Les neurones ne peuvent pas se défendre correctement contre la maladie de Huntington, et ce, dès le début de la pathologie. C’est ce qu’une équipe de chercheurs de l’Inserm de l’Institut de biologie Paris-Seine (Inserm/CNRS/université Pierre et Marie Curie) et leurs collègues américains et australiens ont découvert. En cause, la défaillance d’un mécanisme important de longévité cellulaire. Au-delà de ce résultat, cette étude montre l’importance de restaurer la capacité de résistance au stress des neurones pour retarder les manifestations de la maladie. Des travaux qui conduisent à une nouvelle façon d’envisager de traiter les maladies neurodégénératives.Les résultats de ce travail sont publiés dans PLoS Biology.

©Inserm/Elias, Salah

La maladie de Huntington est une pathologie neurodégénérative héréditaire dont les symptômes comprennent des mouvements involontaires (chorée) et des troubles cognitifs et psychiatriques. La maladie se déclare à tous les âges de la vie, mais en général vers 40 ans. Elle évolue sur de nombreuses années, avec une perte d’autonomie progressive et un décès au bout de 15 à 20 ans en moyenne. Aucun traitement curatif ni préventif n’est actuellement disponible. Mais une prise en charge adaptée peut améliorer l’état des patients.

Environ 6.000 personnes seraient touchées par cette maladie en France, et probablement plus portent la mutation génétique à l’origine de la maladie. Des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux permettraient d’expliquer les différences entre les patients, tant dans la diversité et la sévérité des symptômes rencontrés, que dans l’âge d’apparition de la maladie.

La maladie de Huntington est causée par des mutations dans le gène de la huntingtine et la production de protéines du même nom dont la forme est anormale. La huntingtine mutée génère un stress cellulaire continu qui conduit à la mort de certains neurones, notamment dans le striatum (partie centrale du cerveau). A partir de ce postulat, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’étude de cette maladie pourrait permettre de comprendre comment les neurones résistent au stress dans les maladies neurodégénératives.

«  Jusqu’à présent, on pensait que les neurones étaient capables de s’adapter à cette situation stressante, d’y résister en mobilisant pleinement leurs capacités de compensation. Ce que l’on a découvert, c’est que la résistance au stress de ces neurones est défaillante d’entrée de jeu, qu’elle est plus faible que celle d’une cellule normale », indique Christian Néri, directeur de recherche à l’Inserm à l’Institut de biologie Paris-Seine (Inserm/CNRS/université Pierre et Marie Curie). «  C’est une situation inattendue due à des anomalies précoces qui viennent bloquer les mécanismes de longévité des neurones adultes. Cela pose la question de « l’âge biologique » des neurones dans les maladies neurodégénératives », ajoute-t-il.

Le scientifique et ses collègues français, américains et australiens ont travaillé sur un petit ver (C. elegans) qui, grâce à sa transparence, rend facile une manipulation et une observation des neurones. A partir ces animaux dans lesquels le gène de la huntingtine mutée est introduit dans les neurones, ils ont étudié les effets de la huntingtine à l’échelle du génome à l’aide de modélisations mathématiques. Ils ont mis en évidence une inhibition des protéines FOXO, qui sont connues pour jouer un rôle important dans la longévité et la résistance au stress. Chez les centenaires, les gènes FOXO seraient efficaces pour lutter contre le stress cellulaire. Le secret de leur longévité s’expliquerait par un meilleur « équipement » pour résister au stress.

Les chercheurs ont confirmé ces résultats dans d’autres modèles de la maladie, mettant en lumière les liens étroits entre la longévité cellulaire et la résistance aux maladies neurodégénératives.

Mais surtout, ces travaux qui sont au centre du Laboratoire International Associé (LIA) de l’Inserm ‘Longévité Neuronale’ montrent l’importance de restaurer la capacité de résistance au stress des neurones pour retarder les manifestations de la maladie.

photo 1 : Les chercheurs ont fait appel à la biologie systémique pour déchiffrer la complexité des effets toxiques de la huntingtine mutée sur le génome des neurones. Ils ont analysé l’expression de ce génome par des modélisations mathématiques basées sur les réseaux d’interaction entre les gènes. Le résultat est illustré ici sous forme stylisée en 3D

photo 2 :Les chercheurs ont travaillé sur de petits vers transparents. Il s’agit de nématodes C. elegans transgéniques modélisant la pathologie neuronale dans la maladie de Huntington. On peut voir chez l’animal vivant des anomalies morphologiques des axones grâce à des marqueurs fluorescents.

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