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Mois : septembre 2018

20 % des réactions aux produits de contraste en radiologie sont de réelles allergies

Posted on by Lea Roy

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Une équipe du Pôle Imagerie-Explorations-Recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont mené la première étude multicentrique prospective nationale sur les réactions allergiques aux produits de contraste en radiologie. 31 centres en France réunissant des investigateurs radiologues, allergologues, anesthésistes et biologistes ont permis d’étudier 245 cas d’hypersensibilité aux produits de contraste. Promue par l’AP-HP, cette étude, financée par le programme hospitalier de recherche clinique régional de 2003, montre que l’allergie est responsable de plus de 20% des réactions d’hypersensibilité aux produits de contraste et recommande que les patients diagnostiqués allergiques, ayant un grand risque de récidive, fassent l’objet d’un suivi s’appuyant sur des tests cutanés réalisés chez un allergologue spécialisé en allergologie médicamenteuse. Ces travaux ont été publiés dans la revue EClinicalMedicine du Lancet dans son numéro de juillet 2018.

 En radiologie, les patients peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits de contraste iodés (pour les scanners) et gadolinés (pour les IRM) qu’on leur injecte lors de l’examen. Les réactions sont de type urticaire, angioedème, bronchospasme, hypotension ou choc anaphylactique. Les réactions sévères, rares, surviennent quelques minutes après l’injection et nécessitent de la part des équipes d’imagerie un diagnostic et une prise en charge rapides.

Pour les produits de contraste iodés, les réactions ont été longtemps faussement étiquetées « allergie à l’iode » et confondues avec les réactions aux produits de la mer ou aux désinfectants cutanés.

Mais la réelle allergie à un produit de contraste est diagnostiquée par une élévation des marqueurs plasmatiques de tryptase et d’histamine durant la première heure suivant la réaction et par des tests cutanés intradermiques à réaliser entre six semaines et six mois après celle-ci. Les quelques études rétrospectives menées a posteriori sur la performance de ce type de test cutané ont montré qu’entre 13 et 65% des réactions étaient réellement d’origine allergique, selon les populations testées. Néanmoins ces études péchaient par un manque de données cliniques, en particulier le nom du produit injecté, ou par des tests incomplets ou pratiqués tardivement, ou elles mélangeaient les réactions immédiates et les réactions retardées.

Une équipe du Pôle imagerie-explorations-recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm, pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont étudié de manière prospective les réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits iodés et gadolinés. Cette étude multicentrique a été menée dans 31 centres français équipés pour réaliser les tests cutanés six semaines à six mois après une réaction. 

Après avoir reçu un produit de contraste pour un examen de radiologie, 245 patients présentant une réaction immédiate ont eu un prélèvement sanguin dans la première heure suivant celle-ci afin de mesurer le taux d’histamine et de tryptase dans leur plasma. Ils se sont vus proposer, six semaines après, un rendez-vous chez l’allergologue afin de tester tous les produits de contraste existants (10 iodés ou 5 gadolinés).

Les tests cutanés ont révélé trois types de réactions : allergiques (si test positif au produit de contraste dilué); potentiellement allergiques (si test positif uniquement au produit pur) et non allergiques. Ils ont permis d’identifier 41 patients allergiques aux produits iodés et 10 patients allergiques aux produits gadolinés.

Les résultats obtenus ont montré que plus la réaction était sévère, plus le mécanisme allergique révélé par le test cutané était fréquent : 9,5% dans les réactions cutanées ; 22,9% dans les réactions modérées ; 52,9% dans les réactions mettant en jeu le pronostic vital et 100% quand il y avait arrêt cardiaque.

De la même façon, les taux d’histamine et de tryptase plasmatique augmentaient en fonction de la sévérité de la réaction. La présence de signes cardiovasculaires était également très fortement liée à un mécanisme allergique. 

Le groupe de patients potentiellement allergiques présentait des symptômes cliniques et des dosages d’histamine et de tryptase intermédiaires entre le groupe des patients allergiques et ceux non allergiques. Ce qui suggère qu’une partie d’entre eux sont véritablement allergiques au produit de contraste.

Les équipes ont également étudié les réactions croisées avec d’autres produits de contraste différents de celui responsable de la réaction : 62,7% des patients allergiques avaient une réaction croisée à un ou plusieurs produits testés purs. 

Cette étude montre ainsi que 21% des réactions d’hypersensibilité en radiologie sont véritablement dus à une allergie aux produits de contraste.

Les patients allergiques présentent un grand risque de récidive si on leur réinjecte un produit de contraste donnant un test cutané positif.

Les patients ayant manifesté des symptômes sévères (choc anaphylactique ou signes cardiovasculaires) devraient bénéficier d’un dosage d’histamine et de tryptase au décours de la réanimation et de tests allergologiques dans les six mois qui suivent, afin de déterminer l’origine allergique ou non de leur réaction, et surtout de savoir quels produits seront contre indiqués ou autorisés pour les injections futures.

