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Un « nano-robot » entièrement construit à base d’ADN pour explorer les processus cellulaires

Les scientifiques sont parvenus à concevoir un « nano-robot » composé de trois origamis d’ADN. Crédits : Gaëtan Bellot/Inserm

Mieux comprendre divers processus invisibles à l’œil nu, qui ont lieu à l’échelle de nos cellules, grâce à un minuscule robot construit à base dADN… Si cela s’apparenterait presque à un projet de science-fiction, il s’agit en fait de travaux très sérieux menés par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Montpellier au Centre de biologie structurale de Montpellier[1]. Ce « nano-robot », très innovant, devrait permettre d’étudier de plus près des forces mécaniques qui s’appliquent à des niveaux microscopiques et qui sont cruciales pour de nombreux processus biologiques et pathologiques. Le dispositif est décrit dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Communications.

Des forces mécaniques s’exercent à l’échelle microscopique sur nos cellules, déclenchant des signaux biologiques qui sont essentiels à de nombreux processus cellulaires impliqués dans le fonctionnement normal de notre organisme ou dans le développement de pathologies.

Par exemple, la sensation de toucher est en partie conditionnée à l’application de forces mécaniques sur des récepteurs cellulaires spécifiques (dont la découverte a été récompensée cette année par le prix Nobel de médecine).

Outre le toucher, ces récepteurs sensibles aux forces mécaniques (on parle de mécano-récepteurs) permettent la régulation d’autres processus biologiques clés comme la constriction des vaisseaux sanguins, la perception de la douleur, la respiration ou encore la détection des ondes sonores dans l’oreille, etc.

Un dysfonctionnement de cette mécano-sensibilité cellulaire est notamment impliqué dans de nombreuses pathologies comme le cancer : les cellules cancéreuses migrent dans le corps en sondant et en s’adaptant constamment aux propriétés mécaniques de leur microenvironnement. Cette adaptation peut se faire seulement parce que des forces spécifiques sont détectées par des mécano-récepteurs qui transmettent l’information vers le cytosquelette des cellules.

A l’heure actuelle, nos connaissances sur ces mécanismes moléculaires impliqués dans la mécano-sensibilité cellulaire sont encore très limitées. Plusieurs technologies sont déjà disponibles pour appliquer des forces contrôlées et étudier ces mécanismes, mais elles comportent un certain nombre de limites. Elles sont notamment très coûteuses et ne permettent pas d’étudier plusieurs récepteurs cellulaires à la fois, ce qui signifie qu’elles sont très chronophages à utiliser si l’on souhaite collecter de nombreuses données.

Origamis d’ADN

Pour proposer une alternative, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Gaëtan Bellot au Centre de biologie structurale (Inserm/CNRS/Université de Montpellier) a décidé de s’appuyer sur la méthode des origamis d’ADN. Celle-ci permet l’auto-assemblage de nanostructures 3D dans une forme prédéfinie en utilisant la molécule d’ADN comme matériel de construction. Au cours des dix dernières années, la technique a permis des avancées majeures dans le domaine des nanotechnologies.

Les chercheurs et chercheuses sont ainsi parvenus à concevoir un « nano-robot » composé de trois origamis d’ADN. De taille nanométrique, il est donc compatible avec la taille d’une cellule humaine. Il permet pour la première fois d’appliquer et de contrôler une force avec une résolution de 1 piconewton, soit un mille-milliardième de Newton, un Newton correspondant à la force d’un doigt sur le poussoir du stylo. C’est la première fois qu’un objet auto-assemblé à base d’ADN créé par l’humain peut appliquer une force avec cette précision.

Dans un premier temps, le robot est couplé avec une molécule qui reconnaît un mécano-récepteur. Ce couplage permet ensuite de diriger le robot sur certaines de nos cellules et appliquer spécifiquement des forces sur les mécano-récepteurs cellulaires ciblés et localisés à la surface des cellules afin de les activer.

Un tel outil est très précieux pour la recherche fondamentale, car il pourrait être utilisé pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la mécano-sensibilité cellulaire et découvrir de nouveaux récepteurs cellulaires sensibles aux forces mécaniques. Grâce au robot, les scientifiques pourront également étudier plus précisément à quel moment, lors de l’application d’une force, des voies de signalisation clés pour de nombreux processus biologiques et pathologiques s’activent au niveau des cellules.

« La conception d’un robot qui permet d’appliquer des forces de l’ordre du piconewton in vitro et in vivo répond à une demande croissante dans la communauté scientifique et représente une avancée technologique importante. En revanche, la biocompatibilité du robot peut être à la fois considérée comme un avantage pour des applications in vivo mais également représenter une faiblesse avec une sensibilité aux enzymes qui peuvent dégrader l’ADN. Donc la prochaine étape de notre travail sera d’étudier comment on peut modifier la surface du robot pour qu’il soit moins sensible à l’action des enzymes. Nous allons également tenter de trouver d’autres modes d’activation de notre robot en utilisant par exemple un champ magnétique », souligne Gaëtan Bellot.

[1] Ont également contribué à ces travaux l’Institut de génomique fonctionnelle (CNRS/Inserm/Université de Montpellier), l’Institut des biomolécules Max Mousseron (CNRS/Université de Montpellier/ENSCM), le Centre de recherche Paul Pascal (CNRS/Université de Bordeaux) et le laboratoire Physiologie et médecine expérimentale du cœur et des muscles (CNRS/Inserm/Université de Montpellier.

L’intensité de la douleur est contrôlée par l’horloge interne

horloge

Selon les résultats de cette étude, l’intensité de la douleur varie sur 24 heures avec une intensité maximale ressentie entre 3 et 4 heures du matin. © Adobe Stock

Comme de très nombreuses fonctions de l’organisme, l’intensité de la douleur est contrôlée par l’horloge circadienne interne. C’est ce que vient de découvrir une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm au sein du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS). Elle montre qu’elle oscille sur 24 heures avec un pic la nuit et une baisse dans l’après-midi indépendamment de toute stimulation extérieure et du cycle veille-sommeil. Cette découverte pourrait aboutir à de nouvelles approches pour le traitement de la douleur. Ces travaux paraissent dans Brain.

Le niveau d’activité de nombreuses fonctions de l’organisme est régulé par une horloge interne calée sur un rythme d’environ 24 heures : le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, la fréquence cardiaque, mais aussi les capacités cognitives, l’humeur ou encore la mémoire. À cette longue liste, on peut désormais ajouter la douleur. L’équipe du chercheur Inserm Claude Gronfier au Centre de recherche en neurosciences de Lyon, vient de montrer que c’est également son cas.

L’intensité de la douleur suit une courbe sinusoïdale sur 24 heures avec une intensité maximale entre 3 et 4 heures du matin et minimale autour de 15 et 16 heures l’après-midi, indépendamment du comportement et de tout facteur extérieur de l’environnement.

Pour le mettre en évidence, les chercheurs ont étudié douze jeunes adultes au laboratoire dans des conditions d’isolation temporelle et de constante routine. Ils les ont maintenus éveillés pendant 34 heures sans qu’aucun signal externe ni rythme environnemental ne leur parviennent : pas d’horaire, pas de repas à heure fixe mais une collation chaque heure, une température et une faible luminosité constantes, pas de changement de posture (position semi-allongée) et pas de rythme d’activité/repos. L’objectif était d’évaluer si la perception douloureuse était rythmique dans ces conditions, afin de pouvoir conclure qu’elle était contrôlée par l’horloge interne.  

