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Un lien existerait entre les pensées négatives récurrentes et le risque de maladie d’Alzheimer

Selon une étude récente menée par des chercheurs de l’université UCL à Londres et de l’Inserm, s’enfermer dans un schéma continu de pensées négatives pourrait augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Au cours de cette étude réalisée auprès de personnes âgées de plus de 55 ans et publiée dans la revue Alzheimer’s & Dementia, les chercheurs ont découvert que les pensées négatives récurrentes (PNR) sont associées à un déclin cognitif subséquent, ainsi qu’à une accumulation de protéines néfastes dans le cerveau qui jouent un rôle dans la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs expliquent que les PNR devraient faire l’objet d’évaluations supplémentaires pour déterminer s’il s’agit d’un facteur de risque de démence, tandis que les outils psychologiques (la pleine conscience ou la méditation) devraient être étudiés pour voir s’ils contribueraient éventuellement à réduire le risque de démence.

L’auteure principale, le Dr Natalie Marchant (Service de psychiatrie de l’UCL), déclare : « La dépression et l’anxiété chez les quadragénaires et les personnes âgées ont déjà été identifiées comme des facteurs de risque de démence. Nous avons récemment découvert que certains schémas de pensées impliqués dans les phénomènes de dépression et d’anxiété expliqueraient pourquoi les patients présentant de tels troubles sont plus enclins à souffrir de démence. Nous espérons que nos conclusions pourront être utilisées pour développer des stratégies visant à réduire le risque de démence chez ces personnes, simplement en les aidant à atténuer leurs pensées négatives. »

Pour mener à bien cette étude soutenue par l’Alzheimer’s Society, l’équipe de chercheurs de l’UCL, de l’Inserm et de l’Université McGill ont observé 292 individus de plus de 55 ans faisant partie de la cohorte PREVENT-AD, ainsi que 68 patients issus de la cohorte IMAP+.

Sur une période de deux ans, les participants à l’étude ont répondu à des questions axées sur les expériences négatives qu’ils avaient l’habitude de ressasser. L’accent a été mis sur l’étude des schémas de PNR, comme le fait de ruminer des événements passés et de s’inquiéter pour l’avenir. Les symptômes de dépression et d’anxiété ont également été mesurés chez ces individus.

Leur fonction cognitive a été évaluée en s’intéressant notamment à la mémoire, l’attention, la cognition spatiale et le langage. Parmi ces participants, 113 ont également fait l’objet d’examens d’imagerie cérébrale pour mesurer les dépôts de protéines tau et amyloïdes, responsables du type de démence le plus fréquent – la maladie d’Alzheimer – en cas d’accumulation dans le cerveau.

Les chercheurs ont découvert que les personnes présentant des schémas plus prononcés de PNR faisaient l’objet d’un plus grand déclin cognitif sur une période de quatre ans, ainsi que de troubles de la mémoire, et qu’ils étaient plus susceptibles de présenter des dépôts de protéines tau et amyloïdes dans leur cerveau.

La dépression et l’anxiété ont aussi été associées à un déclin cognitif subséquent, mais sans dépôts de protéines tau ou amyloïdes. D’après les chercheurs, les PNR pourraient être la raison principale pour laquelle la dépression et l’anxiété contribuent au risque de développer la maladie d’Alzheimer.

« Selon nous, il serait possible d’utiliser les pensées négatives répétitives comme nouveau facteur de risque de démence, dans la mesure où celles-ci favoriseraient peut-être la survenue d’une démence de façon unique », explique le Dr Marchant.

 Gaël Chételat, chercheuse Inserm à Université de Caen-Normandie et co-auteur de l’étude, ajoute : « Nos pensées peuvent avoir un impact biologique sur notre santé physique, ce qui peut être aussi bien positif que négatif. Il se peut que les exercices pratiques de préparation mentale, comme la méditation, aident à promouvoir les schémas mentaux positifs, tout en régulant à la baisse les négatifs. Il est important de prendre soin de sa santé mentale. Il devrait s’agir d’une priorité de santé publique majeure, étant donné que la santé et le bien-être sur le court terme sont essentiels et peuvent potentiellement avoir un impact sur votre risque de souffrir de démence. »

Les chercheurs veulent désormais étudier si la diminution des PNR – potentiellement par le biais d’un entraînement à la pleine conscience ou d’une thérapie verbale ciblée – pourrait réduire le risque de démence. Le Dr Marchant et le Dr Chételat, ainsi que d’autres chercheurs européens, travaillent actuellement sur un projet de grande envergure pour voir si certaines mesures, comme la méditation, contribueraient éventuellement à réduire le risque de démence en améliorant la santé mentale chez les personnes âgées. *

