Une équipe de recherche dirigée par Michel De Waard, directeur de recherche à l’Inserm au sein du Grenoble Institut des neurosciences (Inserm, Université Joseph Fourier, CNRS) à Grenoble, a découvert qu’une plante médicinale africaine produisait des quantités importantes de molécules antidouleur. Plus surprenant, après analyse, la molécule s’est avérée identique au Tramadol, un médicament de pure synthèse très largement utilisé comme analgésique dans le monde entier. D’après les chercheurs, c’est la première fois qu’un médicament de synthèse issu de l’industrie pharmaceutique est découvert à forte concentration dans une source naturelle. Cette découverte inédite vient d’être publiée dans le journal de chimie, Angewandte Chemie

Nauclea latifolia est un petit arbuste (aussi appelé pêcher africain) abondamment répandue dans toute l’Afrique sub-saharienne. En médecine traditionnelle, notamment au Cameroun, cette plante est utilisée dans le traitement de différentes pathologies incluant l’épilepsie, la fièvre, le paludisme et la douleur.

Afin d’identifier la présence et la nature de potentielles substances actives au sein de cette plante, Michel De Waard directeur de recherche à l’Inserm a initié une collaboration scientifique entre le Grenoble Institut des Neurosciences (Unité Inserm 836 UJF/CEA/CHU), le Département de Pharmacochimie Moléculaire (UMR UJF/CNRS 5063, Pr. Ahcène Boumendjel) et l’Université de Buea (Dr. Germain Sotoing Taiwe).

Grâce à leurs travaux, les chercheurs ont réussi à isoler et caractériser le composant responsable des effets anti-douleurs présumés de la plante à partir d’un extrait d’écorce de racines. A la surprise générale, ce composant existait déjà dans le commerce sous une forme synthétique : le tramadol.

Le plus surprenant pour nous a été de constater que cette molécule ne nous était pas inconnue. Elle était identique au Tramadol, un médicament de synthèse mis au point dans les années 1970 et utilisé couramment dans le traitement de la douleur, explique Michel De Waard, directeur de recherche à l’Inserm. Ce traitement est utilisé dans le monde entier car ses effets secondaires, notamment de dépendance, sont moins prononcés que ceux de la morphine dont il est dérivé, ajoute-t-il.

Le Tramadol[1] est en réalité une forme simplifiée de la morphine qui conserve les éléments indispensables aux effets analgésiques.

structure tramadol versus structure de la morphine

Pour confirmer leurs résultats, les chercheurs ont testé différents procédés pour prouver l’authenticité de cette origine naturelle. Leurs analyses ont par ailleurs été confirmées par trois laboratoires indépendants ayant reçus différents échantillons à différentes périodes de l’année.

« Tous les résultats convergent et confirment la présence de Tramadol dans l’écorce des racines de Nauclea latifolia. A l’inverse aucune trace de la molécule n’a pu être détectée dans la partie aérienne de l’arbuste (feuilles, tronc et branches) » explique le chercheur. Enfin, pour exclure la possibilité d’une contamination non intentionnelle des échantillons par du tramadol de synthèse, les chercheurs ont prélevé des échantillons à l’intérieur même des racines et ont pu confirmer la présence de la molécule.

D’un point de vue quantitatif, la concentration de tramadol dans les extraits d’écorce séchée est de 0,4 % et de 3,9 % soit des niveaux très élevés de principe actif.

Au-delà de l’aspect inédit de cette découverte (premier cas potentiellement exploitable d’un médicament de synthèse de l’industrie pharmaceutique découverte dans une source naturelle et dans des proportions si élevées), ce résultat majeur ouvre des perspectives aux populations locales pour accéder à une source de traitement de bon marché et valide les concepts de médecine traditionnelle (sous forme de décoction d’écorces de racines).

« Il existe plus de 10 espèces différentes de cet arbuste en Afrique, nous pourrions imaginer refaire les mêmes tests afin de déterminer la présence ou non de Tramadol selon les espèces. » conclut Michel De Waard.