Dans cette situation, les chercheurs ont exposé l’avant-bras des participants à une source de chaleur toutes les deux heures. D’une part les participants devaient indiquer quand le stimulus devenait douloureux lors de l’augmentation de la température, et d’autre part, ils devaient évaluer l’intensité de la douleur sur une échelle de 1 à 10 lors de l’application d’une température de 42, 44 ou 46 degrés Celsius. Deux approches complémentaires destinées à vérifier la concordance des résultats.

Une variation sur 24 heures

Les chercheurs ont observé chez tous les sujets une rythmicité de la sensation douloureuse, au cours des 24 heures. « Les résultats sont très homogènes avec une association extrêmement significative », explique Claude Gronfier. En outre, ils ont constaté, comme le clamaient de précédents travaux sans l’avoir démontré, que la sensibilité à la douleur augmentait de façon linéaire avec la dette de sommeil : plus la dette de sommeil est importante, plus l’intensité de la douleur ressentie l’est également.  « Il est souvent dit que le sommeil a une action antalgique. Mais en modélisant mathématiquement nos résultats, nous montrons que l’horloge interne est responsable de 80 % de la variation de la sensation douloureuse au cours de 24 heures, contre seulement 20 % pour le sommeil », clarifie-t-il.

Cette variation circadienne de la douleur a certainement une utilité physiologique selon Claude Gronfier. « On ne sait pas pourquoi la sensibilité est maximale au milieu de la nuit. On peut penser que l’évolution a mis cela en place afin d’être réveillé rapidement en cas de contact douloureux et d’éviter une menace vitale. Pendant la journée, l’individu est conscient de l’environnement et plus facilement sujet aux blessures ; ce signal d’alerte pourrait donc être moins nécessaire. » Cette découverte s’intègre dans le concept de la médecine personnalisée, et plus exactement de la médecine circadienne. Celle-ci est en train d’émerger et tient compte des rythmes biologiques dans la prise en charge des patients.

« D’après ces résultats, il est légitime de penser qu’améliorer la synchronisation des rythmes biologiques et/ou la qualité du sommeil chez des individus souffrant de douleurs chroniques pourrait participer à une meilleure prise en charge thérapeutique, estime Claude Gronfier. En outre, tout comme la chronothérapeutique du cancer a fait ses preuves avec une meilleure efficacité et une toxicité réduite en cas d’administration des médicaments à certains moments de la journée, adapter un traitement antalgique selon le même procédé en tenant compte du rythme biologique de chaque individu, pourrait accroître son efficacité tout en réduisant la dose nécessaire et les potentiels effets indésirables. Mais cette hypothèse reste à valider par des essais cliniques avant de pouvoir proposer cette approche chronobiologique aux patients », prévient-il.

Deux formes distinctes de myocardites fulminantes associées à l’infection par le SARS-CoV-2

Cellules infectées par le SARS-CoV-2. © Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, Inserm – Université de Tours

Des équipes du service de médecine intensive-réanimation de l’hôpital Pitié-Salpêtrière, en collaboration avec des chercheurs de l’Inserm et de Sorbonne Université, au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses (CIMI-Paris) ont étudié la survenue d’atteintes cardiaques (myocardites fulminantes) associées à l’infection par le SARS-CoV-2. Cette étude montre que l’utilisation des critères de syndrome inflammatoire multisystémique (MIS) permet d’identifier deux phénotypes ayant des présentations bio-cliniques et des pronostics différents. Elle identifie des biomarqueurs diagnostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Les résultats de cette étude, coordonnée par le Dr Marc Pineton de Chambrun, le Dr Guillaume Hékimian et le Pr Guy Gorochov, feront l’objet d’une publication le 26 juillet 2022 au sein de la revue The Journal of the American College of Cardiology (JACC).

La myocardite fulminante est une maladie rare et grave touchant principalement des individus jeunes. Elle est responsable d’une inflammation et d’une dysfonction myocardique associées à une mortalité importante.

L’infection par le virus SARS-Cov-2 peut entraîner des myocardites fulminantes, s’intégrant le plus souvent dans un syndrome inflammatoire multisystémique, initialement décrit chez l’enfant (MIS-C, [1]) puis chez l’adulte (MIS-A, [2]). Les traitements recommandés sont les corticostéroïdes et les immunoglobulines intraveineuses.

Cependant, certains adultes atteints de myocardites fulminantes ne présentent pas les critères diagnostiques de MIS-A établis par le Center for Disease Control and Prevention (fièvre prolongée, rash, conjonctivite, atteinte neurologique, digestive, thrombopénie et syndrome inflammatoire marqué) [3], suggérant qu’il existerait plusieurs phénotypes de myocardites fulminantes liées à la Covid-19.

Afin de mieux caractériser les myocardites fulminantes associées à l’infection par le virus SARS-CoV-2 chez l’adulte, l’équipe de recherche a mené une étude rétrospective sur 38 patients répondant ou non aux critères du MIS-A admis en soins critiques à l’Institut de Cardiologie de l’hôpital de La Pitié-Salpêtrière pour une myocardite fulminante secondaire à une infection par le virus SARS-CoV-2 entre mai 2020 et juin 2021.

Le groupe de patients qui ne présentaient pas les critères du MIS-A (groupe MIS-A-) avait une infection SARS-CoV-2 plus récente (délai médian de survenue après le début des symptômes Covid-19 : 3 jours), une PCR SARS-CoV-2 plus fréquemment positive, une myocardite plus grave nécessitant plus fréquemment le recours à l’assistance circulatoire extracorporelle par ECMO veinoartérielle4, et une mortalité hospitalière plus importante. Chez l’autre groupe de patients présentant ces critères (MIS-A-+), la défaillance cardiaque survenait de manière retardée (délai médian de survenue après la Covid-19 prouvée : 32 jours) et était moins sévère, le virus était typiquement indétectable à ce stade et le pronostic meilleur.

Ces deux phénotypes étaient par ailleurs associés à des profils immunologiques différents. Les réponses innées interféron alpha (précocement impliqué dans la réponse antivirale) et interleukine(IL)-8 (chimiokine qui permet le recrutement des polynucléaires neutrophiles) étaient fortement augmentées chez patients MIS-A-, en comparaison aux MIS-A+.

Les patients MIS-A+ présentaient des taux sanguins particulièrement élevés d’IL-22 et d’IL-17. Ces cytokines jouent un rôle physiologique important au niveau des barrières muqueuses et cutanées et sont produites par les lymphocytes Th17. L’IL-17 est une cytokine pro-inflammatoire impliquée dans plusieurs maladies inflammatoires chroniques.

En résumé, la myocardite MIS-A- survient au même moment que la réponse immunitaire précoce contre la réplication virale. Un point intéressant : 54% de patients MIS-A- exprimaient des anticorps particuliers (les anticorps anti-ARN polymérase III), qui ont déjà été associés à des myocardites fulminantes virales récidivantes [5]. En comparaison, les formes MIS-A+ sont associées à une réponse lymphocytaire spécifique de type Th17, retardée et exacerbée. Les cibles de cette réponse Th17, et la possibilité de réactions croisées entre virus et antigènes myocardiques restent à déterminer.

