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Une étude internationale identifie de nouvelles régions du génome associées à l’asthme et enrichies en marques épigénétiques

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Une étude internationale menée par des scientifiques de l’Inserm, de l’université Paris Diderot, de l’université de Chicago, du National Heart and Lung Institute et de l’université du Colorado, avec les membres du consortium international TAGC (Trans-National Asthma Genetics consortium) a permis de découvrir cinq nouvelles régions du génome qui augmentent le risque d’asthme. Cette étude est publiée online dans Nature Genetics le 22  décembre 2017.

Les résultats de cette étude internationale montrent que les variants génétiques associés à l’asthme sont situés à proximité de marques épigénétiques caractéristiques d’éléments de régulation appelés « enhancers » dans les cellules immunitaires. Un second élément clé est la mise en évidence d’effets communs de ces variants génétiques à l’asthme et à d’autres maladies ayant une composante immunitaire ou inflammatoire. Les conclusions de ces travaux ouvrent de nouvelles voies de recherche pour élucider les mécanismes biologiques impliqués, en lien avec les expositions environnementales, et pour promouvoir le développement de nouvelles thérapies.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des bronches qui touche plus de 300 millions de personnes dans le monde et a un impact socio-économique important. En France, l’asthme concerne plus de 3,5 millions de personnes et occasionne chaque année environ 2 000 décès. Cette pathologie est caractérisée par une hétérogénéité clinique et son apparition est favorisée par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie.

L’étude TAGC a réuni plus de 45 groupes de chercheurs d’Europe, d’Amérique du Nord, du Mexique, d’Australie et du Japon et a permis de mettre en commun des données de plusieurs millions de polymorphismes de l’ADN (variants génétiques) sur l’ensemble du génome chez plus de 142 000 sujets asthmatiques et non-asthmatiques d’origine européenne, afro-américaine , latino-américaine et japonaise. Les méta-analyses des études pangénomiques dans ces différentes populations ont permis d’identifier un total de 878 variants génétiques, localisés au sein de 18 régions du génome, associés au risque d’asthme.

L’un des points majeurs de cette étude est d’avoir dévoilé que les variants génétiques associés à l’asthme sont situés à proximité de séquences régulatrices appelées « enhancers »  dans les cellules immunitaires, suggérant un rôle de ces variants dans la régulation des fonctions immunitaires. Un autre élément saillant concerne l’implication de plusieurs gènes candidats identifiés dans la réponse immunitaire aux virus, soulignant ainsi l’importance des infections virales dans le risque d’asthme.

D’autre part, les variants génétiques associés à l’asthme ont également des effets sur des maladies auto-immunes et d’autres affections ayant une composante inflammatoire (comme les maladies cardiovasculaires, les cancers, les maladies neuropsychiatriques), ce qui renforce l’importance des mécanismes de pléiotropie dans les maladies multifactorielles et l’intérêt d’entreprendre l’analyse conjointe de plusieurs pathologies.

Pour conclure, ces résultats soulignent l’importance des études génétiques de grande ampleur pour mieux caractériser les maladies complexes. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche visant à intégrer les données génomiques et épigénomiques avec les données d’exposition environnementale pour élucider les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’asthme et ainsi promouvoir le développement de nouvelles thérapies.

Selon le sexe et l’âge, les cellules immunitaires du cerveau réagissent différemment à des perturbations du microbiote