Une molécule pourrait soulager les patients souffrant de diarrhée chronique atteints de neuropathie amyloide familiale

Posted on by Priscille Rivière

Les équipes du service hépato-gastro-entérologie adulte de l’hôpital Bicêtre, AP-HP, en collaboration avec le service neurologie adulte, l’Inserm et l’Université Paris-Sud, montrent qu’un dérivé de la stomatostatine pourrait être efficace pour traiter la diarrhée chronique dont souffre les patients atteints de neuropathie amyloïdes familiale (NAF). Cet effet secondaire concerne un quart des patients après 5 ans de suivi altérant leur qualité de vie.

Les résultats de cette étude, qui soulignent une nouvelle fois l’expertise de l’AP-HP dans la prise en charge des maladies rares, sont publiés dans la revue Plos One.

Le Pr Franck Carbonnel et le Dr Michael Collins, chercheur Inserm, du service Hépato-gastro-entérologie adulte de l’hôpital Bicêtre, AP-HP ont mené une étude rétrospective sur quatorze patients atteints de neuropathie amyloïdes familiale (NAF). Il s’agit d’une maladie génétique évolutive rare  qui  entraîne un dysfonctionnement de plusieurs organes et une perte d’autonomie.

Les équipes ont analysé en particulier les effets secondaires gastro-intestinaux tels que la diarrhée, la nausée, les vomissements, les douleurs abdominales et l’incontinence. Un quart des patients après 5 ans de suivi souffrent de diarrhée chronique. La diarrhée constitue un symptôme très invalidant pour les patients.

Les chercheurs montrent que des analogues de la stomatostatine, l’octreotide et le lanreotide, paraissent efficaces pour traiter la diarrhée chronique. Neuf des quatorze patients ayant reçu ce traitement ont une rémission de la diarrhée chronique après 6 mois de suivi. Ces molécules sont déjà disponibles pour d’autres indications médicales, notamment dans le traitement des tumeurs neuroendocrines, les complications hémorragiques de l’hypertension portale et certains troubles endocriniens. Ils sont également utilisés hors AMM dans le traitement du dumping syndrome sévère.

Leur emploi dans la diarrhée réfractaire avait déjà fait l’objet d’études dans le cadre du VIH, la diarrhée chimio-induite ou la diarrhée secondaire aux atteintes digestives de la sclérodermie.

La diarrhée induite par l’amylose est une diarrhée multifactorielle, mais implique des troubles de la sécrétion d’hormones digestives (dont la somatostatine) et des troubles de la motilité intestinale.

Bien souvent, les ralentisseurs du transit aggravent la constipation de ces patients, liée à la dysmotilité. La sandostatine agit sur la sécrétion intestinale et sur la motilité intestinale de manière complexe. Le traitement par octreotide doit être surveillé et les malades atteints d’amylose avertis du risque d’hypoglycémie.

Ce travail a été mené en collaboration avec les équipes du service Neurologie adulte – centre de référence des neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies périphériques rares – du Pr Adams qui a montré l’efficacité du candidat médicament Patisiran, ARN Interférent, prometteur pour traiter et améliorer la neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine en juillet 2018.

A ce jour, on compte en France entre 40.000 et 50.000 personnes atteintes de pathologie neuromusculaire (NM).

Les affections relevant de la filière nationale des maladies neuro musculaires FILNEMUS incluent les maladies du muscle (myopathies), les maladies de la jonction neuromusculaire, les maladies rares du nerf périphérique et les amyotrophies spinales infantiles.

Décryptage du lien entre microbiote intestinal et allergie cutanée

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: AdobeStock

Depuis quelques années, des liens entre déséquilibres de la flore intestinale et diverses maladies ont été mis en évidence. Dans une étude menée chez la souris, des chercheurs établissent une relation surprenante entre un système de détection des virus, la composition du microbiote intestinal et le développement d’allergies cutanées. Cette recherche, qui pourrait ouvrir de nouvelles pistes de traitement, a été menée par des biologistes du CNRS, de l’Inserm, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon, en collaboration avec des collègues de l’Institut Pasteur de Lille et du NIH (États-Unis)[1]. Elle est publiée dans PNAS le 24 septembre 2018.

Dix à cent fois plus nombreux que les cellules qui composent notre corps, les micro-organismes présents dans notre tube digestif sont un écosystème en équilibre… qui peut être modifié par les traitements médicaux ou l’alimentation. Plusieurs types de données épidémiologiques suggèrent un lien entre des changements de composition de ce microbiote intestinal (ou flore intestinale) et le développement de maladies allergiques, y compris de type eczéma, à distance de l’intestin. Mais l’explication de cette relation restait à élucider.

Au Centre international de recherche en infectiologie (CIRI, CNRS/Inserm/Université Lyon 1/ENS de Lyon), une équipe dirigée par deux chercheuses du CNRS s’est intéressée à des souris dépourvues du gène MAVS, un acteur central de la détection des virus par le système immunitaire. Les scientifiques ont observé chez ces souris un microbiote intestinal altéré et une réaction allergique cutanée exacerbée. Afin de démontrer le lien entre ces deux observations, les chercheurs ont transféré le microbiote altéré à des souris normales. Ces dernières ont alors développé une réaction allergique exacerbée, démontrant que le transfert de flore en était responsable.

