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Fertilité, endométriose : l’Inserm fait le point sur les recherches

©2019 Flore Avram/Inserm

Aujourd’hui, environ un couple sur 8 consulte pour des difficultés à procréer. Les raisons sont probablement liées au fait que les projets parentaux ont lieu plus tardivement qu’autrefois, ou encore que les couples consultent plus facilement en mettant de côté les tabous liés à l’infertilité. Ainsi, l’infertilité est devenue un problème de santé publique et la communauté scientifique se mobilise.

Où en sont les recherches sur ces questions au cœur des problématiques sociétales actuelles ? Quel est leur transfert possible vers la clinique ? Les axes de recherche sur les troubles de la fertilité sont nombreux. L’objet de ce point presse n’est pas de les aborder de manière exhaustive mais d’évoquer les secteurs sur lesquels la recherche avance.

Quand la recherche avance, c’est la santé de tous qui progresse.

  1. Recherche contre l’infertilité

On parle d’infertilité au sein d’un couple lorsque celui-ci n’a pas réussi à avoir un enfant de manière naturelle après 12 mois de tentative. Cette définition englobe des situations de stérilité totale, sans espoir de conception naturelle, et une majorité de cas d’hypofertilité, c’est-à-dire de couples ayant des chances réduites  –  mais non nulles  –  d’obtenir une grossesse.

On classe ces infertilités en 4 catégories selon leur origine :

–  30 % sont d’origine féminine ;

– 30 % sont d’origine masculine. Chez l’homme, l’azoospermie, et l’oligospermie sont les deux principales causes d’infertilité identifiées à ce jour ;

– 30 % sont d’origine féminine et masculine, c’est-à-dire qu’elles sont liées à un déficit de fécondité qui touche les deux partenaires ;

– 10 % de cas sont inexpliqués.

Chez la femme, à l’exception des causes mécaniques tubaires – lorsque les trompes sont altérées ou bouchées (le plus souvent suite à une infection) –  ou utérines, l’endométriose et les anomalies de l’ovulation sont les causes d’infertilité les plus fréquentes.

Parmi les anomalies de l’ovulation, on retrouve, entre autres, le syndrome des ovaires polykystiques (ce syndrome touche environ 10 % des femmes dans le monde), l’hyperprolactinémie et l’insuffisance ovarienne primaire (qui peut être aussi secondaire aux effets de la chimiothérapie).

La recherche actuelle vise, d’une part, à mieux comprendre les causes des infertilités et,  d’autre part, à rechercher de nouveaux traitements ou prises en charge ayant pour objectif d’augmenter les chances de procréer.

1.1. Mieux comprendre les causes

Approche génétique

La recherche des causes génétiques de l’insuffisance ovarienne est un axe sur lequel de nombreux chercheurs travaillent. Certains gènes ne fonctionnent pas ou fonctionnent mal dans plusieurs troubles de la fertilité. L’un des domaines de recherche en pleine expansion, notamment du fait de l’amélioration des méthodes de criblage à haut débit, est la recherche de variants génétiques.

Le laboratoire Inserm de Nadine Binart travaille, par exemple, sur l’insuffisance ovarienne primaire (IOP) caractérisée par une incapacité de maturation des follicules ovariens ou une perte du pool des follicules de réserve. À partir de l’analyse de l’ADN de femmes atteintes d’IOP, les chercheurs travaillent à isoler dans leur patrimoine génétique les gènes impliqués/altérés. Cette approche aide à mieux comprendre les pathologies mais ne peut pas permettre de traiter spécifiquement ces femmes car, lorsque l’ovaire ne contient plus d’ovocytes, la stérilité est définitive. En revanche, une prise en charge préventive peut être déclenchée si l’anomalie génétique est retrouvée avant que le stock de follicules soit totalement épuisé – lors d’une enquête familiale par exemple. C’est le rôle de la recherche clinique qui permet de pallier ces maladies lorsque des mutations sont identifiées dans des familles atteintes, d’informer les jeunes patientes sur le risque de voir leur ovaire s’appauvrir en ovocytes au fil du temps et éventuellement de mettre en place des techniques de préservation de la fertilité.

Approche hormonale : exemple de la kisspeptine et de la prolactine

Il est bien établi que l’allaitement entraîne à la fois une augmentation de la sécrétion de prolactine (PRL) par l’hypophyse et inhibe les capacités d’une femme à ovuler. Ceci empêche la survenue d’une nouvelle grossesse. Il existe des situations pathologiques où la PRL augmente : c’est le cas des tumeurs situées sur l’hypophyse sécrétant cette hormone. Ces hyperprolactinémies, responsables de troubles des règles et d’infertilité, sont une cause majeure d’anovulation. L’équipe Inserm de Jacques Young et de Nadine Binart a permis, en 2011, de décortiquer le mécanisme sous-jacent du blocage du fonctionnement ovarien. Les chercheurs ont démontré, en utilisant un modèle de souris de la maladie,  que la PRL inhibe la  sécrétion d’une neuro-hormone appelée kisspeptine. Or, cette kisspeptine est le point de départ de toute la cascade hormonale responsable de la cyclicité ovarienne. Dans un modèle de souris, l’administration de kisspeptine a permis de rétablir le fonctionnement cyclique des ovaires malgré l’hyperprolactinémie.

Cette découverte physiopathologique explique pour la première fois le lien entre l’infertilité et l’hyperprolactinémie et permet une ouverture thérapeutique originale. La validation de ce concept chez la femme vient d’être réalisée[1] ce qui permettra de proposer une alternative thérapeutique en cas de résistance aux médicaments actuels.

1.2. Préserver la fertilité : axes de recherche et derniers résultats

Depuis plusieurs années, des consultations spécialisées dites d’oncofertilité se sont largement développées et doivent maintenant faire partie intégrante du parcours de soin des patientes jeunes atteintes de cancer. Plusieurs techniques dites de préservation de la fertilité visant à cryoconserver des gamètes ou à préserver les capacités reproductives sont aujourd’hui disponibles et d’autres sont en cours de développement. En France, ces démarches s’inscrivent, depuis 1994, dans les différentes lois de bioéthique. L’article L.2141 11, modifié par la loi 2011-814 du 7 juillet 2011 prévoit que « Toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d’une assistance médicale à la procréation, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité ». Par ailleurs, le plan Cancer 2014-2019 a intégré des mesures de préservation de la fertilité stipulant que « l’accès aux traitements du cancer et en particulier aux traitements innovants, doit être garanti à tous les malades ».

Améliorer la conservation des gamètes

Plusieurs techniques permettant de cryoconserver des gamètes des femmes sont aujourd’hui disponibles. La congélation d’ovocytes matures ou d’embryons obtenus à partir de ces ovocytes représente la méthode de référence. Cependant, elle ne peut être réalisée chez les jeunes filles prépubères, lorsque le traitement doit être débuté en urgence. Elle peut également être problématique dans le cadre de pathologies hormono-sensibles. Aussi, d’autres techniques, bien qu’encore considérées comme expérimentales, peuvent être proposées dans ces situations.