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Une étude conjointe entre des chercheurs Inserm de l’IBENS (Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure – Inserm/CNRS/ENS Paris) à Paris et des chercheurs du SIgN (Singapore Immunology Network, A*STAR) de Singapour montre un rôle inédit du microbiote sur des cellules immunitaires du cerveau dès le stade fœtal. Ces cellules immunitaires, les microglies, jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement cérébral et sont différemment perturbées par des modifications du microbiote chez les souris mâles et femelles à différents stades de la vie. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Les microglies sont des cellules immunitaires qui répondent à des traumatismes ou des signaux inflammatoires pour protéger le cerveau, agissant comme des senseurs capables de détecter de nombreux signaux environnementaux. Ces cellules immunitaires sont également impliquées dans différentes étapes du développement et du fonctionnement cérébral. Ainsi, des dysfonctionnements de ces cellules sont associés à un large spectre de pathologies humaines, allant des troubles neuro-développementaux jusqu’aux maladies neurodégénératives. Les microglies jouent donc un rôle crucial dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau, ce qui laisse suggérer qu’elles constituent une interface régulatrice entre les circuits cérébraux et l’environnement. 

Pour tester cette hypothèse, Morgane Thion et Sonia Garel, chercheuses Inserm, et leurs collaborateurs, ont utilisé une approche multidisciplinaire sur des modèles de souris axéniques, qui n’ont pas de microbiote (ensemble des bactéries présentes dans l’organisme) et des modèles de souris adultes traitées avec un cocktail d’antibiotiques (qui détruisent de façon aigue le microbiote). En combinant analyses génomiques globales et études histologiques, les chercheurs ont montré que les microglies sont profondément affectées par un dysfonctionnement du microbiote, dès les stades prénataux et ce, en fonction du sexe de l’animal : les microglies appartenant à des mâles semblent affectées au stade prénatal alors que les microglies issues de femelles le sont à l’âge adulte. Ce surprenant dimorphisme sexuel fait écho au fait que l’occurrence de nombreuses pathologies neurodéveloppementales est plus élevée chez les hommes alors que les maladies auto-immunes sont plutôt prévalentes chez les femmes.

Si les mécanismes impliqués et les conséquences fonctionnelles restent à découvrir, cette étude révèle un rôle clé des microglies à l’interface entre environnement et cerveau et montre que les mâles et femelles auraient des susceptibilités différentes à des altérations du microbiote. Pour les auteurs, ces éléments mériteraient maintenant d’être pris en considération au niveau clinique et ce, dès les stades fœtaux.

Vers le premier essai français de thérapie cellulaire dans une forme de rétinite pigmentaire

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Une équipe de chercheurs dirigée par Christelle Monville (Professeure à l’Université d’Evry) à I- Stem, le laboratoire créé par l’AFM-Téléthon, l’Université d’Evry et l’Inserm, a réussi, en collaboration avec l’équipe dirigée par Olivier Goureau, directeur de recherche Inserm au sein de l’Institut de la Vision, à améliorer la vision de rats atteints de rétinite pigmentaire, grâce à la greffe d’un pansement cellulaire obtenu à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Les résultats publiés ce jour dans Science Translational Medicine, réalisés notamment grâce aux dons du Téléthon, ouvrent la voie à la thérapie cellulaire des rétinites pigmentaires d’origine génétique mais aussi de maladies dégénératives de la rétine très fréquentes comme certaines formes de Dégénérescence Maculaire Liée à l’Âge (DMLA).

En France, près de 30 000 personnes sont concernées par des rétinites pigmentaires – un ensemble de maladies rares de la vision – et plus de 1,5 million par la Dégénérescence Maculaire Liée à l’Âge (DMLA). Ces pathologies, encore incurables, sont caractérisées par une dégénérescence progressive des cellules de la rétine conduisant, à terme, à la cécité.

Lire la vidéo (DR I-Stem)

Pour remplacer les cellules déficientes chez les malades, les premiers travaux, réalisés chez l’Homme à partir de 2012 par des équipes américaines, consistaient à injecter dans l’œil des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien mises en suspension – c’est-à-dire séparées les unes des autres – obtenues à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Cette technique n’était cependant pas optimale en termes d’assimilation et de survie des cellules délivrées.