De plus, les biologistes ont révélé que cette modification du microbiote intestinal entraînait une augmentation de la perméabilité de l’intestin, permettant ainsi la migration de certaines bactéries intestinales vers la rate et les ganglions et l’augmentation de la sévérité de la réaction allergique cutanée.

Ces résultats mettent en lumière le rôle protecteur inattendu d’une protéine antivirale (MAVS) sur la stabilité de la flore intestinale. En démontrant l’impact de l’altération du microbiote intestinal sur l’exacerbation de la réponse allergique cutanée, ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques : pourra-t-on prochainement traiter l’eczéma, ou améliorer les traitements actuels, en agissant sur le microbiote ? Cette piste est déjà explorée dans d’autres pathologies comme le cancer.

 

[1] NIH : National Institutes of Health. Ce travail a été mené au Centre international de recherche en infectiologie (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/ENS de Lyon), avec la collaboration du Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Université de Lille/Institut Pasteur de Lille), et une participation du Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard/Hospices civils de Lyon).

Cancer du foie : l’environnement cellulaire joue un rôle dans l’évolution de la tumeur hépatique

Posted on by Priscille Rivière

Le cancer du foie est le deuxième cancer le plus meurtrier à l’échelle mondiale. Si dans la majorité des cas, les malades souffrent d’un carcinome hépatocellulaire, 10 à 20 % des personnes atteintes développent la deuxième forme primitive du cancer : un carcinome des voies biliaires du foie, très invasif (cholangiocarcinome intrahépatique). Bien que certains facteurs de risque soient communs aux deux types de tumeurs, le nombre de patients présentant un cholangiocarcinome intrahépatique a sensiblement augmenté ces dernières années. Une équipe de chercheurs dirigée par le Prof. Lars Zender du CHU de Tübingen (Allemagne), en collaboration avec des chercheurs du National Cancer Institute (Bethesda, États-Unis), de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS, vient à présent de démontrer que l’environnement cellulaire, avec ses cellules hépatiques moribondes, détermine la voie empruntée par les cellules tumorales. Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature, le 12 septembre 2018.

Malgré les progrès réalisés dans le dépistage précoce et le traitement de nombreux types de cancers, faisant diminuer leur taux de mortalité, on constate une hausse importante du nombre de décès chez les patients atteints d’un cancer du foie. Ainsi, les cas de stéatose hépatique (syndrome du foie gras) qui se multiplient dans les pays occidentaux se traduisent souvent par des dommages chroniques du foie, lesquels constituent un facteur de risque de cancer du foie. Étonnamment, les patients présentant une prédisposition similaire, ou bien des facteurs de risque de lésions hépatiques, développent indifféremment un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou un cholangiocarcinome intrahépatique (CCI). Or, ces deux cancers se distinguent par leur comportement et leur mode de traitement.

L’environnement des cellules cancéreuses, et notamment le type de mort cellulaire qui a lieu dans cet environnement, se révèle décisif dans l’évolution du cancer (CHC ou CCI).

En effet, les chercheurs du CHU de Tübingen, du NIH, de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS viennent de démontrer que le type de mort cellulaire est un facteur clé de l’évolution des cellules tumorales en une tumeur hépatique spécifique.

Dans un même environnement cellulaire, lorsque les cellules meurent par apoptose (processus de mort cellulaire classique), les précurseurs des cellules cancéreuses évoluent en carcinome hépatocellulaire (CHC). Par contre, lorsque les cellules meurent par nécroptose (forme de nécrose), les cellules précancéreuses se transforment en cholangiocarcinome intrahépatique (CCI).

Dans le cas de la nécroptose, la membrane cellulaire se dissout et le contenu de la cellule provoque une inflammation dans l’environnement de la cellule cancéreuse. Dans le cas de la mort cellulaire programmée classique, de petites vésicules se forment et sont éliminées par le système immunitaire. Ces résultats ont pu être vérifiés sur des modèles murins et sur des échantillons de tissus humains1.

Quelles sont les conséquences de ces découvertes sur la pratique clinique ?

« De futures recherches devront déterminer si l’environnement cellulaire direct impacte non seulement le type de développement tumoral, mais également la thérapie », déclare le professeur Lars Zender. Dans le traitement du CHC par chimioembolisation, il a déjà été observé qu’une partie du cancer du foie d’origine peut évoluer en carcinome des voies biliaires, expliquant pourquoi la maladie ne répond plus au traitement initial. « Nous sommes peut-être sur la piste d’un mécanisme de résistance thérapeutique du cancer du foie, indique l’oncologue, et nous espérons que nos résultats éclaireront de nouveaux axes thérapeutiques à l’avenir. »

Oliver Bischof2 ajoute : « Cette étude démontre l’importance de la transcriptomique, de l’épigénomique et des analyses bioinformatiques dans l’examen des événements moléculaires et des voies de transduction des signaux à l’origine de différentes entités tumorales. Les futurs travaux sur le cancer, avec l’apport d’analyses “omique”, joueront un rôle précieux dans l’identification de nouvelles pistes d’intervention thérapeutique contre cette maladie. »

 

1 Xin Wei Wang, chercheur en cancérologie au Laboratory of Human Carcinogenesis (Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, États-Unis), a apporté des données d’analyse humaines, et Oliver Bischof, directeur de recherche CNRS et épigénéticien à l’Institut Pasteur (unité Organisation nucléaire et oncogenèse), a décrit l’incidence du microenvironnement sur la régulation des gènes de la cellule cancéreuse.