Actuellement l’amélioration des méthodes disponibles et le développement de nouvelles stratégies sont un enjeu majeur en oncofertilité. C’est l’objet d’un des axes de recherche de l’équipe Inserm de Nadine Binard et Charlotte Sonigo en collaboration avec le Pr Michael Grynberg.

Utiliser l’hormone anti-müllérienne

La chimiothérapie fait baisser la fertilité en exerçant une toxicité directe sur les ovaires. Couramment utilisé dans le traitement du cancer, le cyclophosphamide provoque une destruction massive des cellules germinales contenues dans les follicules ovariens. Les chercheurs viennent de montrer, dans un modèle de souris, qu’un traitement par l’hormone anti-müllérienne, normalement secrétée par les ovaires, permettait de limiter la réduction du stock de follicules lors d’une chimiothérapie. L’hormone anti-müllérienne constitue ainsi une nouvelle promesse pour préserver la fertilité.

1.3. L’apport des nouvelles technologies : L’intelligence artificielle au service de la recherche en reproduction

Le stock des cellules germinales, contenues dans les follicules, constitue la réserve ovarienne. L’évaluation de la quantité de ces cellules germinales est couramment utilisée pour comprendre la physiologie ovarienne ou mesurer l’impact de l’environnement sur les ovaires. La méthode de référence utilisée chez la souris est longue et fastidieuse. Les chercheurs de l’Inserm viennent de développer, avec une entreprise spécialisée dans l’intelligence artificielle, une méthode d’intelligence artificielle automatisée de comptage folliculaire par  deep learning[2]. Ce nouvel outil sera disponible pour la communauté scientifique s’intéressant à la fertilité permettant un grand gain de temps et une meilleure reproductibilité des données.

 

  1. Recherche contre l’endométriose

L’endométriose est un syndrome complexe caractérisé par un processus inflammatoire chronique dû à la présence de tissu semblable à la muqueuse utérine en dehors de l’utérus. Cet « utérus ectopique » continue à fonctionner sous l’influence des hormones ovariennes provoquant chez certaines femmes de fortes douleurs et parfois une infertilité. En parallèle d’une médiatisation importante, notamment sous l’impulsion des associations de malades, la ministre de la Santé a annoncé un plan d’action pour renforcer la prise en charge de l’endométriose. Au niveau de la recherche, il existe une explosion des études sur le sujet depuis les 5 dernières années. Environ 1200 articles par an sont produits par les chercheurs du monde entier pour faire avancer les connaissances sur cette pathologie.

Qu’est ce que l’endométriose ?

©2019 Flore Avram/Inserm 

  • 1 femme sur 10 serait concernée par une forme d’endométriose
  • les localisations des lésions d’endométriose sont hétérogènes
  • le reflux de cellules de l’endomètre au moment des règles existe chez 90 % des femmes mais seules 10 % développent une pathologie
  • 4 stades sont classiquement décrits pour la maladie en fonction de l’étendue des lésions et de leur profondeur ; cependant, il n’y a pas de corrélation entre les symptômes et la sévérité de la maladie
  • on distingue 3 formes d’endométriose : l’endométriose superficielle ou péritonéale, l’endométriose ovarienne (ou kyste endométriosique, ou endométriome) et l’endométriose profonde.

2.1. Mieux comprendre les causes

L’approche épidémiologique

Aujourd’hui peu de choses sont connues sur les causes de l’endométriose, son évolution naturelle et les facteurs qui influencent sa progression. L’apport de la recherche en épidémiologie est primordial pour faire avancer ces connaissances. Seules quelques grandes cohortes épidémiologiques permettant d’explorer ces aspects existent à travers le monde. En termes d’exploration des facteurs de risque d’endométriose, la plus grande à ce jour est une cohorte de 116 430 infirmières américaines âgées de 25 à 42 ans en 1989. Parmi les facteurs de risques identifiés dans la littérature et confirmés dans cette cohorte : un faible poids de naissance, des menstruations précoces, un faible indice de masse corporel et des cycles menstruels courts (moins de 24 jours)[3]. Néanmoins, au-delà de ces facteurs, peu de connaissances sont disponibles sur les causes de la maladie, et son histoire naturelle est largement inconnue. Une revue de la littérature parue en août 2018 a permis de dresser le tableau suivant :

* L’association positive entre le tabagisme et la diminution du risque d’endométriose pourrait trouver une explication dans l’effet anti-oestrogénique du tabac. Cette observation viendrait confirmer l’intérêt thérapeutique des antiestrogènes pour  lesquels il existe des médicaments beaucoup plus recommandables que la cigarette dont les effets nocifs sont largement documentés.

Afin de mieux comprendre cette maladie, plusieurs projets épidémiologiques voient le jour en France sous l’impulsion de l’équipe de Marina Kvaskoff, épidémiologiste et chercheuse à l’Inserm. Parmi ceux-ci, une cohorte de patientes dédiée à l’étude de l’endométriose vient d’être mise en place : la cohorte ComPaRe-Endométriose. L’objectif de l’équipe scientifique est d’atteindre un nombre suffisamment important de femmes incluses dans cette cohorte pour obtenir des résultats robustes aux nombreuses questions encore en suspens sur cette pathologie. En moins de 6 mois, déjà plus de 8000 femmes participent à l’étude. L’équipe vise à recruter 15 à 20 000 participantes ; un large appel à participation est lancé aux femmes atteintes d’endométriose ou d’adénomyose (endométriose restreinte au muscle de l’utérus) pour accélérer les recherches sur ces pathologies, en répondant simplement à des questionnaires en ligne sur leur vécu de la maladie (https://compare.aphp.fr/). Les premiers axes de recherche sont d’explorer l’histoire naturelle de la maladie (évolution des symptômes et des caractéristiques de la maladie au cours du temps), et d’identifier les facteurs déterminant sa progression et ceux menant à une meilleure réponse au traitement. L’étude permettra également de décrire les circonstances du diagnostic et les parcours de soin des patientes, et d’examiner l’impact de la maladie sur leur quotidien.

L’étude de l’endométriose fait également l’objet de projets au sein d’autres grandes cohortes françaises, comme la cohorte CONSTANCES, une étude prospective de 200 000 hommes et femmes (105 000 femmes) représentative de la population française. L’équipe de Marina Kvaskoff a développé un projet de recherche épidémiologique qui permettra de déterminer la prévalence et l’incidence de la maladie en France ainsi que d’explorer ses facteurs de risque dans cette cohorte. D’autres travaux sont en développement et seront menés à terme dans d’autres cohortes.

La piste de l’environnement

Plusieurs études épidémiologiques ont exploré les associations entre les produits chimiques organochlorés (solvants, pesticides, insecticides, fongicides…) et l’endométriose, mais les résultats ne sont pas uniformes. Une méta analyse française de 17 études[4] a été publiée en février 2019 pour essayer de tirer des résultats plus robustes. Le risque de développer une endométriose était de 1,65 plus élevé chez les femmes exposées aux dioxines ; 1,70 pour celles exposées aux polychlorobiphényles (PCB) et 1,23 pour les pesticides organochlorés. Bien qu’elles soient statistiquement significatives, ces estimations doivent être considérées avec prudence en raison de leur hétérogénéité notable entre les études et de la faible ampleur de l’effet estimé. Le niveau de preuve a été jugé  » modéré  » avec un risque  sérieux  de biais ce qui justifie la nécessité de mener d’autres recherches épidémiologiques bien conçues pour combler les lacunes persistantes des données.

