP-HP en Ile de France, en cas d’arrêt cardiaque réfractaire chez un patient ayant un espoir de récupération neurologique. Ces patients sont sélectionnés suivant un algorithme très précis. Par exemple, ils ont bénéficié d’un massage cardiaque immédiat et présentent des signes de vie (mouvements, respiration… ) malgré l’absence de reprise d’une activité cardiaque. En cas d’indication à une circulation extracorporelle, elle doit être en place dans les 60 minutes suivant l’arrêt cardiaque.

La circulation extracorporelle vient alors remplacer le cœur défaillant et les poumons du patient. Habituellement utilisée en chirurgie cardiaque pour des opérations du cœur, cette technique consiste à poser une canule dans la veine fémorale qui aspire le sang, à activer une machine qui génère une pression et des échanges gazeux pour jouer respectivement le rôle du cœur et des poumons, et à réinjecter le sang dans l’organisme via une canule posée dans l’artère fémorale.

Les équipes de l’AP-HP (Samu 75 et Hôpital européen Georges-Pompidou), de l’Inserm, de Paris-Descartes et de la BSPP ont mené une étude observationnelle monocentrique incluant au total 156 patients victimes d’un arrêt cardiaque réfractaire et ayant reçu une ECPR posée par les équipes du SAMU75 – AP-HP.

Elles ont comparé deux stratégies utilisées à des périodes différentes :

  • De novembre 2011 à décembre 2014, 114 patients ont bénéficié d’une pose d’ECPR à leur arrivée à l’hôpital ou directement sur le lieu du malaise cardiaque, après 20 minutes de réanimation par les équipes du SAMU.
  • Durant toute l’année 2015, l’équipe spécialisée dans la pose d’ECPR a été incluse dès le départ sur des interventions pour 42 arrêts cardiaques sur des patients de moins de 70 ans, avec massage immédiat par le témoin. La pose de l’ECPR a généralement été réalisée avant l’arrivée à l’hôpital.  A cette pose préhospitalière, des traitements sont associés comme par exemple la réalisation d’une coronarographie immédiate.

 Cette étude montre que la seconde stratégie d’ECPR, plus agressive, permet d’augmenter significativement la survie à la sortie de réanimation, avec un pronostic neurologique favorable. Sans ECPR,  ces patients n’avaient quasiment aucun espoir de survie.

Ces travaux sont complétés par une étude multicentrique européenne débutée depuis quelques mois.

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