* silversantestudy.eu

Cibler les cellules sénescentes sans les éliminer pour vivre plus longtemps en bonne santé

Cellules âgées sénescentes. © Inserm/Lemaitre, Jean Marc/U661

Éliminer les cellules sénescentes qui s’accumulent dans l’organisme est une stratégie thérapeutique considérée comme très prometteuse pour lutter contre le vieillissement. Les travaux d’une équipe menée par Dmitry Bulavin, chercheur Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur), viennent remettre en cause cette approche. Les chercheurs y montrent, sur la souris, qu’au niveau du foie les premières cellules sénescentes apparaissent parmi une population de cellules hépatiques qui jouent un rôle majeur dans la détoxification de l’organisme. En étudiant les effets de l’élimination de ces cellules hépatiques sénescentes, les chercheurs ont observé que celle-ci aggravait la détérioration des fonctions hépatiques davantage encore que le vieillissement. Leurs résultats publiés dans le journal Cell Metabolism apportent ainsi de nouvelles pistes pour assurer une espérance de vie plus longue en bonne santé.

Le vieillissement est associé à la détérioration de nombreuses fonctions de l’organisme et à l’apparition de pathologies liées à l’âge. La vue, l’ouïe, la fonction musculaire, cardiaque ou rénale déclinent et le risque de cancer, de maladie cardiovasculaire ou encore de démence progresse régulièrement.

L’accumulation dans les tissus de cellules « sénescentes » a par ailleurs été observée. Il s’agit de cellules incapables de se diviser, ayant perdu leur fonction, mais pouvant induire une inflammation et la production de résidus oxydés toxiques pour l’organisme. L’élimination de ces cellules sénescentes de l’organisme pour réduire l’inflammation et restaurer le fonctionnement des tissus et organes est considérée comme une stratégie thérapeutique intéressante. Des médicaments dont le fonctionnement repose sur l’élimination des facteurs de survie des cellules sénescentes (conduisant ainsi à leur mort) sont même en développement.

Les cellules sénescentes au niveau du foie apparaissent en vert sur l’image. ©Dmitry Bulavin

Néanmoins, avant de poursuivre le développement de ces stratégies thérapeutiques, Dmitry Bulavin, chercheur Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (IRCAN, Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur) et son équipe estiment qu’il est d’abord nécessaire de mieux comprendre l’émergence de ces cellules, leurs conséquences sur l’organisme et d’étudier si leur élimination n’aurait pas des effets néfastes inattendus.

Pour cela, les chercheurs ont développé des modèles de souris génétiquement modifiées qui permettent de suivre in vivo l’apparition et la localisation des cellules sénescentes au cours du temps, en surveillant l’expression du gène p16, un marqueur de sénescence commun à tous les types cellulaires.

Certains des modèles étudiés avaient aussi la capacité d’éliminer spontanément leurs cellules exprimant fortement p16.

Une fibrose à la place de la sénescence

Les chercheurs ont observé que les premières cellules sénescentes apparaissaient principalement et en grande quantité au niveau du foie et plus particulièrement au sein des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques situées à la surface de l’organe. Ces cellules jouent un rôle majeur dans la détoxification de l’organisme, permettant le passage de « déchets » moléculaires du sang vers le foie où ils sont dégradés puis éliminés. « Au départ, la sénescence n’entraîne pas de conséquence sur l’activité de filtrage qui continue à fonctionner correctement. Mais avec le temps, cette fonction diminue et des résidus toxiques induisant du stress oxydatif commencent à s’accumuler dans l’organisme. Ce mécanisme qui survient précocement pourrait être un déclencheur du vieillissement et de l’apparition des maladies liées à l’âge. Nous nous sommes donc focalisés sur ce tissu pour étudier l’impact de l’élimination spontanée des cellules sénescentes dans notre modèle animal », explique Dmitry Bulavin.

L’équipe de recherche a observé que les souris dont les cellules hépatiques sénescentes étaient éliminées se portaient globalement moins bien que les autres.