L’approche génétique et épigénétique pour un dépistage précoce

Le dépistage de l’endométriose à des stades précoces et en l’absence de symptômes permettrait une meilleure prise en charge des patientes. Si l’héritabilité de l’endométriose a été évaluée à 50 %, elle est très complexe et manifestement très polygénique. De nombreux gènes candidats ont été étudiés de ce point de vue dans des analyses de prédisposition à la maladie. Les premiers résultats ont montré qu’il n’existe pas un gène de l’endométriose mais que l’existence de variants génétiques caractéristiques de la pathologie pourraient permettre de diagnostiquer celle-ci et d’améliorer la prise en charge des patientes En 2017, les efforts de la communauté internationale ont permis d’identifier au total 14 variants (situés dans les gènes WNT4, GREB1, ETAA1, IL1A, KDR, ID4, CDKN2B-AS1, VEZT, FN1, CCDC170, SYNE1, FSHB et dans les régions chromosomiques 7p15.2 et 7p12.3). Ces 14 gènes sont impliqués dans la prolifération et le cycle cellulaire, l’adhésion et la matrice extracellulaire et l’inflammation, ce qui fait sens en matière d’endométriose. Néanmoins, chacun des variants identifiés n’explique qu’une part limitée de la variation génétique dans l’endométriose. La combinaison d’allèles à risque chez une patiente pourrait dans l’avenir donner une probabilité d’être atteinte utilisable pour diagnostiquer les patientes et les classer en fonction du type d’endométriose et de sa gravité.

Par ailleurs, l’existence de marques épigénétiques spécifiques de l’endométriose pourrait aussi permettre en théorie le dépistage précoce. Les cellules endométriosiques présentent effectivement des anomalies épigénétiques spécifiques qui modifient l’expression des principaux facteurs de transcription. Toutefois, on ne sait pas comment les interactions entre les cellules épigénomiques défectueuses et les gènes mutés des cellules épithéliales contribuent à la pathogenèse de l’endométriose.

La piste des microARN

La génétique est cependant insuffisante pour rendre compte de l’endométriose dans sa complexité. Les gènes n’interviennent dans le phénotype qu’en tant qu’ils sont exprimés. La régulation de cette expression passe par des mécanismes moléculaires épigénétiques. De ce point de vue, la plupart des études porte sur la recherche de microARN qui « marqueraient » la maladie. Pour l’instant, plusieurs ont été identifiés dans le plasma des patientes, avec cependant une reproductibilité très mauvaise d’une équipe à l’autre. Par exemple, une étude publiée en 2013[5] identifie quatre miARN seulement (miR-199a, miR-122, miR145* et miR-542-3p) comme suffisant pour classer, avec très peu d’erreurs, les patientes. Néanmoins, la confirmation sur des cohortes indépendantes des résultats de cet article tarde à venir. Une explication possible est le fait que l’extraction des ARN circulants demeure très hétérogène d’une étude à l’autre, peut-être en relation avec les outils techniques utilisés lors de l’extraction. Dans l’avenir, de nouvelles approches plus exhaustives pourraient apporter des résultats plus homogènes.

L’approche cellulaire : le stress oxydatif

Plusieurs études ont montré une augmentation du stress oxydatif dans le sérum des femmes atteintes d’endométriose. Le stress oxydatif est un mécanisme très général induisant et causé par l’inflammation. Face une maladie douloureuse, comme l’endométriose, trouver des altérations liées au stress oxydatif n’est pas surprenant. Dans des modèles murins, un traitement par des antioxydants ( N acetyl cystéine) a permis la réduction des lésions endométriosiques.

Par ailleurs, par une approche menée par les chercheurs de l’Institut Cochin, parmi les cascades de gènes dérégulées dans la lésion d’endométriose, ils ont trouvé de nombreux gènes liés au métabolisme du glutathion. Ce tripeptide joue un rôle clef dans la détoxification du peroxyde d’hydrogène, molécule majeure du stress oxydatif. La dérégulation négative en particulier des gènes GCLM et GCLC cruciaux pour la synthèse du glutathion, pourrait expliquer un accroissement du stress oxydatif dans les lésions d’endométriose.

La piste de la défaillance immunitaire ?

La survie des cellules endométriosiques à l’extérieur de l’utérus pourrait être liée à un mauvais fonctionnement du système immunitaire duquel résulterait une inflammation chronique locale, et un échec de ll’élimination de ces cellules ectopiques. Les mécanismes immunitaires en jeu restent mal compris, mais plusieurs éléments pointent à une dérégulation des cellules du système immunitaire, tels que les macrophages et les lymphocytes B. Les macrophages sont des cellules de l’immunité innée participant à l’inflammation et à l’élimination des débris cellulaires. Il a été montré que les macrophages de patientes souffrant d’endométriose favorisaient la croissance des cellules endométriosiques in vitro. Les lymphocytes B sont des cellules de l’immunité adaptative, et sont responsables de la fabrication d’anticorps. Leur dérèglement dans l’endométriose est illustré par une activation importante et la présence d’auto-anticorps contre des antigènes de l’endomètre. D’autres cellules immunitaires sont également impliquées et une recherche active pour mieux comprendre leur implication est en cours.

2.2. Les traitements : axes de recherche et derniers résultats

Changer les modalités du diagnostic : vers la fin de la chirurgie

Avant d’envisager un traitement, la première étape est de réduire le temps de diagnostic de l’endométriose aujourd’hui estimé entre 7 et 10 ans après l’apparition des premiers symptômes. Pour cela, médecins et chercheurs travaillent à l’élaboration d’un score diagnostique, basé sur une dizaine de questions à partir desquelles le médecin pourra poser un diagnostic  fiable à 85-90 %. Ce score pourra être complété si nécessaire par des examens d’imagerie qui, si ils sont réalisés et interprétés par des personnels médicaux formés, peuvent tout à fait renseigner le diagnostic d’endométriose.

Médecins et chercheurs s’accordent à dire qu’il contre-indiqué de pratiquer des chirurgies à visée diagnostiques pour l’endométriose.

Les 3 piliers du traitement

Le traitement médicamenteux, la chirurgie et  l’assistance médicale à procréation (AMP) sont les 3 seules approches existantes pour traiter les symptômes de l’endométriose et ses éventuelles conséquences sur la fertilité. L’enjeu majeur  – en l’absence de nouveaux traitements – est de bien comprendre quel rôle joue chacune des composantes de cet arsenal thérapeutique afin de l’utiliser à bon escient.

Le traitement médicamenteux repose sur le blocage des fonctions ovariennes pour créer une ménopause artificielle via des contraceptifs pris en continu. Ces traitements doivent être personnalisés et adaptés à chaque patiente (estroprogestatifs, progestatifs, analogues de la GnRH. Ils doivent être prescrits en première intention chez la femme sans désir de grossesse et ce afin de réduire les douleurs liées à cette pathologie.