Cette étude montre donc que les myocardites fulminantes associées à la COVID-19 représentent une entité hétérogène recouvrant 2 phénotypes de patients qui diffèrent par des critères cliniques, immunobiologiques et pronostiques.

Elle suggère que l’IL-17, IL-22, l’interféron et les anticorps anti ARN polymérase III pourraient être utilisés comme biomarqueurs pour distinguer ces deux phénotypes.

Les vaccins contre la Covid-19 seraient également associés à un risque de myocardite et de péricardite [6]. Même si ces effets secondaires cardiologiques sont très rares [5], il serait important de déterminer si ces biomarqueurs pourraient aussi aider à les diagnostiquer précocement. Enfin, les inhibiteurs de l’IL-17, qui sont actuellement disponibles sur le marché, semblent une piste thérapeutique intéressante chez les patients MIS-A+.

 

  1. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, Rosenthal EM, Muse A, Rowlands J, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 23 juill 2020;383(4):347‑58.
  2. Hékimian G, Kerneis M, Zeitouni M, Cohen-Aubart F, Chommeloux J, Bréchot N, et al. Coronavirus Disease 2019 Acute Myocarditis and Multisystem Inflammatory Syndrome in Adult Intensive and Cardiac Care Units. Chest. 8 sept 2020;
  3. CDC. Multisystem Inflammatory Syndrome (MIS) [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. 2020 [cité 19 déc 2021]. Disponible sur: https://www.cdc.gov/mis/mis-a/hcp.html
  4. L’ECMO (ExtraCorporelle Membrane Oxygénation) est une des techniques d’assistance circulatoire utilisée en urgence pour sauver les malades en grand choc cardiogénique. En cas de dysfonction sévère du cœur, on relie le cœur à cette machine qui assure tout ou partie de la circulation sanguine.
  1. Pineton de Chambrun M, Charuel JL, Hékimian G, Lifermann F, Mathian A, Cohen-Aubart F, et al. Severe Viral Myopericarditis With Autoantibodies Directed Against RNA Polymerase III. Ann Intern Med. 7 avr 2020;172(7):502‑4.
  2. Anders H, Køber L. Lancet 11 june 2022 COVID-19 mRNA vaccination and myocarditis or pericarditis. Disponible sur  https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00842-X/fulltext

Questionner l’application universelle des tests neurocognitifs

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Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». © Ryoji Iwata /Unsplash

Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». Afin de détecter les patients atteints de troubles de la cognition sociale, les spécialistes utilisent des tests d’évaluation validés internationalement. Or, ces tests sont pour la plupart développés dans des pays occidentaux industrialisés, ce qui peut questionner la pertinence de les généraliser à l’ensemble de l’humanité. Une équipe de recherche de l’Inserm, du CHU Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition s’est intéressée à l’impact des différences culturelles sur les performances à deux des tests neurocognitifs les plus utilisés à travers le monde, en comparant les résultats de presque 600 participants sains à travers 12 pays. Leur étude, à paraître dans Neuropsychology, pointe des différences notables de performances d’un pays à l’autre et invite à prendre davantage en compte les sciences sociales dans le développement des tests neurocognitifs.

La notion de « cognition sociale » désigne l’ensemble des processus cognitifs (perception, mémorisation, raisonnement, émotion…) qui interviennent dans les interactions sociales. Les troubles de la cognition sociale se retrouvent dans de nombreuses maladies comme la schizophrénie ou la maladie de Parkinson, et dans les troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme. Ils sont à l’origine de difficultés interpersonnelles très incapacitantes qui impactent fortement la vie des patients et de leur entourage. Par conséquent, la détection, la qualité de l’évaluation et le traitement de ces troubles représentent un enjeu majeur pour les spécialistes en santé mentale.

Pour évaluer les capacités de cognition sociale et diagnostiquer un éventuel trouble, il existe des tests utilisés internationalement, qui mesurent ce qu’on appelle les « fonctions cognitives », c’est-à-dire les capacités qui nous permettent d’interagir efficacement avec d’autres personnes.

Or, ces tests cognitifs de référence ont, pour la plupart, été développés dans des démocraties occidentales et industrialisées. Leurs « normes » sont par conséquent définies en grande majorité à partir de profils de personnes blanches, aisées et à haut niveau d’éducation. Dans la mesure où ces personnes ne constituent que 12 % de l’humanité, leur surreprésentation dans le développement des tests neuropsychologiques questionne la pertinence de l’application de ces derniers à d’autres populations.

Une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm Maxime Bertoux au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition (Inserm/CHU Lille/Université de Lille) a cherché à déterminer si les différences culturelles ont un impact notable sur les résultats aux tests de cognition sociale les plus couramment utilisés. Pour cela, les chercheurs et chercheuses ont réalisé une vaste étude internationale sur 587 participants sains, de 18 à 89 ans, à travers 12 pays (Allemagne, Angleterre, Argentine, Brésil, Canada, Chili, Chine, Colombie, Espagne, France, Italie, Russie). Des neuropsychologues ont soumis les participants à deux types de tests évaluant des capacités considérées comme primordiales dans la cognition sociale.

Le premier, créé au Royaume-Uni, a pour objectif d’évaluer la capacité à décoder les règles sociales et à comprendre l’état mental d’un interlocuteur en demandant aux participants d’identifier dans divers petits scénarii, si l’un des protagonistes commet un « faux pas » social (par exemple, confondre un client avec un serveur dans un restaurant). Le second test, créé aux États-Unis, évalue la capacité à reconnaître les émotions exprimées par le visage d’un interlocuteur, en demandant aux participants d’identifier diverses expressions faciales sur des photographies.

Les résultats de l’étude montrent qu’une part importante des écarts de performance à ces deux tests (environ un quart pour le test du faux pas et plus de 20 % pour le test de reconnaissance des émotions) est à attribuer aux différences de nationalité entre les participants.

Les meilleures performances au test des faux pas sont obtenues par les participants anglais, sans que la traduction littérale de l’anglais vers la langue d’origine des autres participants n’ait d’impact sur les résultats.

Par exemple, 100 % des participants anglais considèrent comme un faux pas de confondre un client et un serveur dans un restaurant contre seulement 65 % des participants canadiens. Ou encore, alors que 100 % des participants anglais considèrent qu’il est normal de céder sa place dans un bus à une personne âgée, 21 % des participants chinois considèrent qu’il s’agit d’un faux pas.

Dans les résultats au test de reconnaissance des expressions faciales émotionnelles, la comparaison entre les pays révèle que certaines émotions ne sont pas identifiées de manière consensuelle par tous les participants : si les expressions positives comme la joie, sont interprétées sans ambiguïté d’un pays à l’autre, l’interprétation des émotions négatives est beaucoup plus variable. Par exemple, la peur est confondue avec la surprise par la majorité des participants canadiens et brésiliens tandis qu’anglais et argentins n’ont quasiment aucune difficulté à les différencier.

« Cette étude montre que les facteurs individuels et culturels impactent fortement les mesures de cognition sociale, déclare Maxime Bertoux. Au-delà de l’effet de l’âge, du genre et de l’éducation, il y a une influence des concepts locaux, des normes et des habitudes sur la catégorisation des émotions, l’identification des intentions et la compréhension du comportement d’autres personnes. » Ainsi, l’utilisation de tests conçus par des scientifiques américains ou anglais, blancs et aisés, favoriserait la performance des participants issus du même pays, de la même culture et du même niveau social.