Dans l’étude publiée aujourd’hui par les chercheurs français, ces problèmes ont été contournés grâce à une approche innovante : après avoir différencié les cellules souches embryonnaires humaines en cellules épithéliales, ils les ont ensemencées sur un segment de membrane   amniotique   humaine   afin   de   réaliser   un   « patch cellulaire »Ce  patch   a   été  ensuite  greffé   dans  la  couche  la  plus périphérique de la rétine de rats présentant spontanément une rétinite pigmentaire d’origine génétique. En parallèle, d’autres rongeurs ont reçu une injection de cellules en suspension afin de comparer les deux techniques.

Après 13 semaines d’observation, les chercheurs ont constaté que les rats greffés à l’aide d’un patch présentaient de meilleures performances visuelles et sur un plus long laps de temps par rapport aux animaux ayant reçu les cellules en suspension.

Forts de ces résultats, les chercheurs déposeront dans les semaines qui viennent une demande d’autorisation pour un essai clinique de phase I/II chez une douzaine de patients atteints de rétinites pigmentaires qui devrait ainsi démarrer d’ici environ un an à l’hôpital des Quinze-Vingts, sous la responsabilité du Professeur José-Alain Sahel. Il s’agira du premier essai de thérapie cellulaire pour des maladies de la vision en France.

 À terme, cette nouvelle piste pourra être appliquée à toutes les pathologies dans lesquelles on observe une altération de l’épithélium pigmentaire rétinien, notamment dans les formes de la DMLA dite sèche, ou atrophique.

Pour Christelle Monville, enseignante-chercheuse à l’Université d’Evry et à I-Stem « Avec toute l’équipe, nous travaillons depuis 6 ans au développement de cette technique innovante. En effet, c’est la première fois que l’on constitue un « patch cellulaire » avec des cellules souches embryonnaires et une membrane amniotique humaine. Nous avons démontré que cette technique, étant plus efficace, ouvre des perspectives thérapeutiques pour les maladies de la rétine, qu’elles soient rares et génétiques ou fréquentes et liées au vieillissement. Être aujourd’hui aux portes de l’essai chez les malades est un moment très excitant. »

Marc Peschanski, directeur d’I-Stem le confirme : « Cette nouvelle preuve de concept montre à quel point la recherche dans le domaine de la thérapie cellulaire – qu’à I-Stem nous avons impulsé – avance et les perspectives thérapeutiques qu’elle offre. Nous travaillons depuis plus de 10 ans maintenant au développement de cette nouvelle médecine et je suis fier que mes équipes soient à l’aube de lancer le premier essai de thérapie cellulaire français pour des maladies rares de la vision. »

Pour Olivier Goureau directeur de recherche Inserm à l’Institut de la Vision, « La concrétisation de ce travail collaboratif et le transfert proche vers les patients nous motivent encore plus pour continuer à développer ces stratégies de thérapie cellulaire liées à l’utilisation de cellules souches pluripotentes pour aider les malades. »

Une nouvelle cible thérapeutique dans l’asthme allergique

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Vincent Sauzeau, chercheur à l’Inserm et son équipe située au sein de l’institut du thorax à Nantes[1] (Inserm, CNRS, Université de Nantes, CHU de Nantes) viennent de découvrir le rôle majeur de la protéine Rac1 dans le développement de l’hyperréactivité bronchique associée à l’asthme allergique. Les chercheurs vont exploiter cette nouvelle cible thérapeutique pour réduire la bronchoconstriction et l’inflammation pulmonaire chez les malades. Cet article est publié dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology.

L’asthme allergique est un problème majeur de santé publique qui touche actuellement 8 à 10% de la population mondiale. Il représente 70% des formes d’asthmes et est responsable de plus de 250 000 morts par an. La crise d’asthme est déclenchée par un allergène qui induit une contraction excessive des cellules musculaires de la paroi bronchique (hyperréactivité bronchique). Cela réduit le diamètre des bronches et mène à des difficultés respiratoires chez le patient (sensation d’étouffer, essoufflement, toux, sifflement…).