Lors d’un projet de grossesse, l’AMP et la chirurgie peuvent être envisagées. Avant tout geste chirurgical, le recours à l’AMP doit être systématique afin de maximiser les chances de concevoir un enfant pour les couples qui le souhaitent. La chirurgie ne doit  pas être utilisée chez des femmes sans projet d’enfant pour lesquelles le traitement médicamenteux fonctionne. La chirurgie de l’endométriose peut être très invasive et invalidante (résection de certaines parties du côlon, risque élevé d’abîmer la réserve ovarienne en cas de retrait de kyste ovarien etc.,) et, en ne traitant pas la cause,  n’empêche pas la maladie de revenir. Là encore, médecins et chercheurs s’accordent sur le fait qu’une femme opérée jeune présente un risque important que les lésions endométriosiques reviennent et soient à nouveau problématiques au moment d’un éventuel souhait de grossesse.

Tout doit donc être fait pour que la chirurgie ne soit plus le traitement de référence de l’endométriose comme cela a été trop le cas dans le passé.

Aujourd’hui, certaines formes d’endométriose – notamment celles qui touchent les ovaires – sont une indication permettant aux femmes d’avoir accès aux différentes techniques de préservation de la fertilité.

L’apport des nouvelles technologies : l’exemple des ultrasons haute-fréquence

A Lyon, des équipes de cliniciens chercheurs sous l’impulsion du Pr Gil Dubernard (Hospices Civils de Lyon et unité Inserm 1032 LabTAU) ont mis au point un traitement de l’endométriose rectale à base d’ultrasons. Lorsque l’endométriose infiltre la paroi rectale, elle est responsable de douleurs rectales invalidantes qui peuvent altérer la qualité de vie. Après échec du traitement médical, une chirurgie est souvent proposée qui consiste à retirer une partie ou la totalité du rectum et nécessite parfois une dérivation digestive (anus artificiel) transitoire.

Une étude clinique de phase I menée sur 11 patientes a démontré en 2017 que les ultrasons de haute intensité peuvent être une alternative intéressante à la chirurgie. En effet, en quelques minutes, grâce à une sonde à ultrasons introduite par voie rectale, la lésion est « désensibilisée ». Afin de confirmer ces premiers résultats, un nouvel essai incluant 12 patientes s’est terminé le 1er avril 2019. L’analyse des données est en cours et sera bientôt disponible.

En parallèle et en collaboration avec la société EDAP-TMS (promotrice des essais cliniques), le laboratoire Inserm dédié aux ultrasons thérapeutiques dirigé par Cyril Lafon, le LabTAU (Université Claude Bernard Lyon 1/Inserm), travaille sur l’optimisation des conditions de délivrance des ultrasons (insonification) et l’amélioration de l’ergonomie de la sonde pour augmenter le nombre de patientes éligibles à ce nouveau traitement.

Cette thérapeutique innovante permettra très probablement de remplacer une bonne partie des chirurgies rectales réalisées pour cette maladie fonctionnelle qui guérit à la ménopause.

 

[1] Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea.

Millar RP, Sonigo C, Anderson RA, George J, Maione L, Brailly-Tabard S, Chanson P, Binart N, Young J.

[2] Sonigo C, Jankowski S, Yoo O, Trassard O, Bousquet N, Grynberg M, Beau I, Binart N. High-throughput ovarian follicle counting by an innovative deep learning approach. Sci Rep. 2018 Sep 10;8(1):13499. doi: 10.1038/s41598-018-31883-8.

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30017581

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30530163

[5] (Wang et al, JCEM , 2013)

 

Pour en savoir plus :

Lire les dossiers d’information sur inserm.fr :

Endométriose

Technique de préservation de la fertilité

Le magazine de l’Inserm numéro 36 : Fertilité : nos générations futures en danger ?

L’intelligence artificielle facilite l’évaluation de la toxicité des substances chimiques : le cas du bisphénol S.

©Photo by Philipp Katzenberger on Unsplash

Un nouvel outil informatique fondé sur les méthodes de l’intelligence artificielle a permis d’identifier des effets toxiques du bisphénol S, substitut fréquent du bisphénol A dans les contenants alimentaires, à partir de données déjà publiées. Plus largement, cet outil développé par des chercheurs de l’Inserm menés par Karine Audouze, au sein de l’unité 1124 « Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs »(Inserm/Université de Paris), permettra de révéler des effets toxiques de n’importe quelle substance chimique (ou d’un agent physique) sous réserve qu’elle ait fait l’objet d’études publiées ou soit présente dans des bases de données. Les étapes de développement et d’utilisation de cet outil sont décrites dans Environmental Health Perspectives.

L’intelligence artificielle permet désormais d’analyser de manière conjointe les bases de données et la littérature scientifique pour évaluer la toxicité d’une molécule chez l’homme. Cette « méta-analyse in-silico » est devenue possible grâce à un programme informatique conçu par Karine Audouze et ses collègues de l’unité Inserm UMR-S1124 (Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs). Il a été validé par la recherche de toxicité du bisphénol S, un substitut fréquent du bisphénol A qui est un perturbateur endocrinien déjà interdit dans les contenants alimentaires.

En pratique, les chercheurs ont intégré plusieurs types de données biologiques et chimiques dans leur programme informatique dont les 2000 termes référencés dans la base AOP-wiki (AOP pour Adverse Outcome Pathways). « Cette base est composée des descriptions précises de toutes les étapes biologiques (molécules, voies de signalisation) menant d’une perturbation moléculaire à un effet pathologique comme l’obésité, la stéatose, le cancer, etc. Elle s’enrichit régulièrement avec de nouveaux processus de toxicité », précise Karine Audouze. Parallèlement, le bisphénol S ayant servi à tester ce programme, les auteurs ont intégré toutes les appellations et synonymes de ce constituant retrouvés dans la littérature scientifique. Ainsi équipé, le programme a scanné les résumés d’articles scientifiques soumis par les auteurs, à la recherche de ces termes pré-enregistrés. « L’objectif était d’établir des liens entre les termes représentant la substance chimique et ceux correspondant aux processus pathologiques », clarifie Karine Audouze. Pour cela, les chercheurs ont appris à leur système à lire intelligemment. Ainsi, le programme accorde plus de poids à des termes retrouvés côte à côte plutôt qu’éloignés, à ceux qui sont placés en fin de résumé dans les résultats et les conclusions plutôt qu’en début au stade de l’hypothèse, et enfin, en quantifiant les mots repérés. « Au-delà d’une lecture rapide, le système permet une véritable analyse de texte automatisée ».

L’analyse a finalement révélé une corrélation entre le bisphénol S et le risque d’obésité qui a ensuite été vérifiée manuellement par les auteurs. Puis, pour augmenter encore les performances de leur outil, les auteurs ont également intégré les données biologiques issues de la base américaine ToxCast qui référence les effets de nombreux agents chimiques et physiques sur différents types cellulaires grâce à des analyses robotisées. « Cette stratégie permet ainsi de suggérer des mécanismes associés à la toxicité découverte par le programme », explique Karine Audouze Les chercheurs ont ainsi constaté que le bisphénol S favorisait la formation d’adipocytes.