« Bien sûr, cela ne veut pas dire que les habitants d’un pays sont meilleurs ou moins bons que ceux d’un autre, précise le chercheur. Notre étude montre qu’un test créé dans un contexte particulier favorise les personnes qui sont familières avec ce contexte. Par exemple, identifier un faux pas requiert de détecter qu’une règle sociale implicite a été brisée, or, les règles sociales fluctuent d’un pays à l’autre. »

Ces résultats questionnent donc l’applicabilité internationale d’un test neuropsychologique conçu et validé dans un pays en particulier pour l’évaluation et le diagnostic des troubles cognitifs. 

Dans de prochaines études, l’équipe de recherche souhaiterait enrichir ses données en incluant davantage de participants et de pays – en particulier de régions du monde non représentées dans ces travaux, comme l’Afrique et le Moyen-Orient –, mais aussi en explorant les variations neurocognitives et culturelles au sein même de pays étendus comme la Chine ou le Canada. « Les neurosciences doivent interagir davantage avec les sciences sociales dans la connaissance et la prise en compte des diversités culturelles afin de construire une neuropsychologie plus rigoureuse, pertinente et inclusive », conclut Maxime Bertoux.

L’Inserm et le CNRS vont piloter un programme d’envergure sur la recherche en psychiatrie

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Les maladies psychiatriques constituent un enjeu majeur de santé publique. © Danie Franco/Unsplash

Sylvie Retailleau, ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche a annoncé le 18 juillet 2022 un effort inégalé pour la recherche en psychiatrie en dotant de 80 millions d’euros sur cinq ans, le programme PROPSY (Projet-programme en psychiatrie de précision) porté par l’Inserm et le CNRS dans le cadre des Programmes et équipements prioritaires de recherche (PEPR). Avec ce programme de recherche ambitieux centré sur quatre des troubles psychiatriques les plus invalidants, l’Inserm et le CNRS ambitionnent de développer la psychiatrie de précision pour révolutionner le diagnostic de ces troubles et la prise en charge des patients.

Porté conjointement par l’Inserm et le CNRS, le projet s’appuiera sur des partenaires aux compétences reconnues et complémentaires tels que la Fondation FondaMental, le CEA, Sorbonne Université, l’Université de Bordeaux, l’Université de Lille, l’Université de Paris et l’Université Paris Est Créteil.

Les maladies psychiatriques constituent un enjeu majeur de santé publique. 20% des français en souffrent au quotidien, et avec eux très souvent, leurs proches. Ces maladies débutent tôt dans la vie, frappant souvent les jeunes adultes et sont tristement associées à une réduction de l’espérance de vie de 10 à 20 ans. Face aux diagnostics parfois long à être posés, il y a souvent peu d’options thérapeutiques avec des effets secondaires invalidants. A cela s’ajoute un impact socio-économique considérable. Des estimations récentes ont montré que les coûts directs et indirects ont atteint les 160 milliards d’euros en 2019, soit plus de 5% du PIB.

Face à ce double constat, il semblait impératif de mieux coordonner toutes les forces vives françaises de recherche en psychiatrie et d’accroitre le continuum entre la recherche et le soin : c’est ce que propose le projet PROPSY porté par l’Inserm et le CNRS qui vient d’être sélectionné pour bénéficier d’un financement de 80 millions d’euros sur cinq ans.

Centré sur quatre des troubles les plus invalidants, le trouble bipolaire, les troubles dépressifs majeurs, la schizophrénie et les troubles du spectre de l’autisme, ce PEPR exploratoire ouvre le champ de la médecine de précision en psychiatrie.

Ceci permettra d’apporter le meilleur traitement à chaque patient. Pour atteindre cette ambition, les défis sont multiples :

  • Mieux comprendre les causes et mécanismes à l’origine des pathologies mentales ;
  • Découvrir des marqueurs pronostiques de ces troubles et identifier des sous-groupes homogènes de patients ;
  • Développer des stratégies thérapeutiques ciblées allant de la e-santé aux immuno-modulateurs, à la stimulation cérébrale ou aux biothérapies ;
  • Réduire la stigmatisation et les fausses représentations ;
  • Soutenir le développement d’une filière biomédicale française en santé mentale incluant pharma, medtech et digital, par des partenariats public-privé ;
  • Créer une nouvelle génération de scientifiques et de soignants en psychiatrie en renouvelant l’approche de ces maladies et grâce à des actions de formation.

Sélectionné dans le cadre de l’appel à Programmes et équipements prioritaires de recherche, PROPSY comprend le financement de projets déjà identifiés tels la cohorte longitudinale, intitulée « French Minds » constituée de 3 000 patients adultes qui seront évalués de manière exhaustive sur le plan clinique, comportemental, environnemental, et à l’aide d’outils numériques, de marqueurs biologiques et d’imagerie cérébrale, mais aussi des appels ouverts.

« Nous sommes fiers que notre programme de recherche ait été retenu par le Gouvernement », confient Gilles Bloch, PDG de l’Inserm et Marion Leboyer, grand Prix Inserm 2021, directrice générale de la Fondation FondaMental et pilote scientifique du projet. « Alors que la santé mentale s’est dégradée avec la crise sanitaire (+ 30 % de dépressions), c’est une décision extrêmement importante et porteuse d’espoir pour des millions de patients, de leurs familles, et aussi des chercheurs et des soignants. »

 

 « Au bénéfice d’un meilleur accompagnement des patients, le PEPR PROPSY permet de conjuguer les forces de la recherche et du soin, afin de répondre aux défis de santé publique liés aux troubles psychiatriques », ajoute Antoine Petit, le président-directeur général du CNRS.

Vers une nouvelle classe de médicament pour traiter le diabète de type 2

Tissu adipeux viscéral de souris marqué en fluorescence avec de l’AdipoRed. Les noyaux sont colorés en bleu. © Vincent Marion.

Véritable problème de santé publique, le diabète de type 2 touche des millions de personnes dans le monde. Développer de nouveaux médicaments, qui permettent de mieux traiter les causes sous-jacentes de la maladie, est donc une priorité de recherche. Dans une nouvelle étude coordonnée par le chercheur Inserm Vincent Marion au laboratoire de génétique médicale (Inserm/Université de Strasbourg), en collaboration avec l’Université de Birmingham (Royaume-Uni), l’Université de Monash (Australie) et avec Alexander Fleming, ancien directeur de la division Diabètes de l’agence américaine du médicament (FDA), les scientifiques ont conçu un nouveau produit appelé PATAS, dans une nouvelle classe thérapeutique d’antidiabétiques. Ce médicament possède la particularité de traiter l’origine même du diabète de type 2 et des comorbidités associées, notamment la résistance à l’insuline[1]. PATAS cible en effet de manière spécifique les adipocytes en y restaurant l’absorption du glucose et en rétablissant ainsi la physiologie métabolique du tissu adipeux[2]. Les équipes souhaitent mettre en place un essai clinique pour tester cette nouvelle piste thérapeutique. L’étude est publiée dans le journal Diabetes.

Le diabète est une maladie chronique qui touche 537 millions de personnes à travers le monde, la majorité d’entre elles étant concernée par un diabète de type 2. La prévalence de cette pathologie, caractérisée par des taux élevés de glucose dans le sang (voir encadré), est en augmentation ces dernières années du fait du vieillissement de la population mais également de la sédentarité et de mauvaises habitudes alimentaires. Le diabète de type 2 survient par ailleurs de plus en plus tôt.