Vincent Sauzeau, chercheur à l’Inserm et son équipe viennent de mettre en évidence le rôle essentiel de la protéine Rac1 dans la contraction du muscle bronchique et dans l’hyperréactivité bronchique associée à l’asthme allergique faisant de Rac1 une nouvelle cible thérapeutique dans l’asthme allergique.

Une piste prometteuse pour soigner les malades

Pour déterminer le rôle de Rac1 dans l’hyperréactivité bronchique, les chercheurs ont eu recours à un modèle de souris asthmatiques sensibilisées aux acariens pour mimer la pathologie humaine. Ils ont constaté que l’inhalation d’un inhibiteur de Rac1 prévient l’hyperréactivité bronchique dans ce modèle murin d’asthme allergique. De plus, l’inflammation bronchique et l’infiltration de certains globules blancs dans les poumons (qui favorisent l’hyperréactivité bronchique dans l’asthme allergique) sont aussi diminués par l’administration chronique de l’inhibiteur de Rac1. Sur des échantillons bronchiques de patients subissant une transplantation pulmonaire, cette équipe de recherche a observé une réduction de 70 à 80% de la contraction bronchique par l’inhibition de Rac1.

« Bloquer l’activité de Rac1 permettrait à la fois de limiter la contraction bronchique en cas de crise d’asthme, mais aussi de réduire l’inflammation locale en traitement de fond », précise Vincent Sauzeau, chercheur Inserm responsable de ces travaux.

Les inhibiteurs utilisés dans ces expériences sont des outils de recherche utilisables uniquement en laboratoire. C’est pourquoi les chercheurs développent actuellement de nouvelles molécules pour la clinique.

Cette équipe de recherche, en association avec le service de pneumologie de l’institut du thorax au CHU de Nantes vient d’obtenir un financement pour vérifier le lien entre l’hyperréactivité bronchique et l’activation anormale de Rac1 dans les bronches chez des patients souffrant d’asthme allergique. « Si le lien est confirmé, cela validera l’intérêt de poursuivre le développement d’un nouvel inhibiteur de Rac1 à visée thérapeutique chez l’homme. Il serait alors administré par voie inhalée pour une action ciblée dans les bronches » conclut Vincent Sauzeau. Actuellement, 5 à 10% des patients souffrant d’asthme allergique ne sont pas soulagés par les traitements usuels que sont les anti-inflammatoires et les bronchodilatateurs. Des inhibiteurs de Rac1 pourraient représenter de nouvelles solutions thérapeutiques.

[1] (http://www.umr1087.univ-nantes.fr/)

Que dit la science à propos des 11 vaccins qui seront obligatoires en France en 2018 pour tous les enfants ?

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Dans le cadre de l’extension de l’obligation vaccinale qui prendra effet en 2018, la vaccination devient un débat d’opinion, souvent mal informé, alimenté par les arguments catastrophistes des lobbys anti-vaccins et le manque de formation du corps médical sur le sujet. La France est devenue un des pays au monde où la défiance vaccinale est la plus forte. Ces controverses ont lieu alors même que l’obligation vaccinale correspond au calendrier vaccinal actuel, qu’elle n’ajoute aucun vaccin supplémentaire et vise à faire en sorte que les enfants reçoivent effectivement les vaccins qu’ils auraient dû recevoir si le calendrier vaccinal était respecté pour tous les enfants.

Cette note de l’Inserm fait le point sur les connaissances scientifiques qui doivent sous-tendre une prise de décision rationnelle des pouvoirs publics autour de 4 chapitres :

  1. L’efficacité et l’innocuité des 11 vaccins qui deviendront obligatoires en France sont scientifiquement prouvées.
  2. L’augmentation de la couverture vaccinale des nourrissons apportera des bénéfices individuels par la protection conférée directement à l’enfant vacciné, et collectifs par la diminution du risque de contamination pour les personnes non vaccinées.
  3. Le choix des décideurs étrangers est partagé entre la simple recommandation et la vaccination obligatoire.
  4. L’élargissement temporaire du caractère obligatoire de 11 vaccins recommandés chez les enfants, tel que préconisé par le Comité d’orientation de la concertation citoyenne sur la vaccination, doit s’accompagner de la mise en œuvre d’actions prioritaires et du développement de programmes de recherche qui couvrent les différents aspects de la vaccination.

