Le rôle capital de la flore intestinale dans le succès d’une immunothérapie vient d’être dévoilé dans une étude parue dans la revue Science. Des bactéries intestinales capables d’améliorer la réponse thérapeutique de ce médicament et de diminuer un effet secondaire régulièrement rencontré avec ce traitement, une « colite inflammatoire », ont été identifiées.

Ces travaux de recherche sous-tendent que l’efficacité des immunothérapies en oncologie pourrait à l’avenir être dictée notamment par la composition de la flore intestinale des patients. Les chercheurs espèrent d’une part, pouvoir élaborer un test prédictif de réponse à ces traitements par des analyses de la flore intestinale. D’autre part, pouvoir proposer aux patients qui le nécessitent la possibilité de reconstituer une flore qui restaurera l’effet antitumoral de l’immunothérapie.

Ces travaux de recherche ont été menés conjointement par des chercheurs français de Gustave Roussy, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et Paris, de l’AP-HP et de l’Université Paris-Sud, en collaboration avec une équipe de l’INRA et principalement soutenu financièrement par la Fondation ARC pour la Recherche contre le Cancer.

« Certaines bactéries naturellement présentes dans la flore intestinale sont en train de devenir des piliers du succès d’une immunothérapie en oncologie clinique. » commente le Pr Laurence Zitvogel, directrice du laboratoire Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer (Inserm/ Gustave Roussy/ Université Paris-Sud) et dernier auteur de la publication.

Le rôle de deux bactéries de la flore intestinale dans l’amélioration de ces effets secondaires et dans l’augmentation de l’efficacité d’une immunothérapie par anticorps anti-CTLA4 (Ipilimumab) vient d’être démontré par l’équipe du Pr Laurence Zitvogel, secondée par les équipes du Dr Mathias Chamaillard de l’Institut Pasteur de Lille, du Dr Ivo Gomperts Boneca de l’Institut Pasteur de Paris et du Dr Patricia Lepage de l’INRA.

Les chercheurs ont montré que lorsque la flore intestinale était dépourvue des deux bactéries identifiées, soit chez des souris sans germe soit après traitement antibiotique à large spectre et traitées avec l’Ipilimumab, le médicament n’était plus efficace contre la tumeur. La colonisation de la flore intestinale par l’une ou l’autre de ces bactéries est nécessaire et suffisante pour restaurer l’effet de l’anticorps monoclonal et améliorer la symptomatologie de la colite inflammatoire chez ces souris.

La pertinence de ces informations a aussi été recherchée chez l’homme avec succès. Les équipes du Pr Caroline Robert, Chef du service de dermatologie à Gustave Roussy et du Pr Franck Carbonnel, Chef du service de gastro-entérologie à l’hôpital Bicêtre, AP-HP, ont débuté un essai clinique afin de démontrer la pertinence de ces informations chez des patients souffrant de mélanome.

Ainsi, l’analyse de la flore intestinale de patients souffrant d’un mélanome métastatique après traitement à l’Ipilimumab a permis de montrer l’importance de ces bactéries immunogènes dans la sensibilité au traitement et la diminution tumorale. Ces résultats suggèrent l’intérêt de considérer les bactéries immunogènes comme des traitements adjuvants en oncologie.

« En parallèle de nos travaux, une équipe américaine est arrivée aux mêmes conclusions sur le rôle d’autres bactéries dans l’efficacité de l’anticorps anti-PD1, le nivolumab » ajoute le Pr Laurence Zitvogel qui précise que ces travaux montrent que le microbiote dicte la réponse thérapeutique ce qui ouvre des perspectives intéressantes de traitement. Ainsi, on pourrait proposer à des patients dont la flore intestinale est peu favorable, une composition bactérienne compensatrice soit par des prébiotiques soit par des bactéries immunogènes issues de la flore intestinale soit par une transplantation fécale. Mais il existe actuellement en France un flou réglementaire quant à la transformation des flores intestinales en médicaments qui pourraient devenir des adjuvants thérapeutiques en oncologie avec l’aide des législateurs et des agences règlementaires.

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