2 Oliver Bischof bénéficie du soutien de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer dans le cadre d’un programme labellisé Fondation ARC.

Avancées majeures dans le diagnostic et le traitement du rejet d’allogreffe

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: Allogreffe d’aorte abdominale décellularisée, Inserm/Allaire, Eric

Le Pr Alexandre Loupy, de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et le Pr Carmen Lefaucheur, de l’hôpital Saint-Louis AP-HP et de l’Université Paris Diderot, au sein du Centre de recherche cardiovasculaire (Inserm /Université Paris Descartes), ont mis en évidence, dans un article publié dans la revue  New England Journal of Medicine le 20 septembre 2018, les dernières avancées et applications de l’intelligence artificielle réalisées dans le domaine de la transplantation, et notamment du diagnostic et le traitement du rejet d’allogreffe. Ces travaux transdisciplinaires ont porté sur des patients greffés du cœur, du rein et du poumon. Ils ont permis de faire évoluer ces cinq dernières années, à trois reprises, la classification internationale du rejet. Ils contribuent ainsi à améliorer la prise en charge des patients greffés sur les plans diagnostique et thérapeutique.

La transplantation est devenue le traitement de choix lors de la survenue d’une déficience d’organe. 120 000 nouvelles transplantations d’organes sont réalisées chaque année dans le monde, mais seul un million de personnes vit avec un greffon fonctionnel. Ce constat s’explique notamment par une absence d’amélioration de la survie des greffons au cours des dernières décennies et d’un nombre d’organes disponibles parfois limité. 

Le rejet de l’organe causé par la production d’anticorps par le patient receveur est reconnu comme l’une des principales causes de l’échec d’une greffe.

Une meilleure connaissance des mécanismes de ce rejet  permet aujourd’hui d’établir un diagnostic de précision et de proposer une approche thérapeutique personnalisée.

Une approche pluridisciplinaire regroupant spécialistes cliniciens, anatomopathologistes, immunologistes de la transplantation, épidémiologiste et statisticiens, a été développée en étroite collaboration avec le Pr Xavier Jouven, chef du service de cardiologie de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP et de l’équipe « Epidémiologie cardiovasculaire et mort subite » du Centre de recherche cardiovasculaire de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes, afin d’évaluer ce rejet à l’échelle d’une population. De nouvelles catégories diagnostiques ont ainsi été établies et des groupes de patients susceptibles de perdre leur greffon de manière accélérée ont été identifiés et définis. 

Le rejet d’une allogreffe peut par exemple être détecté grâce à

> une analyse intégrative de multiples biomarqueurs (anticorps anti HLA dirigés contre le donneur, marqueurs de l’inflammation); 

> une étude fine de l’organe transplanté (identification de l’expression de gènes et caractérisation des cellules infiltrant le greffon susceptibles de causer un rejet de l’allogreffe à court ou moyen/long terme). 

Des travaux menés par une équipe AP-HP/Inserm/Paris Descartes, et coordonnés par le Pr Alexandre Loupy, ont ainsi démontré que l’analyse ultra-fine des gènes exprimés par les cellules du cœur, via une nouvelle technique appelée « microscope moléculaire », permet d’identifier de manière précise et précoce les patients qui présentent un début de rejet de greffe de cœur. (En savoir plus : >> Diagnostic des rejets de greffes de cœur : une équipe française démontre l’intérêt d’une nouvelle méthode, le microscope moléculaire (mars 2017)).

D’autres travaux plus récents ont permis de démontrer l’utilité d’algorithmes pour améliorer l’efficacité et la performance des essais cliniques en transplantation*. Enfin, l’intérêt porté à cette approche d’intelligence artificielle de « machine learning » appliqué à la transplantation s’est concrétisé par l’obtention de deux financements dans le cadre du programme d’investissement d’avenir recherche hospitalo-universitaire (RHU) et du programme européen pour la recherche et l’innovation Horizon 2020.

Ces recherches ouvrent donc la voie vers une médecine du futur dans laquelle les algorithmes mathématiques seront utilisés pour le suivi au quotidien des patients et la prise de décision médicale. Un exemple concret est  le développement d’un outil de prédiction de la survie des greffons rénaux.

*Complement-Activating Anti-HLA Antibodies in Kidney Transplantation: Allograft Gene Expression Profiling and Response to Treatment.