Elles présentaient non seulement un défaut de plaquettes sanguines prédictif de mortalité précoce, mais aussi des fibroses hépatiques (tissu cicatriciel au niveau du foie) apparaissant avec la destruction des cellules sénescentes. « Il s’agit d’un mécanisme de réparation nocif pour les tissus qui détériore encore plus rapidement sa fonction que l’apparition progressive de ces cellules sénescentes », explique Dmitry Bulavin. Selon lui, l’élimination de l’ensemble des cellules sénescentes n’est donc pas la solution. « Nous devons à la place, trouver des moyens de retarder l’effet de la sénescence. De précédents travaux ont montré que cette dernière se caractérise par des marques épigénétiques, des modifications chimiques altérant le fonctionnement de l’ADN, mais pas sa séquence. Elles empêchent l’expression de nombreux gènes. Avec mon équipe, nous allons désormais explorer une piste qui semble prometteuse : reprogrammer les cellules sénescentes pour leur faire perdre leur caractère sénescent et les rendre à nouveau fonctionnelles », conclut-il.

Hépatite B : identification d’une nouvelle molécule produite par les cellules hôtes favorisant l’infection

©Adobe Stock

Malgré l’existence d’un vaccin efficace, l’hépatite B chronique représente un problème de santé majeur avec 250 millions de personnes touchées dans le monde, l’infection étant responsable de nombreux cancers du foie. Les traitements actuels ne permettent pas d’en guérir, mais réduisent la progression de la maladie.
Une équipe de recherche coordonnée par Thomas Baumert et Eloi Verrier (Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Unité mixte Inserm, Université de Strasbourg) a réussi à identifier une nouvelle molécule favorisant le développement du virus dans les cellules infectées, qui pourrait, à l’avenir, ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les résultats de ces travaux, soutenus par l’ANRS, ont été publiés dans Nature Communications le 1er juin 2020.

Les interactions entre le virus de l’hépatite B (VHB) et sa cellule hôte ne sont pas encore totalement élucidées. Pour améliorer ces connaissances, les chercheurs se sont intéressés à deux lignées de cellules de tumeurs primitives du foie humaines cultivées in vitro : Huh-106 et HepG2. Elles expriment toutes deux le récepteur du VHB, mais la lignée Huh-106 est peu sensible à l’infection en comparaison à la lignée HepG2. Pour découvrir les facteurs qui confèrent cette protection aux cellules Huh-106, les chercheurs ont utilisé la technique de biologie moléculaire appelée « gain de fonction » et ont ainsi identifié plusieurs candidats possibles, dont le gène CDKN2C qui est fortement exprimé dans les cellules de la lignée HepG2. Lorsque les cellules de la lignées Huh-106 sur-expriment ce gène, elles deviennent à leur tour sensibles à l’infection par le VHB. De même, si l’on empêche l’expression du gène CDKN2C dans la lignée HepG2, les cellules sont peu infectées par le VHB.

Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations afin de comprendre comment l’expression de ce gène affecte le cycle de vie du virus. CDKN2C code pour l’inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 2C, qui déclenche une cascade de signalisation aboutissant à l’interruption du cycle cellulaire de la cellule hôte. Cet arrêt actionne les facteurs de transcription liés au VHB, la cellule hôte produit alors plus d’ARN viral, corroborant des travaux précédents ayant montré que le VHB se repliquait davantage dans des cellules quiescentes.

En outre, les chercheurs se sont aperçus que le VHB induisait l’expression de CDKN2C et que l’expression de CDKN2C chez des patients est associée à la progression des maladies chroniques du foie, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), et à une survie plus faible à long terme chez les patients atteints de CHC. Ainsi, les résultats de cette étude montrent que les traitements contre les cancers faisant appel à des inhibiteurs des CDK4/6 pourraient activer le virus et représenter un risque pour les patients porteurs du VHB.

Les auteurs de cet article ont donc mis en évidence pour la première fois le rôle-clé de CDKN2C dans les cellules hôtes du VHB, susceptible de représenter une cible prometteuse pour de futurs traitements.


Plus largement, « grâce à cette découverte, de meilleurs modèles permettant l’étude des interactions entre le virus et ses cellules hôtes pourraient être développés », conclut l’équipe de Thomas Baumert et Eloi Verrier. 

Covid-19 : Publication d’une étude prospective observationnelle dans la revue BMJ chez les enfants souffrant de syndrome hyper-inflammatoire apparenté à la maladie de Kawasaki

L’équipe du service de Pédiatrie générale et maladies infectieuses de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et d’Université de Paris, a conduit une étude prospective observationnelle entre le 27 avril et le 15 mai 2020 pour décrire les caractéristiques d’enfants et adolescents hospitalisés dans un contexte de syndrome apparenté à la maladie de Kawasaki en contexte épidémique COVID-19, avec une expression hyper-inflammatoire systémique. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 3 juin 2020  dans la revue BMJ.

