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Un nouveau traitement des rechutes leucémiques post-greffe

Press release | 06 Apr 2022 - 16h00 | By INSERM PRESS OFFICE
Cancer

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globules rouges

Les cellules souches hématopoïétiques sont fabriquées par la moelle osseuse sont à l’origine des différentes cellules du sang, dont les globules rouges. © AdobeStock

Les leucémies regroupent plusieurs types de cancer du sang qui affectent chaque année en France jusqu’à 10 000 personnes. Parmi les traitements proposés : la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules fabriquées par la moelle osseuse sont à l’origine des différentes cellules du sang. Malgré les succès de cette approche thérapeutique qui permet de remplacer des cellules cancéreuses par des cellules saines, environ 30% des patients vont rechuter après la greffe. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’IMRB de la Faculté de Santé de l’UPEC en collaboration avec des chercheurs de l’Inserm et de l’AP-HP ont identifié une nouvelle cible pour traiter, par la simple utilisation d’un anticorps thérapeutique, les rechutes leucémiques post-greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces résultats sont publiés dans la revue Journal for Immunotherapy of cancer1.

Ce travail s’inscrit dans la continuité d’une première mondiale réalisée dans le service d’hématologie clinique de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, publiée en 2010. Dans cet essai clinique, les cellules T du donneur (un type de cellule immunitaire), avant d’être injectées aux patients pour traiter leur rechute, étaient « nettoyées » pour enlever les T régulateurs, d’autres cellules dont le rôle est de freiner les réponses immunitaires. Cette approche avait permis de réactiver le système immunitaire des patients au bénéfice d’un effet anti-leucémique2.

A la suite de cet essai, l’équipe de recherche « I-BIOT » menée par le Pr José Cohen a montré que si l’on bloquait à l’aide d’un anticorps thérapeutique une molécule appelée TNFR2, qui est fortement exprimée par les T régulateurs, ces cellules perdaient totalement leurs capacités de freinage de la réponse immunitaire au cours de la greffe de cellules souches hématopoïétiques3. Comme les rechutes sont dues à une réponse immunitaire anti-leucémique insuffisante, cette découverte ouvrait alors la porte vers un blocage contrôlé des T régulateurs pour réactiver le système immunitaire dans ce type de greffe. C’est ce qui a constitué le cœur du travail publié aujourd’hui.

De l’animal à l’Homme

« Nous avons dû d’abord développer chez la souris des conditions expérimentales appropriées qui imitent les patients ayant rechuté de leur hémopathie maligne initiale après une greffe de cellules souches hématopoïétiques », explique le Pr José Cohen.

Une fois mis au point, c’est dans ce modèle unique de rechute leucémique post-greffe que l’équipe a pu montrer la possibilité de bloquer l’effet des T régulateurs par un traitement anti-TNFR2, permettant de déclencher un effet anti-leucémique puissant. Plusieurs types de tumeurs ont été testés, dans plusieurs combinaisons génétiques et avec différents schémas d’administration des traitements anti-TNFR2. A chaque fois, cette approche thérapeutique fonctionne chez la souris.

Pour se rapprocher d’une application clinique, l’étape suivante a consisté à tester avec succès la faisabilité de cette approche dans un modèle utilisant cette fois-ci des cellules humaines injectées chez la souris immuno-déficiente. « En parallèle, nous avons aussi étudié l’expression du TNFR2 sur les T régulateurs provenant de patients en rechute leucémique post-greffe » ajoute le Pr José Cohen. Dans tous les cas, l’expression du TNFR2 est massive sur ces cellules ce qui vient valider le fait que TNFR2 est bien la bonne cible chez ces patients pour bloquer les T régulateurs et amplifier ainsi une réponse anti-leucémique.

Des résultats encourageants

Ces résultats mettent en évidence le TNFR2 comme une nouvelle molécule cible pour le développement d’immunothérapies destinées à traiter les rechutes des cancers du sang. Un anticorps thérapeutique pourrait alors être utilisé soit directement chez les patients greffés en rechute, soit pour améliorer les stratégies d’injection de cellules T du donneur qui sont aujourd’hui réalisées pour traiter ces rechutes.

Plus largement, d’autres études ont montré que le TNFR2 peut être directement exprimé par les cellules tumorales et être donc la cible d’un traitement anti-TNFR2. Les résultats de l’équipe ouvrent donc aussi la porte à de nouvelles perspectives pour amplifier les réponses anti-tumorales contre les cancers solides. En ciblant non seulement les cellules tumorales mais aussi directement les T régulateurs, une seule molécule pourrait induire deux effets : détruire directement les cellules tumorales en réactivant en même temps le système immunitaire des patients. L’équipe est déjà sur le pont pour tester cette stratégie.

 

  1. Moatti et al. TNFR2 blockade of regulatory T cells unleashes an anti-tumor immune response after hematopoietic stem-cell transplantation. Journal for Immunotherapy of cancer.
  2. Maury S., et al. CD4+CD25+ regulatory T cell depletion improves the graft-versus-tumor effect of donor lymphocytes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Sci Transl Med. 2010;2(41):41ra52.
  3. Leclerc, M., et al., Control of GVHD by regulatory T cells depends on TNF produced by T cells and TNFR2 expressed by regulatory T cells. Blood, 2016. 128(12): p. 1651-9.
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