« Cet outil informatique peut être utilisé pour établir un bilan rapide des effets d’un agent chimique, ce qui est souhaitable s’il s’agit d’un substitut proposé pour une substance existante. Il n’apporte pas, en tant que tel, de preuve de toxicité, mais sert à intégrer rapidement un grand nombre d’informations et à hiérarchiser les effets néfastes les plus probables, permettant ainsi de concevoir les études biologiques et épidémiologiques les plus pertinentes », illustre Karine Audouze.

Cet outil est désormais libre d’accès sur la plateforme GitHub. Tout chercheur désireux de tester la toxicité d’un agent peut l’utiliser en développant un dictionnaire propre à cet agent.

Ce projet a été financé par le programme de recherche européen sur la biosurveillance humaine, HBM4EU (https://www.hbm4eu.eu).

Le surcoût annuel des infections à bactéries résistantes en France estimé à 290 millions d’euros

Staphylocoques dorés (bactérie Staphylococcus aureus) en vert ©Inserm/Tristan, Anne

Pour la première fois, une équipe de chercheurs de l’université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’Inserm et de l’Institut Pasteur (Unité Mixte de Recherche 1181 Biostatistique, biomathématique, pharmacoépidémiologie et maladies infectieuses – B2PHI) est parvenue à estimer le plus précisément possible le nombre de nouveaux cas et le coût économique direct que représentent les infections à bactéries résistantes aux antibiotiques chez les malades hospitalisés, pendant les années 2015 et 2016.

Les résultats de ces travaux menés par Mehdi Touat et Marion Opatowski sous la direction de Laurence Watier en collaboration avec le professeur Christian Brun-Buisson au sein du groupe de recherche dirigé par Didier Guillemot ont été publiés le 3/12/2018 dans la revue Applied Health Economics and Health Policy et le 12/3/2019 dans la revue Epidemiology & Infection.

En 2016, près de 140 000 nouveaux cas d’infection à bactérie résistante ont été identifiés, ce qui représente 12% de toutes les infections bactériennes ayant nécessité une hospitalisation. Les infections urinaires, respiratoires et intra-abdominales en constituent les 2/3. Elles sont dominées par les bactéries E.coli résistantes aux céphalosporines, les staphylocoques dorés résistants à la méthicilline (SARM) et les bactéries pyocyaniques.

Comparativement aux infections à bactéries sensibles aux antibiotiques, les infections à bactéries résistantes entraînent 20% de décès supplémentaires à l’hôpital.

Il a été calculé que le surcoût lié aux infections à bactérie résistante s’élève à 1100 € en moyenne par séjour hospitalier, ce qui conduit à estimer pour l’ensemble de la population un surcout annuel de près de 290 millions d’euros.

Cette étude s’appuie sur le Système National des Données de Santé (SNDS), données d’une rare exhaustivité puisqu’il inclut des informations de diagnostic systématiquement collectées lorsqu’un malade séjourne dans un hôpital français. Les informations auxquelles l’équipe de recherche a eu accès portent sur plus de 10 millions de patients hospitalisés annuellement. Débuté il y a 3 ans, ce travail a été initié grâce au soutien du Ministère de la Santé et en collaboration avec l’Assurance Maladie.

Les algorithmes créés pour ce travail de recherche seront rendus publiques. Ce qui dorénavant permettra de rapidement réaliser les analyses pour les années suivantes et les années à venir.

Hypertension artérielle : un nouveau médicament bientôt disponible ?

Prise de la tension artérielle chez un patient ©Inserm/Depardieu, Michel

Un essai clinique de phase IIa apporte les premières données d’efficacité du firibastat chez des sujets hypertendus par rapport au placebo. Ce médicament est le chef de file d’une nouvelle classe d’antihypertenseurs qui cible le système rénine-angiotensine cérébral. Cette étude est coordonnée par Michel Azizi du Centre d’investigation clinique 1418 Inserm / hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP et du service d’hypertension artérielle du même hôpital et Catherine Llorens-Cortes, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1050  » Centre interdisciplinaire de recherche en biologie » au Collège de France. Les résultats parus dans The Journal of Hypertension, ont permis de lancer la phase IIb aux Etats-Unis.

L’hypertension artérielle (HTA) est la maladie chronique la plus fréquente en France. Liée à une pression anormalement élevée du sang dans les vaisseaux sanguins, elle semble anodine car elle est généralement silencieuse. Elle constitue pourtant, lorsqu’elle n’est pas contrôlée, l’une des principales causes de complications cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou neurodégénératives (infarctus du myocarde, AVC, maladie d’Alzheimer…). Des mesures hygiéno-diététiques seules, ou le plus souvent associées à un traitement médicamenteux, permettent de normaliser la pression artérielle. Néanmoins, jusque 30 % des patients ne répondent pas, ou insuffisamment, aux traitements actuellement disponibles. Pour y remédier, des approches interventionnelles et de nouvelles cibles thérapeutiques liées à la physiopathologie de la maladie sont à l’étude.

Le développement du firibastat[1] dans la prise en charge de l’hypertension artérielle se poursuit. Ce médicament est le chef de file d’une nouvelle classe thérapeutique qui cible le système rénine-angiotensine cérébral contrôlé par l’angiotensine III. Ce peptide exerce un effet stimulateur sur la pression artérielle dans différents modèles d’hypertension via trois mécanismes. Elle accroit l’activité des neurones qui favorisent la vasoconstriction, elle inhibe le réflexe qui permet d’adapter l’intensité des contractions cardiaques au niveau de la pression artérielle et enfin, elle contribue à la sécrétion accrue de vasopressine, hormone anti-diurétique, dans le sang, réduisant le volume d’urine produit au niveau des reins.

Le firibastat s’oppose à tous ces mécanismes en inhibant spécifiquement l’aminopeptidase A, une enzyme présente dans le cerveau qui produit l’angiotensine III. Ce médicament, pris par voie orale, devient actif dans le cerveau après avoir franchi la barrière hémato-encéphalique. Sa sécurité d’emploi a déjà été testée chez des sujets sains dans deux études cliniques de phase I. Les résultats de l’étude de phase IIa qui viennent de paraître confirment les données de sécurité et apportent les premiers éléments d’efficacité. Cette étude, a inclus 34 patients ayant une pression artérielle ambulatoire diurne comprise entre 135/85 mmHg et 170/105 mmHg. Ils étaient âgés en moyenne de 57 ans (73% d’hommes) et non obèses (IMC moyen 26,8 kg/m2). La moitié d’entre eux a reçu le firibastat pendant quatre semaines puis le placebo pendant quatre autres semaines et l’autre moitié a reçu le traitement dans l’ordre inverse : placebo puis firibastat.