Ces travaux ont inclus tous les enfants et adolescents hospitalisés pendant la période d’étude avec les signes de maladie de Kawasaki. Les données cliniques et biologiques, les données d’imagerie et d’échographie cardiaque, les traitements et l’évolution clinique ont été recueillis. Un prélèvement nasopharyngé à la recherche du SARS-CoV-2 par RT-PCR et un prélèvement pour la recherche d’anticorps de type IgG contre le virus ont été réalisés systématiquement pour tous les patients inclus.

Pendant la période d’étude, 21 patients ont été admis dans le service de Pédiatrie générale et maladies infectieuses avec des signes de maladie de Kawasaki. Leur âge médian était de 7,9 ans (intervalle, 3,7-16,6 ans), et 12 patients (57%) avaient un parent ou un grand-parent né dans un pays d’Afrique sub-saharienne. Douze patients (57%) ont développé un syndrome de choc lié à la maladie de Kawasaki et 16 patients (76%) ont fait une myocardite. Dix-sept patients (81%) ont nécessité une prise en charge en soins intensifs ou réanimation pédiatrique. Tous ces enfants ont présenté une symptomatologie digestive bruyante au début de la maladie et tous avaient des marqueurs inflammatoires élevés. Dix-neuf patients (90%) avaient des marqueurs d’infection récente à SARS-CoV-2 (RT-PCR positive pour 8/21, et présence d’anticorps IgG pour 19/21 patients). Tous les patients ont reçu des immunoglobulines intraveineuses et dix (48%) ont aussi reçu des corticoïdes. L’évolution clinique a été favorable dans tous les cas. Des dilatations coronaires ont été détectées chez cinq (24%) patients au cours de l’hospitalisation.

Le nombre anormalement élevé d’enfants et d’adolescents atteints de maladie de Kawasaki observé récemment dans la région parisienne pourrait être lié à une exposition au SARS-CoV-2. L’étude menée ne peut établir formellement un lien de causalité avec l’infection par le virus SARS-CoV-2 malgré une très forte suspicion.

Les caractéristiques de ces patients diffèrent de ceux observés au cours de la maladie de Kawasaki classique: ces patients sont plus âgés, plus souvent de descendance d’un pays d’Afrique sub-saharienne, avec plus fréquemment des manifestations digestives au premier plan, des formes sévères de myocardite et une instabilité hémodynamique.

Covid-19 et environnement : les recommandations d’un programme européen coordonné par l’Inserm

Lancé en 2019, le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe) coordonné par l’Inserm et co-coordonné par ISGlobal (Barcelone) a pour objectif principal de fournir à la Commission européenne un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé ». Face à l’urgence sanitaire liée à la pandémie actuelle, les porteurs de ce projet travaillent sur de nouvelles recommandations relatives à la recherche sur les liens entre environnement, santé humaine et pandémie de Covid-19. Ces premières recommandations indiquent que, loin d’être des champs distincts, pandémie et environnement sont étroitement liés et qu’une vision intégrée des déterminants de la santé est nécessaire et utile.

Dans un contexte inédit de pandémie globale de Covid-19, les questions de santé publique sont devenues centrales. La connaissance scientifique issue de la recherche se place plus que jamais comme un outil clé pour comprendre l’impact de cette pandémie sur les sociétés et pour guider la mise en œuvre des politiques publiques. Le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe), coordonné par l’Inserm, a été lancé en janvier 2019 et regroupe 15 pays européens. Commandé par la Commission européenne, il a pour objectif de lui fournir un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé », en identifiant les besoins et priorités de recherche pour proposer des feuilles de route fédérant les différents partenaires européens. Un agenda préliminaire a été présenté en février 2020.

Suite à l’émergence de la pandémie de Covid-19, la Commission européenne a demandé que soit ajouté un agenda de recherche complémentaire intégrant un axe Covid-19 afin d’investiguer les liens entre pandémie, changement climatique, environnement et santé.

Dans un premier rapport paru en mai 2020, les porteurs du projet HERA définissent trois grands axes prioritaires de recherche ayant pour objectif d’améliorer les connaissances sur les liens entre environnement, émergence, propagation et impact du SARS-CoV-2, afin de proposer aux autorités des outils aidant à la mise en place de politiques publiques adaptées au contexte pandémique et à sa prévention, respectueuses de l’environnement et de la santé de tous.

  1. Comprendre les facteurs environnementaux ayant favorisé l’émergence et de la propagation du virus SARS-CoV-2

Mieux comprendre l’émergence du SARS-CoV-2 implique de mieux comprendre son cycle de vie et comment les interactions entre l’Homme et l’animal (sauvage, d’élevage ou domestique) ont contribué à cette émergence, et en particulier l’impact des activités humaines sur la déforestation, la biodiversité et les comportements de la faune sauvage.

