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Cancer : un mécanisme clé de résistance à l’immunothérapie identifié

Press release | 03 Dec 2020 - 16h47 | By INSERM PRESS OFFICE
Cancer

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L’absence de la molécule CD226 est un frein qui empêche les lymphocytes tueurs de fonctionner normalement, et est associée à un mauvais pronostic dans diverses pathologies malignes telles que les mélanomes, les cancers du sein, du poumon ou du foie. Radiographie du cancer du poumon ©Inserm/U335

 

Une équipe internationale [1], dirigée par le Dr Ludovic Martinet (chercheur Inserm) et le Pr Hervé Avet-Loiseau du Centre de recherches en cancérologie de Toulouse (CRCT / Inserm, Université Toulouse III – Paul Sabatier, CNRS), vient de publier dans la revue Immunity une étude qui ouvre des perspectives pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. L’absence d’une molécule chez certains patients atteints de cancer, le CD226, serait l’une des clés de compréhension de la résistance à l’immunothérapie.

Immunothérapie et résistance thérapeutique

Même si la plupart des cancers sont difficilement guérissables lorsqu’ils sont diagnostiqués à un stade avancé, une nouvelle stratégie thérapeutique semble pouvoir inverser la tendance ces dernières années : l’immunothérapie. Au lieu de s’attaquer directement aux cellules tumorales, cette approche vise à stimuler les « défenses » des patients, leur système immunitaire, afin de lutter contre les cellules tumorales.

L’immunothérapie a pour but de “réveiller” le système immunitaire des malades pour qu’il élimine les cellules cancéreuses. Les lymphocytes tueurs représentent les acteurs du système immunitaire les plus prometteurs contre le cancer.

Selon l’Institut national du cancer (INCa), on estime à 382 000 le nombre de nouveaux cas de cancer par an en France métropolitaine. Avec 150 000 décès par an, le cancer représente la première cause de mortalité prématurée en France. 

Ces dernières années, les chercheurs ont pu mettre en évidence que de nombreuses molécules augmentent ou freinent les capacités anti-cancéreuses des lymphocytes tueurs. Plusieurs traitements qui augmentent la destruction des cellules cancéreuses par le système immunitaire ont ainsi été générés dont certains ont déjà prouvé une efficacité importante dans le traitement des cancers.

Cette approche se fonde notamment sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux appelés immunomodulateurs car ils lèvent les mécanismes d’inhibition du système immunitaire induits par la tumeur. Ces mécanismes sont communs à divers cancers et ces traitements récents ont des indications dans déjà sept types de cancers : poumon, rein, vessie, tête et cou, mélanome, maladie de Hodgkin et maladie de Merkel. Ils sont actuellement évalués dans de nombreux autres cancers. Injectés par voie sanguine, ces médicaments ont une action systémique sur les tumeurs primaires et les métastases.

L’analyse de 19 études internationales menées sur 11 640 patients atteints par différents types de cancers montre que 25 % de ceux traités par immunothérapie ont présenté une «réponse durable», contre seulement 11 % chez ceux qui ont reçu une autre famille de traitements (chimiothérapie ou thérapie ciblée).

Si ces médicaments sont prometteurs, ils ne sont malheureusement pas efficaces pour tous les patients et il est donc nécessaire d’identifier d’autres mécanismes qui régulent la destruction des cellules cancéreuses par les lymphocytes tueurs. Les recherches en cours cherchent donc à identifier et étendre le nombre de patients répondeurs aux immunothérapies.

Le CD226, une molécule indispensable

Grâce à des approches complémentaires, impliquant des échantillons de 177 patients atteints de divers cancers (poumon, sein, ovaire et myélome) et des modèles expérimentaux de tumeurs, l’équipe de recherche du Dr Ludovic Martinet et du Pr Hervé Avet-Loiseau a récemment identifié une molécule indispensable pour les fonctions des lymphocytes tueurs: le CD226. Elle permet aux lymphocytes tueurs de reconnaitre les cellules cancéreuses, une étape nécessaire à la destruction de ces dernières.

Les travaux de cette équipe de recherche ont également mis en évidence que la molécule CD226 était fréquemment absente à la surface des lymphocytes tueurs des patients atteints de cancer.

L’absence de la molécule CD226 est un frein qui empêche les lymphocytes tueurs de fonctionner normalement, cette absence étant associée à un mauvais pronostic dans diverses pathologies malignes telles que les mélanomes, les cancers du sein, du poumon ou du foie.

En collaboration avec des chercheurs australiens (équipe du Pr Smyth, QIMR Berghofer) l’équipe toulousaine a pu observer que l’expression de la molécule CD226 était nécessaire pour permettre aux immunothérapies de réactiver les lymphocytes tueurs et le niveau d’expression de la molécule CD226 semble être un indicateur de réponse à ce type de traitement dans le mélanome métastatique. Ces observations paraissent donc démontrer que l’absence de CD226 représente un mécanisme clé de résistance des tumeurs au système immunitaire. Cette molécule conditionne la réponse aux immunothérapies actuelles.

Une collaboration inter-institutions et internationale

Cette étude est le fruit de la collaboration entre les membres du CRCT et les cliniciens de l’IUCT-Oncopole mais aussi d’échanges avec le Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (Inserm, Université Toulouse III – Paul Sabatier, CNRS), des chercheurs australiens (QIMR berghofer, Brisbane) et belges (Bruxelles).

À terme, ces découvertes pourraient conduire à la mise au point de nouveaux traitements afin de rendre plus performante l’action des immunothérapies actuelles et de guérir un plus grand nombre de patients atteints de cancer. Cela ouvre également des perspectives d’autres types de pathologies telles que les maladies virales dont on sait que les lymphocytes tueurs sont les principaux effecteurs.

 

Ces travaux ont pu être réalisés grâce à l’aide de La Fondation ARC, l’Institut National du Cancer, le Cancer Research Institut (Bristol-Myers Squibb CLIP Grant) et la Fondation Toulouse cancer santé (IUCT-O translational research program).

 

[1]Le Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP – CNRS/Université Toulouse-III – Paul-Sabatier/INSERM) et le Centre international de recherche en infectiologie (CIRI – INSERM/CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard Lyon 1), Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M – INSERM/Université Nice Sophia Antipolis, CHU de Nice et l’Institut universitaire du Cancer (IUCT) ont également participé à ces travaux.

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