Les résultats attestent d’un meilleur contrôle de la pression artérielle systolique (PAS) sous firibastat après quatre semaines avec une baisse de la PAS de -4,7 mmHg en moyenne contre +0,1 mmHg sous placebo. Néanmoins cette différence n’est pas statistiquement significative. « Cela peut s’expliquer par la taille réduite de l’effectif mais aussi par le fait que les patients inclus avaient une hypertension artérielle modérée, explique Catherine Llorens-Cortes, directrice de recherche Inserm. Le firibastat est un agent anti-hypertenseur et non un hypotenseur ce qui signifie qu’il peut agir sur une hypertension mais n’aura aucun effet sur une tension normale. « Son efficacité devrait donc s’accroitre avec la sévérité de l’hypertension », clarifie la chercheuse. Ce qui semble se confirmer d’ailleurs dans cet essai car la baisse de la PAS ambulatoire a atteint -9,4 mmHg en cas de fortes hypertensions au moment de l’inclusion alors que le bénéfice était moins marqué pour des PAS basales plus faibles. Les auteurs ont par ailleurs vérifié la tolérance à ce médicament et constaté qu’il n’interférait pas avec le système rénine-angiotensine systémique, contrôlé lui par l’angiotensine II.

« Ces résultats encourageants ont donné le feu vert à l’étude de phase IIb qui vient de s’achever aux Etats-Unis. Elle a confirmé l’efficacité du firibrastat chez 254 patients hypertendus en surpoids à haut risque cardiovasculaire après deux mois de traitement, y compris chez les patients afro-américains qui ont le plus souvent une hypertension résistante aux traitements actuellement disponibles. » précise Catherine Llorens Cortes.

[1] En partenariat avec la Société Quantum Genomics avec le soutien de l’ANR : ANR RPIB CLINAPAI et LabCom CARDIOBAPAI»

ChroMS, le cerveau comme il n’avait jamais été vu

Vue d’un détail d’un volume de 4.8 mm3 de cortex de souris dans lequel les astrocytes sont marqués avec des protéines fluorescentes de couleurs différentes. © Image : Lamiae Abdeladim, LOB, Ecole Polytechnique / CNRS / Inserm ; marquage transgénique : Solène Clavreul, Institut de la Vision, Sorbonne Université / Inserm / CNRS

Mise au point par des chercheurs de l’École polytechnique, de Sorbonne Université, de l’Inserm et du CNRS regroupés au sein du Laboratoire d’optique et biosciences1 et de l’Institut de la Vision2, ChroMS est une nouvelle technique de microscopie associant couleur, 3D et haute résolution, introduisant une véritable révolution dans l’imagerie du cerveau des vertébrés. L’approche ChroMS est décrite en détail dans un article qui vient de paraitre dans Nature Communications.

En matière d’imagerie du cerveau des vertébrés, l’écueil que rencontraient jusqu’à présent les chercheurs était de devoir choisir entre résolution et volume. Soit on obtenait de la très haute résolution avec la microscopie électronique tridimensionnelle, mais sur un volume beaucoup trop faible pour retracer un circuit neuronal complet, soit on obtenait une image entière du cerveau, mais cette fois à une résolution bien trop large pour saisir les détails.

Le principal bénéfice de l’approche d’imagerie ChroMS (pour Chromatic Multiphoton Serial imaging), c’est d’offrir une véritable visite virtuelle à haute résolution (à l’échelle de la cellule) de certaines parties du cerveau essentielles pour comprendre le développement des circuits neuronaux. Si la visite est virtuelle, les données sont bien réelles, issues de cerveaux de souris transgéniques dans les neurones desquelles ont été introduits des marqueurs fluorescents issus de méduses ou de coraux, qui, une fois stimulés par un laser infrarouge, permettent d’obtenir la couleur.

« L’instrument est idéal pour reconstruire en 3D avec une très grande précision des régions du cerveau, de quelques millimètres-cubes de volume, ce qui est une première avec cette qualité d’images, et qui constitue l’échelle pertinente par rapport à ce que nous voulons observer » explique Emmanuel Beaurepaire, du Laboratoire d’optique et biosciences (LOB – École polytechnique, CNRS, Inserm). « Nous pouvons aussi reconstituer un cerveau entier de souris, avec une moindre précision dans la version actuelle de notre instrument ».

« Nous nous intéressons plus particulièrement au lignage cellulaire » précise Jean Livet, de l’Institut de la vision (Sorbonne Université, Inserm, CNRS), « c’est-à-dire la façon dont se développe le cerveau à partir de cellules souches neurales : quelles sont les cellules filles issues d’une cellule souche donnée, comment une mutation de la cellule souche a pu influer sur leur développement, comment les groupes de cellules générées par différentes cellules souches s’agencent les uns par rapport aux autres, c’est toute cette histoire d’une région du cerveau, codée dans la couleur, que nous révèlent les images grand volume de ChroMS ».

En ligne de mire, la capacité de répondre à des questions qui se posent depuis longtemps en neurosciences, comme celle de savoir si les neurones issus d’une même cellule souche se connectent de façon préférentielle entre eux pour remplir une fonctionnalité donnée, ou si des pathologies comme l’épilepsie peuvent être reliées à des problèmes localisés affectant certaines cellules souches neurales.

Si la technique ChroMS est particulièrement adaptée à l’étude d’un organe aussi complexe que le cerveau, elle peut être mise à profit sur tous les organes et devrait s’avérer être un outil très efficace pour les études portant sur l’embryogénèse.

(A) Principe de la microscopie ChroMS, associant excitation biphotonique couleur par mélange de fréquences et découpe sériée automatisée du tissu cérébral. (B) Image acquise avec le mode « tomographie sur cerveau entier » montrant le cortex et l’hippocampe d’une souris Brainbow. (C) Reconstruction 3D et vue à différentes échelles d’un volume de 4.8 mm3 de cortex de souris dans lequel les astrocytes sont marqués avec des protéines fluorescentes de couleurs différentes. (D) Vue 3D de neurones marqués en couleur dans le cortex de souris. Adapté de : Abdeladim et al, Nat Commun 2019.

Vaccin contre la grippe : l’administrer par la peau améliore son efficacité

©Photo by Kelly Sikkema on Unsplash

Existe-t-il des leviers pour améliorer l’efficacité des vaccins contre la grippe ? Existe-t-il des marqueurs qui pourraient, au moment de la vaccination, prédire la qualité de la réponse immunitaire plusieurs semaines après ? C’est par l’affirmative que répond à ces deux grandes questions, l’équipe de Béhazine Combadière, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1135 «  centre d’immunologie et de maladies infectieuses ». Ces travaux sont publiés le 8 avril 2019 dans JCI

Si la grippe tue encore chaque année[1], un vaccin antigrippal existe pour protéger les populations. C’est le meilleur moyen pour prévenir la maladie et réduire le risque de complications graves, voire de décès. Malgré tout, son efficacité n’atteint pas les 100%. Ceci est dû au fait que sa composition est fixée chaque année par l’OMS plusieurs mois avant l’apparition du pic épidémique et qu’elle ne repose que sur la  probabilité que telle ou telle souche de grippe sévisse lors de l’hiver à venir. Les virus grippaux sont effectivement très changeants et la composition du vaccin doit différer d’une année à l’autre. Or, comme il faut 5 à 6 mois pour le développer, le vaccin ne cible pas toujours l’intégralité des souches circulantes.