1,2, Viglietti D3,2, Hidalgo LG4, Ratner LE5, Bagnasco SM6, Batal I7, Aubert O3, Orandi BJ8, Oppenheimer F9, Bestard O10, Rigotti P11, Reisaeter AV12, Kamar N13, Lebranchu Y14, Duong Van Huyen JP3,15, Bruneval P3,16, Glotz D3,2, Legendre C3,17, Empana JP3, Jouven X3, Segev DL18, Montgomery RA19, Zeevi A20, Halloran PF4, Loupy A3,17. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb; 29(2):620-635. doi: 10.1681/ASN.2017050589. Epub 2017 Oct 17.

L’exposition in utéro au cannabis impacte la sociabilité des rats mâles

Posted on by Priscille Rivière

Crédits:  Matteo Paganelli – Unsplash

Des chercheurs de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université révèlent dans une étude chez le rat que l’exposition prénatale aux cannabinoïdes a des effets spécifiques au sexe sur les descendants adultes. Selon cette étude publiée dans eLife, la consommation de cannabis au cours de la grossesse pourrait entraîner à l’âge adulte des déficits comportementaux et neuronaux chez les descendants mâles. Les résultats mettent également en évidence une stratégie pharmacologique qui permettrait d’inverser ces effets chez l’homme.

Une étude, menée chez le rat par des chercheurs de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université, au sein de l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée, suggère que l’usage de cannabis pendant la grossesse peut entraîner chez les mâles une diminution de la sociabilité et un accroissement de l’excitabilité neuronale.

Selon Olivier Manzoni, Directeur de recherche Inserm responsable de l’étude à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée et Directeur du Laboratoire International Associé Inserm-Indiana University, CannaLab : « Comme les cannabinoïdes traversent le placenta, ils risquent d’interférer au cours du neurodéveloppement avec le signalement endocannabinoïde fœtal, qui est impliqué dans la régulation de divers processus (plasticité synaptique, l’appétit, la sensation de douleur) et dans la médiation des effets pharmacologiques du cannabis. Ces interférences pourraient alors, à leur tour, être à l’origine de graves déficiences sur le long terme. Toutefois, en dépit du nombre croissant de signalements concernant la consommation de cannabis en cours de grossesse, les conséquences à long terme d’une exposition prénatale aux cannabinoïdes restent mal comprises. »

Pour améliorer les connaissances dans ce domaine, les chercheurs Marseillais ont étudié avec leurs collaborateurs de l’Université de Rome (Italie) et d’Indiana University (USA) comment l’exposition prénatale aux cannabinoïdes influençait les fonctions synaptiques et comportementales du cortex préfrontal médial – une région du cerveau souvent impliquée dans les troubles neuropsychiatriques – chez les rats adultes, mâles et femelles.

Leurs résultats ont révélé que les rats mâles exposés in utéro aux cannabinoïdes étaient moins sociables que les animaux normaux et passaient moins de temps à interagir avec leurs congénères. Leurs comportements sociaux (interactions et jeux) étaient altérés, alors que le nombre d’attaques entre mâles demeurait inchangé.

Les chercheurs ont en outre constaté que les mâles exposés présentaient une excitabilité accrue des neurones pyramidaux du cortex préfrontal et une disparition de la plasticité synaptique normalement médiée par le système endocannabinoïde. Aucun de ces effets n’a été observé chez les rates.

« Les effets délétères de l’exposition prénatale aux cannabinoïdes sur le comportement social étaient spécifiques aux descendants mâles uniquement », indique la co-première auteure et doctorante Anissa Bara. « Toutefois, si l’interaction sociale était spécifiquement altérée chez les mâles, les fonctions locomotrices, l’anxiété et la cognition restaient identiques chez les rats mâles et femelles, suggérant des conséquences comportementales spécifiques au sexe. »

Les résultats ont également révélé que l’expression du gène mGlu5 – un effecteur du système endocannabinoïde dans le cortex préfrontal – était réduite chez les mâles exposés in utéro aux cannabinoides. L’équipe a découvert que l’amplification de la signalisation via mGlu5 pourrait permettre de normaliser, en partie, les anomalies synaptiques et comportementales induites par l’exposition prénatale aux cannabinoïdes via une activation des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R). De même, des tests ultérieurs ont également permis de mettre en évidence que l’augmentation du taux d’anandamide (un type d’endocannabinoïde) chez les mâles exposés permettait de restaurer des comportements sociaux normaux via le récepteur CB1R.

Cependant les femelles ne sont pas épargnées par l’exposition utérine au cannabis. Ainsi, les chercheurs ont observé d’importantes modifications de l’expression des gènes de protéines synaptiques chez les femelles exposées in utéro aux cannabinoides. Les corolaires fonctionnelles et comportementales de ces modifications restent à être identifiées.