Par ailleurs, cette étude permet d’effectuer une mise en garde contre les risques de pharmacodépendance liés à la surconsommation des racines de cette plante. En effet, le Tramadol est à classer dans la catégorie des opiacés au même titre que la morphine dont il est dérivé.

Grâce à un travail mené au Massachusetts Institute of Technology de Boston, Eric Burguière, chercheur à l’Inserm au sein du centre de recherche de l’ICM et ses collaborateurs ont réussi à réduire le comportement compulsif de souris à l’aide de l’optogénétique, une technique alliant stimulation lumineuse et génie génétique. En stimulant par la lumière des neurones bien spécifiques dans le cerveau, les chercheurs ont rétabli un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques comparables à ceux observés chez les patients atteints de TOC.

Ces résultats sont publiés dans la revue Science le 7 juin 2013

Les comportements répétitifs sont caractéristiques d’un certain nombre de maladies neuropsychiatriques, notamment dans le TOC où ils peuvent se développer de manière compulsive au point de devenir un véritable handicap pour la vie quotidienne (se laver les mains jusqu’à 30 fois par jour, vérifier à l’excès qu’une porte est bien verrouillée etc.). Le TOC touche 2-3% de la population et en France on estime que plus d’un million de personnes sont atteintes de ce trouble.

Le traitement habituel du TOC consiste à utiliser des traitements pharmacologiques (antidépresseurs, neuroleptiques) et/ou des psychothérapies comportementales. Toutefois malgré ces combinaisons thérapeutiques, des symptômes sévères persistent chez environ un tiers des patients. Il est donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui sont à l’origine de ces comportements répétitifs pour mieux pouvoir les traiter.

De précédentes études en neuroimagerie ont permis d’identifier chez les personnes atteintes de TOC, des dysfonctionnements dans des circuits de neurones situés entre l’avant du cerveau (cortex orbitofrontal) et des structures cérébrales plus profondes (les ganglions de la base).

Dans cette nouvelle étude, Eric Burguière et ses collaborateurs (au laboratoire du Pr. Ann Graybiel au MIT) ont concentré leurs recherches sur ce circuit de neurones pour, à la fois examiner sa fonction en détail et développer une approche pour traiter les comportements compulsifs chez un modèle mutant de souris.

 Chez ces souris mutantes, les comportements compulsifs se traduisent  par des toilettages répétés tout au long de la journée pouvant déclencher des lésions cutanées.

Grâce à ce modèle de souris, des premières observations ont permis aux chercheurs de montrer que l’émergence des compulsions chez les souris mutantes était due à un déficit d’inhibition comportementale. Les souris ne peuvent pas réprimer l’action de toilettage même lorsque cela n’est pas nécessaire. Ils ont ensuite pu montrer, grâce a des enregistrements de l’activité des neurones, que la défaillance de communication dans le cerveau entre le néocortex et le striatum conduit à une hyperactivité des neurones du striatum chez ces souris.

L’apport de la lumière

 Pour vérifier cette hypothèse, ils ont eu recours à l’optogénétique. Cette méthode consiste à modifier les neurones précédemment identifiés pour leur faire exprimer des protéines sensibles à la lumière, appelées opsines. Grâce à cette sensibilité accrue des cellules neuronales à la lumière, il devient possible de contrôler leur activité en les excitants ou au contraire en les inhibant via un simple faisceau lumineux.

Lorsque les chercheurs ont excité par stimulations lumineuses les neurones du cortex qui envoient des messages vers le striatum, les comportements compulsifs des souris ont été largement atténués. En revanche, en dehors de ces périodes de stimulation, les comportements compulsifs réapparaissaient.

« Nos découvertes montrent que la stimulation sélective du circuit peut rétablir un comportement normal chez des souris présentant à l’origine des comportements répétitifs pathologiques et qui ressemblent à des comportements observés chez certains patients atteints de TOC » précise Eric Burguière.