A l’heure actuelle, tous les médicaments disponibles traitent les conséquences du diabète de type 2 en se focalisant principalement sur la régulation glycémique, mais ne ciblent pas le mécanisme biologique sous-jacent qui cause la maladie.

S’il serait donc nécessaire de développer de nouveaux de traitements plus efficaces, aucune innovation thérapeutique de rupture n’est arrivée sur le marché pendant plus d’une décennie.

C’est justement l’objet des travaux dirigés par le chercheur Inserm Vincent Marion et son équipe au laboratoire de génétique médicale (Inserm/Université de Strasbourg). Dans une récente étude réalisée en collaboration avec l’Université de Birmingham et l’Université de Monash, les scientifiques ont développé un produit appelé PATAS dans une nouvelle classe de médicaments antidiabétiques baptisée « Adipeutics » (pour ‘thérapeutiques ciblant spécifiquement l’adipocyte’).

Leur étude, menée à partir de modèles animaux, indique que cette nouvelle thérapie permet de restaurer spécifiquement l’absorption du glucose dans l’adipocyte malade ce qui a comme conséquence de traiter la résistance à l’insuline, avec des effets bénéfiques sur tout l’organisme.

Petit zoom sur le diabète de type 2

Le diabète correspond à un excès durable de la concentration de glucose dans le sang : on parle d’hyperglycémie.

Cette hyperglycémie provient d’une baisse de sensibilité des cellules – en particulier celles du foie, du muscle et du tissu adipeux – à l’insuline. On parle de « résistance à l’insuline ».

L’insuline est une hormone produite par le pancréas qui a pour rôle de faciliter la pénétration dans les cellules du glucose, leur principale source d’énergie. Pour répondre à la demande accrue en insuline qui découle de la résistance à cette hormone par les cellulesle pancréas en produit encore davantage… jusqu’à s’épuiser. La production d’insuline devient alors insuffisante et le glucose s’accumule irrémédiablement dans le sang.

Le rôle des adipocytes

Cette étude fait suite à de précédents travaux menés par l’équipe qui avaient identifié une nouvelle cible thérapeutique contre le diabète du type 2, en s’intéressant à une maladie monogénique ultra-rare, le syndrome d’Alström.

Les scientifiques avaient en effet mis en évidence que des anomalies du tissu adipeux[1] causées par la perte de fonction d’une protéine appelée ALMS1 entrainaient une résistance à l’insuline extrêmement sévère associée à un diabète de type 2 précoce chez les personnes atteintes du syndrome d’Alström. Par ailleurs, chez l’animal, restaurer la fonction de cette protéine uniquement dans les adipocytes rétablissait l’équilibre glycémique.

Pour aller plus loin, les équipes se sont intéressées de plus près à cette protéine ALMS1 et à la manière dont elle interagit avec d’autres protéines dans les adipocytes. Ils ont notamment montré qu’en absence d’insuline, la protéine ALMS1 se lie à une autre protéine appelée PKC alpha. A l’inverse, l’activation de l’insuline dans l’adipocyte induit une séparation de ces deux protéines, résultant dans l’absorption du glucose. Chez les personnes diabétiques, qui sont résistantes à l’insuline, ce lien entre les deux protéines est maintenu.

Fort de ces connaissances, les scientifiques ont développé le peptide PATAS qui permet de casser l’interaction entre ALMS1 et PKC alpha et ainsi de rétablir la signalisation de l’insuline dans l’adipocyte malade.

Dans des modèles de souris diabétiques, PATAS a été capable de rétablir la physiologie normale des adipocytes en restaurant l’absorption du glucose. « Grâce à PATAS, les adipocytes qui n’avaient plus accès au glucose sont à nouveau capables d’absorber le glucose pour ensuite le métaboliser afin de synthétiser et sécréter des lipides bénéfiques pour tout l’organisme tout en absorbant des lipides extrêmement toxiques, les acides gras non-estérifiés. Les effets sont visibles chez l’animal, avec une amélioration nette de la résistance à l’insuline, et de tout un tas d’autres paramètres et comorbidités, notamment une meilleure régulation glycémique, une diminution de la stéatose et de la fibrose du foie », explique Vincent Marion.

Ces résultats prometteurs chez l’animal permettent aux chercheurs et chercheuses d’envisager l’organisation prochaine d’un essai clinique afin de tester PATAS chez l’humain.

Afin de valoriser ces résultats et faciliter l’organisation d’un tel essai, Vincent Marion a par ailleurs fondé la startup AdipoPharma SAS.

 

[1] L’insuline est une hormone sécrétée par le pancréas. Elle favorise le stockage du glucose circulant dans les cellules musculaires, adipeuses et hépatiques et, d’autre part, inhibe la synthèse et le relargage de ce sucre à partir des réserves stockées. Chez les diabétiques, ces cellules répondent moins bien à l’insuline. On parle de résistance à l’insuline.

[2] Le tissu adipeux est un ensemble de cellules appelées adipocytes qui stockent des graisses.

Identification d’un nouveau gène responsable d’une forme rare d’hémiplégie pédiatrique

effet de la mutation G60R sur l'expression et la localisation de CLDN-5 dans les cellules CLDN-null

L’effet de la mutation G60R sur l’expression et la localisation de CLDN-5 dans les cellules CLDN-null. © Matthew Campbell, Smurfit Institute of Genetics, Trinity College Dublin

Des scientifiques du Trinity College de Dublin, de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de l’AP-HP au sein de l’Institut Imagine à l’hôpital Necker, à Paris, viennent de découvrir un second gène responsable d’une maladie très rare appelée hémiplégie alternante de l’enfant (HAE). Il s’agit d’une maladie sévère qui peut entraîner une paralysie répétée affectant un côté du corps, ou l’autre, ou parfois les deux à la fois. Elle atteint généralement les enfants avant l’âge de 18 mois et, à ce jour, un seul gène responsable avait été identifié. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue internationale Brain.

L’hémiplégie alternante de l’enfance (HAE) est une maladie neuro-développementale très rare qui se caractérise par une hémiplégie périodique, un retard persistant du développement et un déficit cognitif. Le signe précoce majeur est la survenue d’épisodes répétés d’hémiplégie de quelques minutes à plusieurs jours, touchant tantôt un côté du corps tantôt l’autre. Plusieurs facteurs peuvent déclencher les épisodes aigus : stress, exposition à l’eau, activités physiques, variations lumineuses et certains aliments. Il n’existe à ce jour, aucun traitement spécifique de l’HAE, qui touche moins d’un enfant sur 100 000 chaque année. La prise en charge des patients est symptomatique et pluridisciplinaire et associe des mesures prophylactiques (éviter l’exposition aux éléments déclenchants), le traitement aigu des crises le traitement de l’épilepsie et la prise en charge éducative.[1].

Des scientifiques de Dublin et de Paris ont identifié le gène CLDN5, comme étant responsable d’hémiplégie alternante de l’enfant dans deux cas non apparentés de HAE en France. La protéine produite par ce gène, la claudine-5, est essentielle au maintien de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique qui isole et protège le cerveau du reste du fonctionnement de l’organisme.

De manière inexpliquée, la forme mutée de la protéine transforme la barrière en un canal sélectif pour les ions chargés négativement. À cet égard, les compositions ioniques du cerveau sont probablement modifiées chez ces enfants, ce qui constitue un facteur clé de la maladie.