« Dans leur ensemble, ces résultats prouvent sans équivoque les effets spécifiques au sexe d’une exposition prénatale aux cannabinoïdes », conclu la co-première auteure Antonia Manduca, également chercheuse postdoctorale de l’Inserm à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée. « Le fait que l’amplification de la signalisation mGlu5 et l’augmentation du taux d’anandamide permettent d’inverser, chez le rat, les effets négatifs d’une exposition précoce laissent également entrevoir la possibilité d’une nouvelle stratégie pharmacologique qui pourrait un jour faire l’objet d’essais chez l’homme. »

Labellisation de l’Institut Hospitalo-Universitaire FOReSIGHT

Posted on by Lea Roy

©Patrick Brinksma on Unsplash

Le succès d’un engagement sur le long terme de l’Inserm, de Sorbonne Université, du Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts et de la Fondation Voir et Entendre: ces partenaires fondateurs de l’IHU FOReSIGHT s’engagent dans un projet d’exception visant à relever les défis des maladies de la vision. Centré autour de l’Institut de la Vision dirigé par le Pr José-Alain Sahel, le projet intègre une recherche fondamentale et clinique d’excellence pour améliorer les connaissances et les traitements des malades atteints de DMLA, glaucomes, rétinopathies diabétiques et dégénérescences d’origine génétique. L’IHU, au-delà de la compréhension de ces pathologies est lui centré sur la restauration de la vision.

La malvoyance figure au premier rang des craintes de nos concitoyens et affecte plusieurs millions de personnes dans notre pays (plus d’un million pour la Dégénérescence maculaire liée à l’âge). L’impact sur l’éducation, l’emploi, l’autonomie, les fonctions cognitives et le statut émotionnel des personnes affectées par le handicap visuel est considérable. Le fardeau humain est incalculable, le coût pour la société se chiffre en dizaines de milliards.

La dynamique de progrès diagnostiques et thérapeutiques conduite par les équipes de l’IHU et leurs partenaires sera considérablement amplifiée par ce soutien majeur. Il s’agira d’étudier les mécanismes de perception visuelle de la rétine au cortex, et notamment la plasticité cérébrale dans le cadre de la restauration visuelle, de caractériser le vieillissement et les processus pathologiques du système visuel pour prévenir la perte de vision, et enfin de développer et valider de nouvelles approches thérapeutiques en médecine régénérative et prothétique. Cet IHU capitalise sur l’investissement depuis de nombreuses années, des fondateurs ayant accompagné la Fondation Voir et Entendre dans le cadre du Labex LIFESENSES de l’Institut Carnot « Voir et Entendre », du Centre d’Investigation Clinique et de l’Unité mixte de recherche Inserm-CNRS-SU dirigés par José-Alain Sahel.

L’Institut de la vision a remporté plusieurs succès en créations d’entreprises ou dans ses partenariats industriels. L’IHU aura un effet levier supplémentaire sur les innovations issues directement de ce nouveau projet. L’IHU est au centre d’un large réseau international de partenariats avec, entre autres, l’Université de Pittsburgh et le Japon, qui travailleront en complémentarité avec l’IHU FOReSIGHT. L‘IHU fonctionnera sur la base d’une gouvernance flexible pilotée par les acteurs publics et associant les partenaires notamment les associations de malades.

José-Alain Sahel, porteur du projet remercie « les équipes de l’Institut de la Vision, du CHNO des Quinze-Vingts, les acteurs et partenaires publics, associatifs et industriels qui ont permis, grâce à ce soutien de l’Etat, l’ouverture d’une nouvelle période de transformation au service des patients et de la société ».

Le directeur Jean-François Segovia et le président de la Commission Médicale d’Etablissement Christophe Baudouin déclarent : « Le Centre Hospitalier National d’Ophtalmologie des Quinze-Vingts, la plus ancienne institution au monde de lutte contre la cécité, avec ses partenaires institutionnels va ainsi amplifier la stratégie d’innovation conduite sur le campus par les équipes cliniques et de l’Institut de la Vision. Les succès accomplis font aussi mesurer ce qui nous sépare de notre idéal ultime, faire disparaître la cécité. Nul doute que cet IHU sera un puissant accélérateur d’innovations, d’éducation et de soins ».

Jean Chambaz pour Sorbonne Université déclare : « ce nouveau succès va permettre à l’Institut de la Vision de poursuivre son approche intégrée de la vision, associant de nombreuses disciplines de Sorbonne Université sur un sujet majeur de santé publique. L’IHU va lui permettre d’étendre son action à travers un réseau de médecine personnalisée, associant les patients et un large réseau d’acteurs et structures de santé. ».

Yves Lévy pour l’Inserm déclare : « c’est un succès qui couronne un très long investissement de l’Inserm dans un domaine de recherche original et ayant un fort impact sociétal. Nous devons ce succès à l’excellence des équipes de recherche fondamentale et clinique, et au dynamisme et à l’ambition du porteur José-Alain Sahel au service des patients, que je tiens à féliciter chaleureusement. »

Face aux infections, cerveau et système immunitaire coopèrent

Posted on by Lea Roy

©Adobestock

Et si, face aux infections, notre système immunitaire n’était pas seul à combattre ? Et si son allié majeur s’avérait en fait être le cerveau ? Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université (AMU) ont en effet pu observer des mécanismes de coopération entre le système nerveux et le système immunitaire dans la réponse aux agressions pathogènes. Ces travaux, parus dans la revue Nature Immunology mettent en évidence l’implication du cerveau dans la régulation de la réaction inflammatoire induite par le système immunitaire lors d’une infection et son effet protecteur contre un emballement autodestructeur possible de cette inflammation.