Retrouvez la mise au point de l’Inserm complète ici

Identification de marqueurs précoces de maladies neurodégénératives chez des personnes à risque

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Une étude promue par l’AP-HP a montré pour la première fois que des individus asymptomatiques risquant de développer une dégénérescence fronto-temporale (DFT) ou une sclérose latérale amyotrophique (SLA), car porteurs de la mutation c9orf72, présentent des altérations cognitives, anatomiques et structurelles très précoces, avant l’âge de 40 ans. 

L’identification de ces marqueurs avant l’apparition des symptômes de la maladie est une découverte majeure car de tels marqueurs sont essentiels pour la mise au point d’essais thérapeutiques et le suivi de leur efficacité.

Cette étude menée à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – Inserm / CNRS / UPMC – à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, par le Dr Isabelle Le Ber, Anne Bertrand et Olivier Colliot (chercheur CNRS),  a bénéficié d’un financement dans le cadre du programme de recherche translationnelle en santé (PRT-S).

Ses résultats ont été publiés le 02 décembre 2017 dans JAMA Neurology.

Les dégénérescences fronto-temporales (DFT) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont des maladies neurodégénératives pouvant avoir une cause génétique commune, dont la plus fréquente est une mutation du gène c9orf72. Certains développements précliniques ciblant ce gène offrent des perspectives thérapeutiques encourageantes. Afin de pouvoir tester l’efficacité de ces thérapeutiques potentielles, l’identification de marqueurs pour détecter l’apparition des lésions au stade précoce et suivre l’évolution de la maladie est indispensable.

En effet, il est maintenant établi que les maladies neurodégénératives causent des modifications biologiques et morphologiques plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie. Ces stades pré-symptomatiques représentent probablement la meilleure fenêtre d’intervention thérapeutique pour stopper le processus neurodégénératif avant qu’il ne cause des dommages irréversibles au niveau du cerveau. L’objectif de ce travail est donc d’identifier des marqueurs du début du processus lésionnel, de la conversion clinique, c’est-à-dire de l’apparition des premiers symptômes cliniques et de la progression de la maladie.

Cette étude multimodale a été réalisée à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, sur une large cohorte de 80 personnes asymptomatiques porteuses de la mutation c9orf72, donc à risque de développer une DFT ou une SLA dans quelques années. Ces personnes ont été suivies pendant 36 mois (analyses neuropsychologiques, structurelles et micro-structurelles de la substance blanche du cerveau, du métabolisme cérébral, examens biologiques et cliniques) afin d’identifier des marqueurs cliniques, biologiques, de neuroimagerie, de métabolisme cérébral…

Les résultats de cette étude ont montré pour la première fois des altérations cognitives et structurelles très précoces chez des sujets de moins de 40 ans, qui sont détectables en moyenne 25 ans avant le début des symptômes. Des troubles praxiques (difficultés dans la réalisation de certains gestes) apparaissent de façon précoce. Ce ne sont pas des symptômes classiques des DFT, et l’une des hypothèses est qu’ils pourraient être dus à une modification précoce du développement de certaines régions cérébrales, peut-être liée à la mutation. De façon intéressante, des altérations de la substance blanche du cerveau, détectées précocement par l’IRM, prédominent dans les régions frontales et temporales, les régions cibles de la maladie, et pourraient donc constituer l’un des meilleurs biomarqueurs de la maladie. Dans son ensemble, cette étude apporte une meilleure compréhension du spectre de la maladie causée par des altérations de c9orf72.