En plus d’apporter de nouvelles connaissances à cette maladie, ces travaux pourront avoir des répercussions sur la compréhension fondamentale de la protéine de jonction qui forme la barrière hémato-encéphalique.

Comme c’est la première fois que la transformation de cette barrière humaine en un canal est mise en évidence, il pourrait y avoir des voies d’administration de médicaments qui n’ont jamais été explorées. Ces résultats serviront de base aux prochaines étapes du projet.

« Cette découverte est le fruit d’une formidable collaboration entre nos équipes françaises et irlandaises. L’identification de ces mutations de novo chez des enfants non apparentés suggérant que la barrière se transforme en canal est passionnante à plusieurs niveaux. Il s’agit de la première découverte de la transformation de la BHE en canal, mais cela éclaire également la pathologie dévastatrice de la HAE, ce qui peut aider à une meilleure la gestion clinique des patients présentant cette mutation » déclarent conjointement le Dr Matthew Campbell, professeur associé au Trinity College de Dublin et Arnold Munnich, médecin à l’AP– HP et professeur à Université Paris Cité.

Cette étude a été financée par la Science Foundation Ireland (SFI), FutureNeuro, la Société japonaise pour la promotion de la science (JSPS) et le Conseil européen de la recherche (CER).

 

[1] Source orphanet : https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=2131#:~:text=L’h%C3%A9mipl%C3%A9gie%20alternante%20de%20l,d%C3%A9veloppement%20et%20un%20d%C3%A9ficit%20cognitif.

Mieux comprendre les différences d’immunité entre les femmes et les hommes face à la Covid-19

Image de microscopie du Coronavirus SARS-CoV-2 responsables de la maladie COVID-19 accrochés aux cellules épithéliales respiratoires humaines

Coronavirus SARS-CoV-2 responsables de la maladie COVID-19 accrochés aux cellules épithéliales respiratoires humaines
©M.Rosa-Calatraval/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-cerda

 

Comment expliquer la réponse immunitaire plus performante des femmes face à certaines infections virales, et notamment face aux virus à ARN comme le SARS-CoV-2 responsable de la Covid-19 ? Les mécanismes de production par les cellules immunitaires d’une molécule inflammatoire, l’interféron de type α (IFN-α), pourraient répondre en partie à cette question. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’université Toulouse III – Paul Sabatier et du CHU de Toulouse se sont penchés sur l’origine cellulaire de la production de l’IFN-α et sur les raisons de sa production plus importante chez les femmes que chez les hommes. Leurs résultats publiés dans eBioMedicine montrent un maintien de cet avantage immunitaire avec l’avancée en âge et définissent deux types précis de cellules immunitaires impliquées : les cellules dendritiques plasmacytoïdes et les monocytes.

La performance de la réponse immunitaire face à une infection virale diffère selon le sexe biologique : face à des virus comme la grippe, le VIH ou encore le SARS-CoV-2 responsable de la Covid-19, les femmes développent souvent une immunité plus performante que celle des hommes. De récentes recherches suggèrent une implication des hormones (œstrogènes) et chromosomes sexuels dans ces différences. 

En effet, une grande partie des gènes de l’immunité se situe sur le chromosome sexuel X, présent en deux exemplaires chez les femmes, contre un seul chez les hommes.

L’expression des gènes présents sur le second chromosome X est majoritairement réprimée, mais entre 15 et 23 % de ces gènes restent actifs.

C’est notamment le cas du gène codant pour le récepteur cellulaire dit « de type Toll-7 » qui est par conséquent plus fortement exprimé chez les femmes que chez les hommes. Présent dans les cellules immunitaires appelées « cellules dendritiques plasmacytoïdes[1] », ce récepteur leur permet de reconnaître l’ARN des virus et d’enclencher une réaction immunitaire via la sécrétion de molécules anti-virales et immunorégulatrices : les interférons de type I. La réponse immunitaire liée au récepteur Toll-7 est une ligne de défense primordiale contre les virus à ARN, comme le SARS-CoV-2 ; la production rapide d’interféron de type I dans les voies respiratoires lors de l’infection protège contre les formes sévères de Covid-19.

La capacité des cellules dendritiques plasmacytoïdes des femmes à produire de plus grandes quantités d’interférons de type I est considérée comme une des raisons pour lesquelles elles présentent une meilleure résistance à la Covid-19 que les hommes.

Cependant, jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas si cet « avantage immunitaire » persistait chez les femmes très âgées.

Une équipe de recherche de l’Institut toulousain des maladies infectieuses (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier) menée par Jean-Charles Guéry, directeur de recherche Inserm, en collaboration avec l’équipe du professeur Antoine Blancher du CHU de Toulouse, a étudié l’effet du sexe et de l’âge sur la production de l’interféron alpha (IFN-α), une sous-catégorie d’interférons de type I, et a cherché à identifier les cellules responsables de cette production.

Dans une cohorte de 310 femmes et hommes de 19 à 97 ans en bonne santé apparente, les chercheurs ont mesuré la production d’IFN-α après stimulation par des substances capables d’activer divers récepteurs de l’immunité innée, comme les récepteurs Toll-7 et STING, exprimés par différentes cellules immunitaires dans le sang.  

Ils ont observé que seules les cellules dendritiques plasmacytoïdes produisaient de l’IFN-α après stimulation spécifique du récepteur Toll-7. Sur 7 types de molécules inflammatoires étudiées, l’IFN-α était la seule à montrer une différence de production liée au sexe : lors de la stimulation du récepteur Toll-7, sa production demeurait significativement plus importante chez les femmes. Alors même que le nombre de cellules dendritiques plasmacytoïdes diminue avec l’âge et de façon beaucoup plus marquée chez les femmes, la sécrétion d’IFN-α demeurait très largement supérieure chez les participantes et ce, même chez les plus âgées d’entre elles (plus de 80 ans).

A contrario, la production d’IFN-α liée à la stimulation du récepteur STING n’apparaissait corrélée ni au sexe, ni à l’âge, ni au nombre de cellules dendritiques plasmacytoïdes. L’étude révèle que cette production est corrélée à l’abondance d’autres cellules immunitaires : les monocytes, dont le nombre dans le sang augmente passé 60 ans, en particulier chez les hommes.

Selon Jean-Charles Guéry, « ces résultats montrent pour la première fois que les monocytes sont la source prééminente de production d’IFN-α dans le sang, via l’activation du récepteur STING, suspecté d’être à l’origine de la production délétère car tardive d’interférons de type I dans l’infection Covid-19 ». Or, les interférons de type I sont en revanche clairement bénéfiques lorsqu’ils interviennent durant la phase précoce de l’infection, « comme ceux produits par les cellules dendritiques plasmacytoïdes via l’activation de Toll-7 », précise le chercheur.

Ces observations suggèrent que la production d’IFN-α, via la stimulation du récepteur Toll-7, contribuerait y compris chez les femmes âgées à renforcer la résistance contre le SARS-Cov-2 et d’autres infections virales.

« Cependant, le fait que la différence de production d’IFN-α entre les sexes persiste avec l’âge et demeure plus importante chez les femmes bien au-delà de la ménopause, ne peut pas être expliqué par un effet des hormones sexuelles, et suggère un rôle clé des facteurs génétiques liés au chromosome X », ajoute Jean-Charles Guéry.