Lors d’une infection par des virus ou d’autres organismes pathogènes, le système immunitaire s’active pour éliminer l’agent infectieux. Les cellules immunitaires libèrent alors des molécules inflammatoires appelées cytokines, responsables du processus d’inflammation nécessaire pour lutter contre la dissémination des pathogènes dans le corps. Il arrive cependant que la réaction inflammatoire s’avère excessive et toxique pour l’organisme. Elle peut ainsi provoquer des lésions au niveau des organes infectés qui, lorsqu’elles sont trop importantes, peuvent mener au décès.

De précédentes études ont montré qu’en cas d’infection, le cerveau était mobilisé pour réguler la réaction inflammatoire. En effet, lorsqu’il détecte les cytokines produites par les cellules immunitaires, le cerveau induit la sécrétion dans le sang d’hormones connues pour être des régulateurs négatifs de l’inflammation : les glucocorticoïdes. Les propriétés de ces hormones sont largement utilisées en médecine dans de nombreuses conditions pathologiques mais leur mode d’action précis reste encore mal connu.

Dans ce contexte, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix Marseille Université (AMU) au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/AMU) se sont intéressés au mode d’action des glucocorticoïdes produits suite à l’activation du cerveau dans le contrôle de l’intensité de la réaction inflammatoire causée par l’infection virale chez la souris.

Ces travaux montrent que les glucocorticoïdes régulent l’activité d’une population de cellules immunitaires, productrices de cytokines inflammatoires et ayant des activités antivirales et antitumorales majeures : les cellules Natural Killer (ou NK).

Ces cellules NK possèdent un récepteur qui est activé par les glucocorticoïdes produits après l’infection. Cette activation entraîne l’expression à la surface des cellules NK d’une molécule appelée PD-1, qui suscite beaucoup d’intérêt dans le milieu médical et est ciblée dans de nombreux traitements anti-cancéreux car elle possède une action inhibitrice sur l’activité des cellules immunitaires qui l’expriment.

Les chercheurs ont ainsi observé que les souris mutantes n’exprimant pas le récepteur aux glucocorticoïdes dans leurs cellules NK, étaient plus susceptibles de développer une réaction grave d’hyper-inflammation et de succomber lors d’une infection. Ces travaux démontrent que l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes par les cellules NK est nécessaire pour réguler l’intensité de l‘inflammation afin que la réponse contre le virus ne devienne pas toxique pour l’organisme. De plus, l’étude montre également que cette régulation est régie grâce l’effet inhibiteur de la molécule PD-1 qui, dans le contexte infectieux, limite la production de cytokines inflammatoires par les cellules NK.

Selon Sophie Ugolini, chercheuse Inserm et directrice de l’étude : « L’aspect le plus inattendu de notre découverte a été que cette régulation empêche le système immunitaire de s’emballer et de détruire les tissus sains, tout en maintenant pleinement ses propriétés antivirales nécessaires à l’élimination efficace du virus. »

Cette découverte pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui cibleraient cette voie de régulation. Outre les infections, les chercheurs espèrent notamment pouvoir explorer la piste d’une potentielle implication de cette voie de régulation dans certains cancers.

La journée « Ensemble contre les rhumatismes » revient pour une 5e édition en octobre 2018

Posted on by Lea Roy

L’Inserm/Aviesan, la Société Française de Rhumatologie, la Fondation Arthritis et 17 associations partenaires s’associent pour la 5ème journée « Ensemble contre les rhumatismes » le 12 octobre 2018, sous le Haut patronage de Monsieur Emmanuel MACRON, Président de la République.

Cette journée s’inscrit dans un double objectif : répondre au besoin de communication entre les patients, les médecins et les chercheurs et faire « du buzz » autour de la nécessité de soutenir la recherche sur les rhumatismes et les maladies musculo-squelettiques en France.

L’événement prendra la forme de 2 conférences en ligne sur internet (webinars) accessibles par une inscription gratuite en ligne :

 

 www.ensemblecontrelesrhumatismes.org

 

Deux thèmes seront traités, l’un le matin sur les interactions gènes-environnement, à travers l’exemple de la pré-polyarthrite (de 11h30 à 13h) et l’autre l’après-midi sur les nouvelles thérapies cellulaires et tissulaires pour traiter les rhumatismes (de 14h à 15h30).

Chaque conférence sera divisée en trois temps dans une démarche d’échanges entre patients et professionnels de la recherche. Tout d’abord, un clinicien/chercheur exposera l’état des lieux de la recherche et son point de vue de clinicien. Ensuite, les porte-paroles du groupe des associations partenaires exposeront les questions et attentes des patients. Enfin, un échange entre tous les orateurs sera organisé, laissant également place aux questions des internautes.