La mise en évidence de biomarqueurs à des stades très précoces est un premier pas vers le développement d’outils nécessaires à l’évaluation de nouveaux traitements. En effet, afin de prévenir l’apparition de la maladie il est nécessaire d’administrer des médicaments aux stades présymptomatiques et donc de développer des outils qui permettent de savoir quand commencer le traitement et de mesurer son efficacité.

Comment le virus Zika induit la microcéphalie congénitale

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 Une équipe de chercheurs regroupés au sein de ZIKAlliance  découvre un mécanisme spécifique de l’infection

 

LiègeParis, 11 décembre 2017 – Les études épidémiologiques montrent que le fœtus infecté in utero par le virus Zika encourt un risque de microcéphalie, une malformation congénitale du cerveau irréversible caractérisée par un développement incomplet du cortex cérébral. Cependant le mécanisme de la microcéphalie associée au virus Zika reste méconnu. Pour la première fois, une équipe internationale de chercheurs, réunis au sein du consortium européen  ZIKAlliance   (coordonné   par  l’Inserm),   a  identifié   un  mécanisme   spécifique entraînant cette microcéphalie. Leurs travaux sont publiés cette semaine dans Nature Neuroscience.

Pour comprendre ce mécanisme, l’équipe scientifique menée par le Dr Laurent Nguyen (frs- F.N.R.S., GIGA Neuroscience,  Université de Liège) et le Pr Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, Université Paris Descartes, hôpital Necker-Enfants  Malades, AP-HP) a combiné des analyses de fœtus humains infectés par le virus Zika, de cultures de cellules-souches neuronales humaines et d’embryons de souris. Les résultats montrent  qu’une infection  par le virus Zika des cellules souches neuronales qui  contrôlent  la neurogenèse déclenche le stress du  réticulum endoplasmique (siège de la synthèse de certaines des protéines et des lipides de la cellule) dans les cerveaux embryonnaires, en induisant des signaux en réponse à la conformation incorrecte des protéines.

Lorsqu’il atteint le cerveau, le virus Zika infecte d’une part les cellules-souches neuronales qui vont ainsi générer moins de neurones, et d’autre part, en induisant un stress chronique du réticulum endoplasmique, il favorise l’apoptose, c’est-à-dire la mort précoce de ces cellules neuronales. Ces deux mécanismes cumulés expliquent pourquoi le cortex cérébral des fœtus infectés devient déficitaire en neurones et est donc de taille réduite.

« Ces  couvertes  démontrent une hypothèse  que nous avions émise  à  la  suite  d’une étude fondamentale réalisée au préalable au sein de notre laboratoire, et confirme ainsi l’importance physiologique de la réponse à la conformation incorrecte des protéines  dans le contrôle de la neurogenèse  », explique Laurent Nguyen.

Les chercheurs ont poursuivi leurs études chez la souris en administrant des inhibiteurs de la réponse au repliement incorrect des protéines au sein de cellules souches neuronales, et ils ont constaté que cette opération empêchait le développement de la microcéphalie d’embryons de souris infectés par le virus Zika.

Par ailleurs, les défauts observés sont spécifiques à l’infection par le virus Zika, car d’autres virus neurotropes de la famille des flavivirus (virus du Nil occidental, de la fièvre jaune, …) ne causent pas de microcéphalie.

Pour  le  Pr Marc Lecuit, « ces  résultats  illustrent  combien l’étude des  processus  biologiques fondamentaux est une étape indispensable à la compréhension  des mécanismes des infections, et permettent d’entrevoir des débouchés thérapeutiques. »

Claire Giry devient Directrice Générale Déléguée de l’Inserm

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Elle remplace Thierry Damerval, nommé P-DG de l’ANR.

Claire Giry était, depuis juillet 2016, responsable du programme « Centres d’excellence » du Commissariat général à l’investissement (CGI).