L’équipe de Behazine Combadière, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1135  » Centre d’immunologie et de maladies infectieuses » travaille depuis des années sur l’impact des voies d’administration de vaccin sur la qualité des réponses immunitaires. En effet, les vaccins sont habituellement administrés par voie musculaire et sont efficaces dans l’induction des réponses humorales (production d’anticorps) alors que l’autre composant de la réponse immunitaire, la réponse cytotoxique (production de lymphocytes T qui détruisent directement les cellules infectées) est peu induite par voie musculaire.

L’équipe s’est penchée sur l’intérêt des voies cutanées par injection intradermique ou par application transcutanée (voie des follicules pileux) pour l’induction des réponses cytotoxiques au cours de la vaccination anti-grippale. Pour cela un essai clinique de phase I/II a été mené sur 60 personnes âgées de 18 à 45 ans en collaboration avec le CIC de Vaccinologie dirigé par le Dr Odile Launay. L’étude publiée dans JCI démontre que les voies cutanées induisent chez certains sujets une réponse cytotoxique après vaccination antigrippale.

« Ce résultat plaide en faveur de la considération de cette voie d’injection du vaccin dans la mesure où elle déclenche une réaction immunitaire supplémentaire à celle obtenue dans le cadre d’une vaccination classique. Ces réponses cytotoxiques seraient notamment protectrices chez les personnes âgées après vaccination anti-grippale. » explique Béhazine Combadière.

Au-delà de ces résultats, l’équipe apporte des éléments nouveaux concernant les empreintes spécifiques laissées par ces voies d’injection dans l’organisme. Pour cela, les chercheurs ont étudié la signature génique de l’immunité innée, c’est  dire l’expression des ARN messagers des gènes dans le sang le lendemain de la vaccination pour chaque voie d’administration.

 » Les résultats antérieurs montraient que chaque voie d’administration aurait sa propre réponse innée donc nous nous attendions à avoir 3 signatures de l’immunité innée correspondant aux trois voies d’administration, or nos résultats montrent uniquement 2 signatures. Ces deux signatures sont corrélées à la réponse immunitaire de l’individu : ceux qui répondent au vaccin en augmentant leur réponse humorale et ceux qui répondent en induisant une réponse cytotoxique. »

Parmi ces signatures, un certain nombre de biomarqueurs exprimés le lendemain de la vaccination seraient prédictifs de la  qualité de la réponse immunitaire 3 semaines plus tard. « Ces derniers résultats nécessitent toutefois encore d’autres études pour valider l’intérêt de ces biomarqueurs et leur utilisation ultérieure », concluent les chercheurs.

[1] Pour l’hiver 2018-2019, plus de 2000 décès sont d’ores et déjà imputables à la grippe selon les données de Santé Publique France.

Effets du lithium sur le cerveau dans le traitement du trouble bipolaire : vers la confirmation d’un mécanisme d’action

 

Communication neuronale©Inserm/Delapierre, Patrick

Une collaboration entre le CEA, l’INSERM, l’Institut Pasteur, la Fondation FondaMental, les Hôpitaux Universitaires Henri-Mondor AP-HP et le Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, apporte un nouvel éclairage sur l’action du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. La modélisation  de la diffusion de l’eau (NODDI[1]), mesurée par IRM, a permis d’analyser  la microstructure cérébrale de patients souffrant de troubles bipolaires. Les résultats indiquent une densité dendritique augmentée dans le  des patients traités par lithium. Ils étayent l’hypothèse selon laquelle une amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones dans cette région du cerveau aurait des effets bénéfiques du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. Ces résultats sont publiés dans le journal « Psychotherapy and Psychosomatics » le 5 avril 2019.

Les résultats de cette étude permettent de confirmer que la prise régulière de lithium est associée à une plasticité bénéfique de la matière grise, mais est surtout la première à permettre d’en préciser l’origine à l’échelle microscopique grâce à la simulation numérique. Ces premiers résultats, qui nécessitent d’être reproduits, suggèrent qu’une amélioration de la communication entre neurones dans cette région pourrait étayer l’hypothèse selon laquelle le lithium aurait des effets bénéfiques dans le traitement des troubles bipolaires. Au-delà, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives très intéressantes pour d’autres pathologies neurologiques ou psychiatriques.

Augmentation de la densité des dendrites.

Les données d’imagerie par résonance magnétique de diffusion (voir encadré) acquises chez 41 participants souffrant de troubles bipolaires et suivis au sein du service de psychiatrie de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et du Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, dont l’expertise clinique est appuyée par celle des centres experts des Troubles Bipolaires de la fondation FondaMental, ont été comparées aux mêmes données recueillies chez 40 volontaires sains issus des deux centres.  

Les résultats de l’étude montrent que les patients traités par lithium ont une densité des dendrites plus importante dans la région frontale en comparaison aux patients ne prenant pas de lithium. Les dendrites sont des prolongements des corps cellulaires des neurones recevant l’information transmise par leurs voisins. Le niveau de densité dendritique semble être identique chez les sujets sains et chez les patients traités par lithium alors que le niveau de densité dendritique dans cette région frontale reste inférieur chez les patients non traités par lithium.

Le lithium est un traitement utilisé depuis près d’un siècle chez les patients souffrant de trouble bipolaire et reconnu comme le meilleur stabilisateur de l’humeur. Bien que son efficacité ne soit plus à prouver, les mécanismes biologiques de son action thérapeutique sur le cerveau restent encore mal connus, supposés multiples, et semblent notamment agir sur le tissu en lui-même en entraînant une préservation, voire une augmentation du volume de la matière grise. Jusqu’à présent, il n’était pas possible de qualifier ou quantifier quels changements s’opéraient à l’échelle microscopique. 

 

1 NODDI, Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging

Repère

Le trouble bipolaire est un trouble psychiatrique qui touche 1 % de la population mondiale, soit près de 80 millions de personnes dans le monde et 700 000 en France.

 

Apport de l’IRM de diffusion et de la modélisation

L’émergence de nouvelles techniques d’imagerie par résonance magnétique capables de rendre compte de l’organisation du tissu cérébral à l’échelle microscopique (aussi appelée microstructure) permet aujourd’hui de cartographier directement le cerveau à l’échelle microscopique. Cette nouvelle approche repose sur l’observation par IRM du déplacement des molécules d’eau dans le cerveau (communément appelé processus de diffusion), déplacement largement perturbé par la présence des cellules au sein du tissu cérébral. Ces perturbations du mouvement de l’eau induisent à leur tour une modification du signal IRM qui est propre à l’organisation cellulaire sous-jacente. Grâce à un modèle mathématique nommé NODDI, il est devenu possible d’analyser les données d’IRM de diffusion acquises chez les patients adultes et de déterminer les propriétés microscopiques du tissu. Cette nouvelle méthode, disponible sur la plateforme d’imagerie par résonance magnétique du centre NeuroSpin, a ainsi permis de caractériser les propriétés microscopiques de la substance grise de patients souffrant d’un trouble bipolaire et de les comparer à ceux de sujets sains.