Cette étude est prometteuse d’un point de vue méthodologique car elle montre que l’approche avec la technique d’optogénétique pourra permettre d’identifier le rôle de circuiteries neuronales du cerveau qui, si elles sont dysfonctionnelles, peuvent provoquer des comportements pathologiques.

Pour le chercheur, cette étude est également intéressante du point de vue des perspectives cliniques. « J’ai effectivement choisi d’effectuer mon retour en France dans une équipe de l’Inserm[1] pour étudier en parallèle les effets physiologiques et comportementaux de stimulation cérébrale profonde chez des patients souffrant de TOCs, et chez des souris avec la technique d’optogénétique, et ce, afin de mieux comprendre l’effet de ces stimulations.

©K. Deisseroth, Stanford University

Dans un article à paraître dans Plos One, des chercheurs de l’Inserm ont réussi à préserver la fonction visuelle de rats atteints de glaucome. Cette maladie, associée à une élévation anormale de la pression à l’intérieur de l’œil, peut conduire à la cécité. L’équipe de chercheurs dirigée par Christophe Baudouin au sein de l’Institut de la Vision ((Inserm/CNRS/UPMC) a ciblé des molécules spécifiques de l’inflammation : les chimiokines. Le blocage d’un des récepteurs aux chimiokines (CXCR3) a entrainé une diminution de la pression à l’intérieur de l’œil, grâce à la restauration de l’écoulement normal de l’humeur aqueuse, conduisant à une protection de la rétine et de la fonction visuelle.

Deuxième cause de cécité dans le monde, le glaucome touche cinquante à soixante millions de personnes dont 6 à 7 millions sont aveugles. En France, environ 800 000 personnes sont traitées pour un glaucome. Cette maladie se caractérise par une destruction progressive du nerf optique et une altération irréversible de la fonction visuelle, généralement associée à une élévation anormale de la pression à l’intérieur de l’œil.

Cette forte pression intraoculaire est causée par une résistance à l’écoulement normal de l’humeur aqueuse au niveau d’une structure oculaire spécifique : le trabéculum. Toutefois, la dégénérescence des tissus du trabéculum, à l’origine de ce dysfonctionnement, est mal comprise.

Les traitements actuels contre le glaucome ne ciblent pas directement la trabéculopathie originelle. Ceci pourrait en partie expliquer l’échec thérapeutique souvent observé et conduisant parfois à la cécité en dépit d’une prise en charge médicale optimale.

L’équipe de chercheurs dirigée par Christophe Baudouin à l’Institut de la Vision est impliquée dans l’étude des mécanismes physiopathologiques responsables de la trabéculopathie glaucomateuse, et plus spécifiquement du rôle de certaines molécules de l’inflammation appelées chimiokines.

Plusieurs chercheurs de cette équipe viennent de montrer sur des tissus de patients glaucomateux et sur une lignée cellulaire humaine de trabéculum, l’existence d’une balance entre la chimiokine  dite CXCL12, et une forme tronquée de celle-ci, le SDF-1(5-67). Tandis que la première favorise la viabilité des tissus du trabéculum via le récepteur CXCR4, l’autre forme induit la mort trabéculaire via le récepteur CXCR3. Il semble que le passage d’une forme « saine » à la forme tronquée est favorisé par un environnement particulier et des cytokines et métalloprotéinases impliquées dans le glaucome.

Dans un deuxième temps, les chercheurs ont observé dans un modèle animal de glaucome, que le blocage de CXCR3 permet de diminuer la pression intraoculaire, de restaurer la fonction de filtration du trabéculum, et de préserver ainsi la fonction visuelle en protégeant la rétine.