Elle était précédemment Directrice adjointe de la recherche fondamentale du CEA et Directrice du centre de Fontenay-aux-Roses, centre de recherche principalement dédié aux sciences du vivant. Elle a occupé diverses fonctions relatives à la communication, aux affaires européennes et aux partenariats dans cet organisme.

Elle a dirigé le Département des partenariats et relations extérieures de l’Inserm (partenariats nationaux, européens et internationaux) entre 2012 et 2014, et a auparavant mis en place le Service coordination stratégique et territoires du Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche, commun à la DGESIP et à la DGRI, notamment en charge des investissements d’avenir et des territoires.

Entre 2007 et 2009 Claire Giry a été conseiller technique du Premier ministre, pour l’enseignement supérieur et la recherche.

Née en 1970, elle est ancienne élève de l’ENS de Lyon, elle est docteur en biologie moléculaire et cellulaire de l’Université Claude Bernard à Lyon.

Elle est chevalier de la Légion d’honneur et chevalier dans l’Ordre national du mérite.

Thierry Damerval quitte ses fonctions après 10 ans passés à la Direction Générale de l’Inserm.

©Inserm/Heidinger, Jean-Marie

Thierry Damerval est nommé Président directeur général de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) par décret du Président de la République du 8 décembre 2017, sur proposition de la Ministre de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation.

Arrivé à l’Inserm en décembre 2007 en qualité de Directeur général délégué à la stratégie, Thierry Damerval est devenu Directeur général délégué en 2011, aux côtés d’André Syrota puis d’Yves Lévy.

En dix ans, Thierry Damerval aura soutenu la stratégie de l’organisme au travers de grandes étapes de l’Inserm dans un contexte de transformation du paysage de la recherche : création de l’Alliance Aviesan, coordonnée par l’Inserm en 2009 ; évaluation de l’Inserm par un comité international en 2008 et 2015, définition des plans stratégiques 2010-2015, puis 2016-2020, et contrats d’objectifs et de performance associés ; participation de l’Inserm aux Programmes d’Investissement d’Avenir depuis 2010.

Thierry Damerval a par ailleurs représenté l’Inserm dans de nombreuses instances essentielles au rayonnement de l’organisme, au niveau national dans le cadre de la politique de site ou au niveau européen, comme au sein de l’EMRC (European medical research council) ou en tant que représentant de la France au SRG (groupe de représentants des Etats) d’IMI (Initiative médicaments innovants) de l’Union européenne.

Sur les grands sujets scientifiques, Thierry Damerval aura appuyé la nouvelle structuration de l’Inserm en instituts thématiques qui a permis à l’organisme de répondre de manière réactive aux grands enjeux de recherche. Il a interagi étroitement avec les instances et en particulier les présidents des différents conseils scientifiques de l’Inserm.

Il a également accompagné la mise en œuvre des évolutions structurelles de l’établissement, en coordonnant depuis 2011 l’action des départements et des délégations régionales. Il a enfin veillé à renforcer le dialogue social, que ce soit dans le cadre du CHSCT dont il a assuré la présidence ou des interactions avec le CAES de l’Inserm.

Yves Lévy confie « avoir vivement apprécié les qualités professionnelles et humaines de Thierry Damerval. Son engagement et sa personnalité auront marqué l’Inserm. Je lui souhaite pleine réussite dans ses nouvelles fonctions au service de la recherche ».

Vers une vaccination personnalisée grâce à la combinaison de voies d’administration

Vaccins par voie transcutanée passant par le follicule pileux. © Behazine Combadière (Inserm), Annika Vogt (Charité)

Combiner plusieurs voies d’administration vaccinales permet d’obtenir une meilleure réponse immunitaire. C’est ce que révèle une récente étude menée dans le cadre du projet CUT’HIVAC que Béhazine Combadière, directrice de recherche à l’Inserm au Centre d’immunologie et de maladies infectieuses (CIMI-Paris, Inserm/ Université Pierre et Marie Curie/ CNRS) coordinatrice au niveau Européen. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives à la vaccination « personnalisée » permettant d’adapter la réponse immunitaire à l’infection. Les travaux effectués dans le cadre d’un candidat vaccin ADN contre le VIH sont parus dans Scientific Reports en octobre 2017.