Ces travaux ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes dans la recherche des gènes de l’immunité présents sur le chromosome X et susceptibles d’être surexprimés chez les femmes.

 

[1] Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont des cellules du système immunitaire inné circulant dans le sang, et présentes au niveau des tissus barrières comme les poumons. Elles assurent les premières lignes de défense contre les infections virales en produisant des interférons de type I.

Prévention du VIH : la prise de la prophylaxie pré-exposition à la demande est aussi efficace qu’en prise continue

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

L’étude ANRS-Prevenir a confirmé que la prophylaxie pré-exposition (PrEP) à la demande est une alternative aussi efficace et sûre que la PrEP quotidienne dans la prévention du VIH. Parmi les 3 056 volontaires de l’étude, tous à haut risque d’infection, l’incidence du VIH sous PrEP était faible (1,1 cas pour 1 000 personnes années de suivi) et ne différait pas entre le groupe utilisant la PrEP au quotidien et celui la prenant à la demande.

Peu de données existaient jusqu’alors sur cette modalité de prise de la PrEP : cette étude, qui a duré trois ans, a apporté de nouvelles preuves en faveur de son ajout dans l’offre de prévention du VIH et a conduit l’OMS à l’approuver pour les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH).

Cette recherche a été menée en partenariat avec le milieu associatif, grâce à l’implication de l’association AIDES / Coalition PLUS, des centres Le 190 et du Checkpoint Paris dans le recrutement et l’accompagnement des volontaires, en lien avec des équipes scientifiques de l’AP-HP, de l’Inserm, d’Université Paris Cité, de Sorbonne Université, d’Université Aix-Marseille et de l’IRD.

L’étude a été promue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui a participé à son financement avec Sidaction, la région Île-de-France et Gilead. Les résultats sont parus le 27 juin dans The Lancet HIV.

Depuis 2015, à la suite – entre autres – des résultats de l’essai IPERGAY, la PrEP est recommandée par l’OMS comme outil de prévention pour les personnes à haut risque d’infection par le VIH, notamment les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Si l’efficacité de la PrEP a été largement démontrée, son déploiement n’est pas optimal et a même reculé en France à la suite de la pandémie de Covid-19. L’élargissement des modalités de prise orale de la PrEP (avec la prise à la demande) ou la mise au point d’autres dispositifs (injection de molécules à longue durée d’action, implants, anneaux vaginaux…) pourrait faciliter son adoption plus large par les populations cibles.

C’est dans cet objectif que l’étude ANRS-Prévenir a été conçue, héritière de l’essai IPERGAY qui avait montré l’efficacité de la PrEP à la demande chez un nombre de volontaires plus restreint et avec un suivi plus court. Cette cohorte observationnelle prospective a évalué l’efficacité, l’adhésion et la sécurité de la PrEP en régime quotidien ou à la demande dans la prévention du VIH-1 pendant trois ans.

L’étude a démarré en mai 2017, menée par l’équipe du Pr.Jean-michel Molina (du département de maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP et Université Paris Cité), en partenariat avec le Pr Jade Ghosn (du service de maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat – Claude Bernard AP-HP et Université Paris Cité), l’équipe de la Pr Dominique Costagliola (directrice de recherche Inserm) et du Dr Lambert Assoumou (Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique, Inserm, Sorbonne Université), de Daniela Rojas Castro (directrice programme recherche communautaire & information stratégique à AIDES / Coalition PLUS) et de Bruno Spire (SESSTIM, Aix-Marseille Université, Inserm, IRD).

Une large cohorte de volontaires pouvant librement prendre la PrEP quotidienne ou à la demande

Ont été inclus 3 056 participants adultes entre mai 2017 et mai 2019, dans 26 sites en région parisienne, l’une des régions de France qui comptabilise le plus de nouvelles infections annuelles par le VIH.

Les participants – 98,7 % d’hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) et 1,3 % de femmes transgenres ayant des relations sexuelles avec des hommes – présentaient un haut risque d’infection par le VIH. À l’inclusion, ils démarraient la PrEP ou la prenaient déjà au quotidien. Ce traitement préventif consistait en la prise de la combinaison fixe de ténofovir disoproxil/emtricitabine, soit tous les jours dans le groupe PrEP quotidienne (régime choisi par 50,5 % des volontaires), soit à la demande, c’est-à-dire avant et après les rapports sexuels (régime choisi par 49,5 % des volontaires). Ils avaient le choix de changer de régime librement au cours de l’étude.

Cette première analyse porte sur des données cumulées jusqu’ en septembre 2020. Les participants ont été suivis en moyenne plus de deux ans (ce qui représente 5 623 personnes-années).

Tous les trois mois, les participants bénéficiaient d’un suivi avec des conseils sur l’observance de la PrEP et la réduction des risques délivrés par un pair, d’un test de dépistage du VIH et réalisaient une autodéclaration de l’adhésion à la PrEP. Ils se voyaient également proposer des préservatifs et du gel lubrifiant gratuitement ainsi qu’un dépistage et un traitement des IST. Ils renseignaient également un questionnaire sur leurs caractéristiques sociodémographiques, la consommation d’alcool et de drogues récréatives et leur comportement sexuel.

L’association AIDES, membre de Coalition PLUS, était chargée de la gestion et de la coordination des accompagnateurs, ainsi que de l’ancrage communautaire du projet. « Le rôle des associations de patients dans ce type de projet d’implémentation est essentiel : ce sont elles qui peuvent atteindre les populations ciblées et donner à des traitements ou des dispositifs leur place dans le quotidien », indique Daniela Rojas-Castro.

Plébiscite de la PrEP à la demande parmi les participants

Avec une répartition quasi égale et constante entre le groupe PrEP quotidienne et le groupe PrEP à la demande au fil du temps et des changements de régimes des participants, cette étude met en lumière la proportion de HSH intéressés par l’utilisation à la demande. Un nombre important de participants sont passés d’un régime à l’autre afin d’adapter l’utilisation de la PrEP à leurs besoins.

Les analyses ont montré que les participants ayant opté pour la PrEP à la demande lors de l’inclusion étaient plus âgés, avaient un niveau d’éducation plus élevé et avaient déclaré moins de partenaires sexuels au cours des trois derniers mois que ceux ayant opté pour la PrEP quotidienne.

De nombreuses infections VIH évitées et peu d’effets indésirables

Six infections par le VIH ont été rapportées au cours du suivi, trois dans chaque groupe, soit 1,1 cas pour 1 000 personnes-années. Les chercheurs ont estimé que 361 infections ont ainsi été évitées[1]. Ces six participants avaient arrêté la PrEP quelques semaines ou mois avant le diagnostic du VIH. Parmi eux, une seule mutation de résistance à l’emtricitabine a été détectée. « Contrairement à notre objectif initial, il n’a pas été possible d’évaluer l’impact de cette cohorte sur l’épidémie de VIH parmi les HSH de la région parisienne en raison de la rareté des données fiables sur le nombre de nouveaux diagnostics de VIH en France causée par la sous-déclaration pendant la pandémie de Covid-19 en 2020 », constate le Pr Jean-Michel Molina.

L’incidence des effets indésirables liés au médicament était faible dans l’ensemble. Seuls quatre participants (deux dans chaque groupe) ont arrêté la PrEP à cause d’effets indésirables (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs lombaires), confirmant la sécurité des différentes modalités de prise.