L’accouchement par césarienne associé à un risque accru de complications graves pour la mère

©Photo by freestocks.org on Unsplash

L’accouchement par césarienne serait associé à un risque plus élevé de complications graves – principalement hémorragiques – pour la mère que l’accouchement par voie vaginale, surtout chez les femmes de 35 ans et plus. C’est ce que montrent les travaux d’une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes, de l’Université Paris Diderot et de l’Université Paris 13. Ces nouveaux résultats publiés dans le Canadian Medical Association Journal (CMAJ), dissocient clairement ces risques liés à l’acte chirurgical de ceux liés à la pathologie ou au contexte clinique ayant mené à la nécessité de la césarienne.

Les taux d’accouchement par césarienne ont fortement augmenté au cours des 20 dernières années dans le monde. Selon les récents résultats du rapport Euro-Peristat sur la santé périnatale en France et en Europe en 2015, la France est un des pays européens pratiquant le moins la césarienne avec néanmoins une naissance pour cinq concernée.

Plusieurs études se sont déjà intéressées aux risques de l’accouchement par césarienne. Cependant, si celles-ci ont le plus souvent conclu à une association apparente entre l’accouchement par césarienne et les complications maternelles graves (hémorragies massives, infections, embolies pulmonaires…), elles ne permettent pas bien d’isoler les complications résultant de la pathologie ou du contexte clinique ayant mené à l’accouchement par césarienne de celles résultant de la procédure chirurgicale.

Pour comprendre si la césarienne en elle-même est associée à des complications maternelles graves, les chercheurs français de l’équipe EPOPE, au sein du Centre de recherche épidémiologie et statistique Sorbonne Paris Cité – CRESS (Inserm/INRA/Université Paris Descartes/Université Paris Diderot/Université Paris 13), ont étudié une sous-population d’une étude plus vaste (l’étude EPIMOMS).

Dans 6 régions françaises, les chercheurs ont ainsi comparé 1444 femmes qui ont connu des complications graves après l’accouchement – d’importantes hémorragies pour la majorité – avec 3464 femmes témoins qui n’ont pas eu de telles complications. Les outils utilisés pour l’analyse ont permis de prendre en compte le niveau de risque des femmes et notamment leur état de santé préexistant à l’accouchement, de façon à isoler au mieux les risques seulement liés à la procédure de césarienne.

L’équipe de recherche a constaté un risque accru de complications graves après l’accouchement chez les femmes qui ont accouché par césarienne, que la chirurgie ait été pratiquée avant ou pendant le travail. Ces résultats sont particulièrement significatifs chez les femmes âgées de 35 ans et plus.

En effet, bien que les complications maternelles graves soient globalement rares (1.5% des accouchements), l’étude a révélé que la probabilité qu’elles surviennent était presque doublée (x1,8) pour les femmes ayant accouché par césarienne par rapport aux femmes ayant accouché par voie vaginale, et triplée pour les femmes âgées de 35 ans et plus. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que cette potentialisation du sur-risque hémorragique par l’âge serait liée à la diminution avec l’âge maternel avancé, de la capacité de l’utérus à se contracter après la naissance pour stopper le saignement physiologique.

Selon Catherine Deneux-Tharaux, directrice de recherche à l’Inserm et responsable de l’étude « Ces résultats ont des implications pour la pratique clinique et seront utiles pour décider du type d’accouchement ; les femmes et les médecins doivent être informés de ce risque accru pour déterminer la meilleure façon d’accoucher, surtout pour les mères plus âgées. »

Narcolepsie : un nouveau médicament pour lutter contre la somnolence

©Photo by Cris Saur on Unsplash

Comment améliorer la qualité de vie des patients atteints de narcolepsie, la plus sévère maladie de la somnolence chez l’humain ? Une équipe de recherche internationale menée par Yves Dauvilliers, chercheur à l’Inserm et à l’Université de Montpellier, travaille sur le Solriamfetol, un nouveau médicament prometteur qui stimule la vigilance et améliore la résistance à la somnolence. Les résultats de l’essai clinique de phase 3 publiés dans Annals of Neurology montrent chez les patients une action plus efficace et durable que les traitements actuellement disponibles, avec moins d’effets secondaires.

La narcolepsie est une maladie neurologique chronique et rare provoquée par une perte des neurones synthétisant la protéine hypocrétine . Elle se caractérise par une somnolence excessive en journée et une difficulté à rester éveillé. Il s’agit de la maladie de la somnolence la plus sévère chez l’humain, ce qui en fait un excellent modèle pour étudier les autres pathologies du même type.

Il existe actuellement peu de médicaments pour améliorer les symptômes de la narcolepsie. Ils sont de plus inconstamment efficaces et parfois associés à des effets secondaires. Enfin, ils ne traitent pas la cause mais seulement les symptômes.

En effet, la recherche ne sachant pas encore produire de l’hypocrétine de synthèse, ces traitements se contentent de suppléer au manque d’hypocrétine : ils stimulent la vigilance en agissant principalement sur les transporteurs de la dopamine.

C’est sur le développement d’un médicament plus efficace pour améliorer les symptômes de la narcolepsie, que travaille Yves Dauvilliers, chercheur à l’Inserm et à l’Université de Montpellier au sein du laboratoire « Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique » (Inserm/Université de Montpellier), en collaboration avec des équipes internationales. Les travaux qu’il dirige portent sur le Solriamfetol[1], un médicament qui non seulement inhibe les transporteurs de la dopamine mais également ceux de la noradrénaline, un autre neurotransmetteur également impliqué dans la régulation de l’éveil.

Pour cet essai clinique de phase 3, 240 patients narcoleptiques ont été suivis durant 12 semaines, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du Solriamfetol chez l’humain. Les tests ont été réalisés en double aveugle, sur des groupes de 60 patients traités soit par différentes doses de Solriamfetol, soit par un placebo. Outre les rapports déclaratifs de la part de chaque patient sur l’évolution de leur somnolence au quotidien, l’essai clinique impliquait également des tests de mise en situation, durant lesquels les patients devaient lutter contre la somnolence dans une ambiance propice à cette dernière.

L’équipe de recherche a observé que les patients recevant une dose quotidienne de 150mg ou de 300mg de Solriamfetol parvenaient à lutter contre la somnolence pendant environ 20 minutes contre 10 sans traitement, soit 2 fois plus longtemps. Les médicaments prescrits actuellement n’améliorent cette vigilance que de 2 à 3 minutes. Cette efficacité a perduré durant les 12 semaines de traitement, sans nécessiter d’augmentation de dose et avec peu d’effets secondaires.

« En leur permettant de mieux résister à la somnolence, le Solriamfetol s’avère donc un médicament très prometteur pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de narcolepsie mais également pour les autres pathologies associées à une somnolence, comme le syndrome d’apnées du sommeil, pour lequel il présente la même efficacité », précise Yves Dauvilliers. Afin d’évaluer son efficacité et son innocuité dans le temps, les chercheurs ont lancé un nouvel essai clinique d’un an.

[1] Le protocole de l’étude a été développé, en collaboration avec les auteurs, par les laboratoires Jazz Pharmaceuticals, financeurs de l’étude et détenteurs de la licence de développement et d’exploitation du Solriamfetol.

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