Ces travaux permettent d’améliorer la compréhension du glaucome. Pour Alexandre Denoyer, premier auteur de cette publication, « La stratégie inédite utilisée ciblant les chimiokines au niveau du trabéculum pourrait aboutir au développement d’un traitement innovant en remplacement ou en complément des traitements à long terme par les collyres actuels. »

Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’UPMC et de l’AP-HP au sein du Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle (CRICM) de la Pitié-Salpêtrière, viennent de mettre en évidence des mutations à l’origine de la maladie des mouvements en miroir congénitaux. Les personnes atteintes de cette maladie ont perdu la capacité de réaliser un mouvement différent des deux mains. Grâce au séquençage du génome de plusieurs membres d’une même famille française, le gène RAD51 a été identifié. Des travaux complémentaires menés chez la souris suggèrent qu’il s’agit d’un gène impliqué dans le croisement des voies motrices. Ce croisement est un point clé de transmission des informations cérébrales puisqu’il permet à la partie droite du cerveau de contrôler la partie gauche du corps et inversement. Ces travaux sont publiés dans la revue The American Journal of Human Genetics.

Les mouvements en miroir congénitaux constituent une maladie rare qui se transmet de génération en génération. Les personnes atteintes ont perdu la capacité de réaliser un mouvement différent des deux mains : lorsqu’une main effectue un mouvement, l’autre main est « obligée » d’effectuer le même mouvement, même contre la volonté du sujet. Dans cette maladie, il est donc rigoureusement impossible d’avoir une activité motrice bi-manuelle telle que jouer du piano par exemple. Il arrive que l’on observe ces phénomènes chez les enfants, mais ils disparaissent généralement spontanément avant l’âge de 10 ans, surement grâce à la maturation des réseaux de neurones moteurs. Toutefois chez les personnes malades, les symptômes de la maladie débutent dès la petite enfance et restent inchangés tout au long de la vie.

En 2010, des chercheurs québécois ont découvert un gène responsable de la maladie grâce à l’analyse du génome des membres d’une grande famille canadienne. Des mutations avaient été identifiées dans le gène DCC (Deleted in Colorectal Carcinoma). Après cette découverte, l’équipe de chercheurs et de médecins coordonnée par Emmanuel Flamand-Roze a donc cherché des mutations de ce gène chez plusieurs membres d’une famille française atteinte de la maladie des mouvements en miroir congénitaux : sans succès. « Le gène DCC était intact, explique Emmanuel Flamand-Roze. Alors que l’on croyait toucher au but, il a donc fallut chercher une mutation dans un autre gène. » ajoute-t-il.

Par une approche couplant une analyse génétique conventionnelle et une analyse en « whole exome » (une technique d’analyse génétique de nouvelle génération permettant le séquençage entier de la partie signifiante du génome) les chercheurs ont démontré que le gène RAD51 était responsable de la maladie des mouvements en miroir congénitaux dans une grande famille française et confirmé ce résultat dans une famille allemande atteinte de la même maladie.

« Le gène RAD51 était bien connu de la communauté scientifique pour son rôle potentiel dans la survenue de certains cancers et dans les phénomène de résistance aux chimiothérapies » explique Emmanuel Flamand-Roze. « Nous avons donc cherché s’il pouvait avoir une fonction différente pouvant expliquer les symptômes moteurs de cette maladie. »

Le système moteur se constitue chez l’homme selon une organisation croisée : le cerveau gauche commandant la motricité du côté droit et réciproquement, avec un croisement qui s’effectue au niveau du tronc cérébral. En étudiant l’expression de la protéine RAD51 au cours du développement du système moteur chez la souris, les chercheurs ont découvert que ce gène pourrait être impliqué dans le croisement des voies motrices reliant le cerveau à la moelle épinière au niveau du tronc cérébral.

Cette découverte ouvre un champ complètement nouveau d’investigation pour la connaissance du développement du système moteur et pour une meilleure compréhension des mécanismes cérébraux qui contrôlent la motricité bi-manuelle (très mal connus). Elle pourrait ainsi permettre d’apporter un éclairage sur d’autres désordres moteurs impliquant une altération de l’organisation fine du mouvement tels que la dystonie ou sur certaines maladies génétiques neuro-développementales.