 

Intervenants

Le matin, le Pr. Alain Cantagrel, Président de la Société française de rhumatologie au CHU de Toulouse, interviendra suivi des porte-paroles Nathalie de Benedittis pour le Pôle Pass Sapho, Gérard Thibaud pour l’Andar et Céline Danhiez pour Kourir.

L’après-midi, le Pr Christian Jorgensen (Montpellier) interviendra suivi des porte-paroles Françoise Alliot-Launois pour l’association AFLAR et Philippe Stévenin pour l’association ACS.

En savoir plus : www.ensemblecontrelesrhumatismes.org

Un quart des décès et des cas de séquelles graves liés aux méningites de l’enfant sont évitables par l’application du calendrier vaccinal

Posted on by Lea Roy

© Chris Benson on Unsplash 

Dans un contexte d’hésitation croissante face à la vaccination, des chercheurs de l’Inserm et des pédiatres des CHU de Nantes et du Grand-Ouest ainsi que de l’hôpital Necker Enfants malades AP-HP tirent la sonnette d’alarme concernant les conséquences des infections bactériennes sévères chez l’enfant. Dans un travail paru dans la revue Paediatric and Perinatal Epidemiology, les chercheurs ont montré, sur une période de 5 ans, que 25% des décès et 25% des séquelles graves survenus chez des enfants avec une infection bactérienne sévère (principalement méningite) auraient pu être évités par la simple application du calendrier vaccinal notamment contre le méningocoque et le pneumocoque. 

Les infections bactériennes sont courantes et sont majoritairement combattues efficacement par les défenses naturelles de l’organisme avec parfois l’aide d’antibiotiques. Néanmoins, les enfants et plus particulièrement les bébés constituent une population vulnérable face à certaines infections bactériennes dites sévères (méningite, purpura fulminans, choc septique, etc.) qui peuvent être responsables de séquelles graves (paralysie, déficit sensoriel -notamment perte auditive-, hydrocéphalie, épilepsie, amputation) voire du décès de l’enfant. Alors que des vaccins contre les principales bactéries responsables de ces infections existent (vaccins anti-pneumocoque et vaccins anti-méningocoque C), la défiance vis-à-vis de la vaccination, phénomène croissant en France, conduit de plus en plus à l’absence d’une vaccination complète chez certains enfants et les expose à un risque de séquelles graves ou de décès.

Des chercheurs de l’Inserm et des pédiatres ont donc souhaité déterminer, chez des enfants ayant contracté une infection bactérienne sévère, la part de celles qui auraient pu être évitées par une vaccination reçue dans les délais des recommandations officielles.

Pour cela, tous les enfants âgés de 1 mois à 16 ans, admis en réanimation pédiatrique ou décédés avant leur admission à cause d’une infection bactérienne sévère dans le Grand-Ouest français, ont été inclus prospectivement de 2009 à 2014 dans une étude coordonnée par l’Inserm et financée par le Ministère de la Santé. Une infection a été considérée comme théoriquement évitable par la vaccination si l’enfant avait une vaccination absente ou incomplète[1] et que les souches bactériennes identifiées dans son organisme étaient ciblées par les vaccins recommandés au moment de la survenue de l’infection.

D’après les résultats de cette étude, le méningocoque et le pneumocoque restaient les principales bactéries à l’origine des infections sévères de l’enfant (65%), responsables de 71% des décès et de près de la moitié des cas de séquelles graves, et ce malgré l’introduction des vaccins anti-pneumocoque et anti-méningocoque C dans le calendrier vaccinal en France en 2002 et 2009.

Seuls 39% des enfants étaient correctement vaccinés contre ces bactéries et 61% avaient donc une vaccination inexistante ou incomplète. Plus important encore, d’après l’étude de l’Inserm, 25% des décès et 25% des cas de séquelles étaient évitables par une application simple, c’est à dire complète et dans les temps, des recommandations vaccinales.

En France, si la vaccination contre les deux principales bactéries responsables de ces infections sévères est devenue obligatoire pour l’ensemble des enfants nés à partir du 1er janvier 2018 (vaccins anti-pneumocoque et anti-méningocoque C), la plupart des décès liés au méningocoque C est survenue chez des enfants de plus de 2 ans qui n’avaient pas eu leur rattrapage de vaccin. Ces enfants ne sont pas concernés actuellement par l’obligation de se faire vacciner, c’est pourquoi il est fondamental de leur appliquer les recommandations actuelles de rattrapage.

Ainsi, selon les chercheurs, « la morbi-mortalité liée aux infections bactériennes sévères à prévention vaccinale chez l’enfant pourrait être réduite d’un quart par une mise en œuvre simple des programmes vaccinaux en France. Une telle information pourrait aider à améliorer la perception de l’effet bénéfique des vaccins et lutter contre l’hésitation vaccinale« .

 

[1] Le statut de « vaccination incomplète » était défini par un nombre d’injections inférieur au nombre recommandé pour l’âge de l’enfant, avec un retard autorisé de 15 jours pour la primo-vaccination anti-pneumocoque et de 1 mois pour le rappel anti-pneumocoque et la vaccination anti-méningocoque C (d’après Gras P, 2017)

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