Depuis la mise au point du tout premier vaccin contre la variole au XVIIIème siècle à aujourd’hui, une vingtaine de vaccins ont été créés. De nos jours, les chercheurs du monde entier travaillent dans l’élaboration de nouveaux vaccins capables d’éradiquer certains virus encore responsables de plusieurs milliers de morts tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou plus récemment, Zika ou Ebola.

En se basant sur la capacité innée qu’ont les êtres humains de développer des réponses immunitaires « mémoires », le vaccin consiste à administrer à un individu une forme atténuée ou inactivée d’un agent infectieux. Les vaccins peuvent être mis en contact avec l’organisme via différentes voies d’administration. Aujourd’hui, la vaccination se fait essentiellement par la voie intramusculaire ou sous cutanée. La recherche étudie actuellement une nouvelle voie appelée transcutanée, à travers la peau, encore au stade d’essais cliniques. Cette voie est rarement utilisée comme site d’injection car elle demande une technicité importante. Elle a pour avantages d’utiliser des doses faibles et de se faire sans aiguille, via le dépôt du vaccin dans le conduit des follicules pileux.

Dans le cadre d’un projet collaboratif appelé CUT’HIVAC (acronyme pour “Cutaneous and Mucosal HIV vaccination”), Béhazine Combadière accompagnée d’autres chercheurs, tentent de développer de nouveaux vaccins notamment contre le VIH. Ils étudient entre autres la qualité des réponses immunitaires induites en fonction des différentes voies d’administration du vaccin, dont la voie transcutanée. L’injection transcutanée a également ciblé plus particulièrement les cellules de Langerhans, présentatrices d’antigènes situées dans l’épiderme et qui jouent un rôle fondamental dans l’initiation d’une bonne réponse immune de type cellulaire.

Trois groupes de sujets sains ont ainsi été formés :

  • le 1er premier groupe de patients a reçu une vaccination par associant une injection intramusculaire et intradermique,
  • le 2ème groupe s’est vu administrer un vaccin combinant une intramusculaire et une transcutanée,
  • enfin, le 3ème groupe a reçu une injection IM administrée avec électroporation, technique utilisée en microbiologie visant à rendre une membrane cellulaire plus perméable, en l’occurrence ici à l’ADN présent dans le vaccin, en lui appliquant un champ électrique d’une milliseconde.

Ces récents travaux mettent en évidence que le groupe ayant reçu l’injection intramusculaire couplée à une électroporation, obtient la réponse immunitaire la plus forte en produisant beaucoup d’interférons (cytokines sécrétées par le système immunitaire) contrairement aux autres groupes. Mais cette réponse, bien que forte n’est pas de qualité suffisante. De façon intéressante, le groupe ayant reçu une injection transcutanée présente une réponse immunitaire produisant une variété de cytokines reflétant une qualité meilleure de la réponse immunitaire.

Bien que préliminaires, ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour l’élaboration d’une immunité cellulaire différentielle, exigée pour combattre la vaste gamme de maladies infectieuses et des tumeurs. En combinant plusieurs voies d’administration, on parvient à la meilleure réponse immunitaire, plus spécifique, qui pourrait s’adapter à n’importe quelle infection. « Ces résultats sont encourageants car ils contribuent à faire avancer la recherche sur les vaccins à ADN, notamment celui pour le VIH. L’étape suivante sera de déterminer si cette approche vaccinale peut modifier les réponses immunitaires des individus infectés par le VIH » selon les chercheurs qui ont mené l’étude.

Le projet CUT’HIVAC, a reçu les financements de l’Union Européenne à travers le programme FP7, collaboration internationale impliquant des groupes de recherche situés au Royaume-Uni, en Allemagne, en France et dans deux biotechs.

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