Les chercheurs recommandent également une poursuite de l’étude des questions de sensibilité climatique et de saisonnalité du virus. Mieux comprendre ses modes de diffusion et identifier sa potentielle résistance à certains milieux permettrait d’améliorer la compréhension de ses moyens de propagation.

Ces études doivent s’accompagner du développement d’outils solides et innovants de modélisation.

  1. Mieux appréhender l’impact sur la santé du Covid-19 et des facteurs de stress environnementaux

Les chercheurs mettent en avant l’importance d’harmoniser au niveau européen les cohortes, les outils et les méthodologies, afin de mieux identifier les populations à risque. De grandes cohortes européennes de patients permettraient ainsi d’évaluer de façon plus précise et plus fiable les interactions entre la pandémie, la réponse qui y est apportée et les pathologies favorisées par les facteurs environnementaux. Ces cohortes de grande ampleur permettraient notamment de mieux évaluer les comorbidités liées aux maladies chroniques impliquées dans les cas graves de Covid-19, en particulier les maladies cardio-métaboliques et pulmonaires.

« Nous partons du constat que les maladies chroniques contribuant à la sévérité du Covid-19 sont elles-mêmes au moins partiellement favorisées par des facteurs environnementaux, précise Robert Barouki qui coordonne le projet à l’Inserm. L’étude de l’impact de différents facteurs environnementaux sur les systèmes immunitaires et cardiovasculaires serait notamment particulièrement pertinente », ajoute-t-il.

De telles données s’avèreraient précieuses pour mieux appréhender, selon les pays, l’efficacité face à la pandémie des différentes politiques de santé et de protection de l’environnement.

  1. Évaluer l’impact de la pandémie de Covid-19 sur la société, l’économie et la santé

Évaluer les impacts psychologiques et socioéconomiques des différentes stratégies de réponse à la pandémie s’avère également indispensable afin de comprendre à la fois comment les limiter et comment améliorer la résilience au niveau européen, national et individuel.

Mieux comprendre l’impact sociétal (changement des habitudes de vie, rôle de l’environnement urbain, redéfinition de l’environnement de travail, impact sur la santé physique et mentale, évolution des violences domestiques, populations vulnérables…) des stratégies interhumaines de limitation de la propagation du virus, comme le confinement ou la distanciation physique, permettra une meilleure appréhension des moyens de mise en place des nouvelles politiques publiques.

D’ores et déjà, la Commission européenne a lancé un appel à projets sur le Covid-19 dont l’un des axes vise à soutenir et à harmoniser les études sur les cohortes à l’échelle européenne. D’autres appels à projets devraient suivre. « Le développement de recherches à l’interface pandémies, environnement et santé est pertinent non seulement pour la crise que nous vivons mais aussi pour prévenir et mieux gérer d’autres crises sanitaires que nous risquons de connaître dans les années à venir, notamment en lien avec le changement climatique, précise Robert Barouki. À l’image du concept d’exposome, il est important de s’orienter désormais vers une vision plus intégrée de la santé humaine ou de la santé planétaire. »

Les chercheurs du programme HERA produiront dans les semaines à venir des propositions à plus long terme pour approfondir les relations entre l’apparition et la gravité des pandémies et les changements environnementaux et climatiques.

L’hydroxychloroquine pourra être réintroduite dans Discovery après le feu vert des autorités compétentes

L’hydroxychloroquine pourra être réintroduite dans Discovery après le feu vert des autorités compétentes

  • Le DSMB (groupe d’experts, indépendant du promoteur et des investigateurs, qui examine régulièrement les résultats intermédiaires obtenus lors du suivi de l’essai clinique) de DisCoVeRy s’est réuni le 3 juin 2020 et recommande, sur la base de l’examen des données actualisées de Discovery, la poursuite de l’étude telle qu’initialement prévue.

 

  • Le Comité exécutif de l’essai clinique Solidarity, où siège un représentant de Discovery, s’est réuni le 3 juin 2020 et a décidé de reprendre les inclusions temporairement suspendues, dans le bras hydroxychloroquine. Cette décision est surtout basée sur les recommandations du DSMB de l’étude Solidarity qui a analysé les données de mortalité disponibles dans cette étude, mais aussi sur l’avis des DSMB d’autres essais cliniques randomisés examinant l’efficacité de l’hydroxychloroquine.

 

  • Suite à ces deux réunions, le comité directeur de Discovery, en lien avec les autorités compétentes dans les pays où se déroulent l’essai (en premier lieu l’ANSM), va envisager de reprendre les inclusions dans le bras HCQ.

 

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