Taux relativement importants d’autres infections sexuellement transmissibles

D’autres infections ont été rapportées au cours de la période d’étude, dont 43 cas d’hépatite virale (majoritairement des hépatites C) et des IST bactériennes (chlamydia, gonorrhée, Mycoplasma genitalium, syphilis).

« Les nombre de rapports sexuels sans préservatif rapporté dans cette étude pourrait expliquer ces cas d’IST. Il faudra prendre cela en compte dans de futures études », rapporte le Pr Jean-Michel Molina. La prolongation de la cohorte ANRS-Prévenir pour cinq ans permettra la mise en place de plusieurs études nichées dans la cohorte dont un essai sur la prévention des IST bactériennes.

« La PrEP orale avec le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine à la demande est une alternative efficace et sûre à la PrEP quotidienne chez les HSH et offre un plus grand choix dans la prévention du VIH. Cependant, les HSH ne représentent que 43 % des nouveaux diagnostics de VIH en France. Il est donc crucial de poursuivre les recherches pour évaluer ce régime à la demande dans d’autres groupes à haut risque et avec différentes combinaisons de molécules antirétrovirales », conclut le Pr Jean-Michel Molina.

[1] en se basant sur le nombre d’infections par le VIH sans recours à la PrEP du groupe placebo de l’étude ANRS-IPERGAY.

Nouvelle étape pour comprendre l’impact de l’acide valproïque sur le développement du système nerveux

Organoïdes cérébraux humains en culture. L’organoïde de droite a été exposé à l’acide valproïque en culture, tandis que l’organoïde de gauche ne l’a pas été. La coloration pour le marqueur de sénescence (couleur bleue) montre que l’acide valproïque induit la sénescence cellulaire dans l’organoïde traité. © Muriel RHINN

 

L’acide valproïque est un médicament utilisé pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires et d’autres maladies psychiatriques. Si la prise de ce traitement par les femmes enceintes a été associée à des troubles du développement et de la cognition chez les enfants exposés au cours de la grossesse, les mécanismes par lesquels il provoque ces problèmes demeurent mal compris. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) ont mené des expériences sur des organoïdes cérébraux humains et dans des modèles animaux, pour y voir plus clair. Leurs résultats suggèrent que l’acide valproïque induit une sénescence cellulaire[1] excessive dans les cellules souches du cerveau embryonnaire, et que cela explique en partie certains défauts du développement neural ainsi que certaines caractéristiques physiologiques de l’exposition au médicament, comme la microcéphalie. Ces travaux de recherche sont publiés dans le journal Plos Biology.

L’acide valproïque (VPA) est un médicament largement prescrit pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires, la migraine ainsi que d’autres maladies. Cependant, ce traitement est tératogène s’il est pris pendant la grossesse : les futures mères courent un risque considérablement accru de donner naissance à des enfants présentant certains défauts de développement (troubles neurodéveloppementaux, déficiences cognitives ou encore malformations congénitales). En 2018, l’Agence européenne de médecine a recommandé que l’acide valproïque ne soit plus prescrit aux femmes enceintes. 

On estime toutefois qu’actuellement, en France, entre 17 000 et 30 000 enfants souffrent d’un certain niveau de déficience cognitive ou de troubles du spectre autistique (TSA) suite à l’exposition in utero à ce médicament. Indépendamment de ces troubles, certains bébés exposés développent aussi des malformations congénitales, comme par exemple la microcéphalie[2] ou encore le spina bifida[3]. Entre 2000 et 4000 enfants seraient concernés par ce type de problèmes.

Alors que ces données sont bien connues et confirmées par de nombreuses études, les mécanismes sous-jacents qui expliquent l’impact de l’acide valproïque sur le développement sont encore mal documentés. Il apparaît nécessaire d’étudier comment le VPA provoque ces anomalies au niveau cellulaire et moléculaire.

 

Sénescence dans le cerveau

Le chercheur Inserm Bill Keyes et son équipe à l’IGBMC (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) ont découvert que l’acide valproïque active un processus de sénescence cellulaire qui entraîne un arrêt du développement des cellules du cerveau au stade embryonnaire. Souvent une réponse au vieillissement, ou aux maladies liées à l’âge, la sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

Pour parvenir à ces résultats, les scientifiques ont d’abord étudié des embryons de souris exposés à l’acide valproïque. Ils ont identifié une forte sénescence dans les cellules neuroépithéliales, les précurseurs embryonnaires du cerveau, qui a pour conséquence une diminution du nombre de neurones à l’origine d’une altération du développement cérébral.

Ensuite, ils ont observé des résultats similaires dans des cellules neuroépithéliales humaines grâce à l’utilisation d’organoïdes, des structures utilisées pour simuler le développement du cerveau humain.

La sénescence pendant le développement

Bill Keyes et son équipe étudient depuis plusieurs années la sénescence. Ce processus biologique est habituellement plutôt associé au vieillissement et aux maladies liées à l’âge. Cependant, les recherches de l’équipe ont montré il y a 10 ans que la sénescence pouvait dans certains cas toucher certaines cellules au moment du développement embryonnaire, avec des effets bénéfiques.

L’hypothèse des scientifiques est la suivante : initiée au mauvais moment du développement, la sénescence peut en revanche être associée à des troubles cognitifs ou du développement neural. Leur étude sur l’acide valproïque a été menée dans ce contexte, alors que leurs travaux du laboratoire visent à mieux comprendre les liens entre le développement et la sénescence.

 

Identifier une protéine clé

Pour aller plus loin et mieux comprendre comment ce processus de sénescence délétère se met en place, les scientifiques ont mené des études génétiques sur les souris et ont ainsi montré l’implication d’une protéine appelée p19Arf.

Ils ont aussi mis en évidence que le déclenchement de cette sénescence dans les cellules neuroépithéliales, sous le contrôle de p19Arf, est associé à des défauts de développement du système nerveux et à la microcéphalie mais pas à d’autres anomalies qui sont parfois causées par le médicament, comme le spina bifida.

« Nous montrons que l’acide valproïque provoque une sénescence abusive dans le cerveau. Ces résultats permettent de mieux comprendre une des manières dont l’acide valproïque agit sur le système nerveux au moment du développement embryonnaire et cause certains des défauts qui peuvent être observés chez les bébés exposés. Cependant d’autres études permettront d’approfondir ce travail pour identifier d’autres mécanismes impliqués », souligne Bill Keyes, chercheur Inserm, dernier auteur de l’étude.

L’équipe souhaite à présent continuer à étudier la sénescence dans d’autres modèles pour comprendre le rôle de ce processus dans d’autres troubles du développement. « La découverte que l’activation atypique de la sénescence dans l’embryon peut perturber le développement soulève la possibilité qu’elle puisse également contribuer à des défauts dans des contextes de développement au-delà de ceux que nous avons étudiés ici », conclut Muriel Rhinn, première auteure de l’étude et chercheuse CNRS.

[1] La sénescence est l’arrêt irréversible du cycle cellulaire, qui aboutit à la mort des cellules.

[2] Malformation congénitale où la tête du bébé est plus petite en comparaison avec celles des bébés du même sexe et du même âge.

[3] Anomalie de la fermeture du tube neural qui aurait dû avoir lieu normalement entre le 21ème et le 28ème jour de grossesse.

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