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Covid-19 : des défauts génétiques responsables du syndrome inflammatoire multi-systémique de l’enfant

Press release | 18 Jan 2023 - 9h30 | By INSERM PRESS OFFICE
Covid-19

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SARS-CoV-2

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France

L’équipe du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm, d’Université Paris Cité au sein de l’Institut Imagine, à la tête du consortium international COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) coordonné par le Pr Jean-Laurent Casanova et le Pr Laurent Abel, a découvert des défauts génétiques responsables du syndrome inflammatoire multi-systémique de l’enfant (MIS-C), à la suite d’une infection par le SARS-CoV-2. Les résultats de cette étude ont été publiés le 20 décembre 2022 dans la revue Science.

Le syndrome inflammatoire multi-systémique de l’enfant est une nouvelle entité inflammatoire systémique chez l’enfant apparue dans le contexte épidémique de l’infection par le SARS-Cov-2. Il s’agit d’une pathologie rare et sévère qui ressemble fortement à la maladie de Kawasaki. Ce syndrome est incompris et les symptômes évocateurs (fièvre, altération de l’état général et troubles digestifs) sont peu spécifiques, ce qui peut conduire à un retard de diagnostic d’autant plus que l’infection par le SARS-CoV-2 est souvent peu symptomatique, voire asymptomatique, chez l’enfant.

Il toucherait environ 1 enfant sur 10 000 infectés par le SARS-CoV-2. Ce syndrome survient généralement quatre semaines après l’infection.

L’objectif de cette étude était d’identifier une cause du MIS-C à la suite d’une infection par le SARS-CoV-2.

558 patients atteints de MIS-C, âgés de trois mois à 19 ans et issus de 16 pays différents (60,4% de garçons et 39,6% de filles) ont été analysés. L’étude s’est penchée en particulier sur cinq de ces patients âgés de trois mois à 14 ans en raison de leurs caractéristiques génétiques bien précises. Effectivement, ces patients possédaient des mutations responsables d’une perte de fonction dans une zone de leur génome (affectant les gènes OAS1,OAS2 et RNASEL). Ces mutations étant récessives, il fallait que les enfants possèdent deux copies héritées de chacun de leurs parents pour qu’elles s’expriment. Cette spécificité laissait suggérer que ces mutations génétiques étaient probablement responsables du développement du MIS-C.

Ils ont été comparés immunologiquement à des enfants en bonne santé et à des enfants atteints d’une infection par le SARS-CoV-2. Chez les enfants présentant une mutation dans la voie OAS-RNase L, un excès de réponse au virus a été observé dans certaines cellules de l’immunité : les phagocytes.

Or, on le sait désormais, pour se défendre correctement, la réponse de l’organisme contre le SARS-Cov2 doit être très finement régulée. Une sous-activation du système immunitaire empêche l’organisme de combattre correctement le SARS-CoV-2 mais à l’inverse, une suractivation du système immunitaire peut conduire également à de graves dysfonctionnements.

L’étude a donc permis de mettre en lumière des déficits génétiques expliquant le MIS-C. Ces derniers augmentent de façon excessive la réponse inflammatoire déclenchée par le SARS-CoV-2 dans les cellules phagocytaires (monocytes, cellules dendritiques etc).

De manière plus générale, les données de ce travail démontrent ainsi que la voie OAS1, OAS2 et RNASEL est essentielle à la régulation correcte de l’immunité contre le SARS-CoV-2, en limitant l’inflammation produite par les phagocytes au contact du virus.

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