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Une protéine anti-oxydante pour lutter contre les altérations du microbiote intestinal et contrôler l’inflammation

| 06 déc. 2017 - 11h39 | Par INSERM (Salle de presse)
Cancer

©AdobeStock

Des équipes de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Sud viennent de mettre en évidence un mécanisme de modulation du microbiote intestinal impliquant une molécule aux pouvoirs antioxydant et anti-inflammatoire appelée REG3A. Celle-ci protégerait la barrière intestinale et les bactéries les plus sensibles à l’oxygène formant le microbiote améliorant ainsi la survie et la croissance de « bonnes » bactéries. La transplantation de microbiote fécal dans des souris modèles de colite sévère ou l’administration d’une protéine recombinante REG3A à des souris sauvages révèle une franche diminution de leur susceptibilité à la maladie. Ces résultats sont publiés dans la revue Gastroenterology et constituent une nouvelle approche de manipulation du microbiote intestinal à but thérapeutique, de restauration de la symbiose hôte-microbiote et d’atténuation de l’inflammation intestinale. Un des facteurs clés de déséquilibres dans la composition du microbiote ou « dysbiose » est le stress oxydatif intestinal. Combiné aux réponses immunitaires, il est capable d’amplifier la production de radicaux libres, l’activation de cellules inflammatoires (macrophages), les déséquilibres de composition du microbiote en faveur de bactéries aérotolérantes et les lésions de la barrière intestinale. Le Dr Jamila Faivre du service d’Onco-Hématologie de l’hôpital Paul-Brousse, AP-HP et son équipe de l’unité 1193 « Physiopathogenèse et Traitement des Maladies du Foie » du Centre Hépatobiliaire (Inserm/Université Paris-Sud) étudient le stress oxydatif comme cible thérapeutique pour prévenir ou traiter les maladies  et/ou les désordres liés à une dysbiose. Dans cette étude, les chercheurs montrent qu’une protéine recombinante humaine appelée REG3A est capable de modifier le microbiote intestinal en diminuant les niveaux de radicaux libres. Ce mécanisme de régulation est basé sur l'activité anti-oxydante de cette molécule. REG3A protège les bactéries commensales intestinales du stress oxydatif en piégeant les radicaux libres et en améliorant la survie et la croissance des « bonnes » bactéries de l’intestin connues pour être très sensibles à l'oxygène. En accord avec les données obtenues dans des cultures bactériennes in vitro, la molécule délivrée dans la lumière digestive de souris transgéniques modifie la composition du microbiote intestinal avec surreprésentation de symbionts Gram positif tels que les Clostridiales et améliore la fonction barrière et la résistance des souris dans deux modèles de colite expérimentale sévère. En allant plus loin, les chercheurs ont observé que la transplantation de microbiote fécal provenant de souris transgéniques qui expriment fortement REG3A protège les souris sauvages conventionnelles ainsi que des souris germ-free colonisées de la colite sévère induite. De plus, l’administration intrarectale de protéine recombinante humaine REG3A à des souris sauvages diminue significativement leur susceptibilité à la colite induite.

Ces résultats suggèrent qu'une thérapie biologique basée sur l'administration de protéine recombinante REG3A est une approche originale de (re)modelage du microbiote intestinal, d’atténuation de l'inflammation intestinale voire de prévention du cancer colorectal.

Par rapport aux stratégies actuelles l’originalité de cette approche  est double : utiliser une protéine humaine produite de manière endogène dans l'intestin et renforcer la proportion de bactéries intestinales à potentialité anti-inflammatoire en augmentant la concentration intra-luminale de REG3A pour préserver la symbiose hôte-microbiote et ainsi mieux combattre l'inflammation intestinale, voire extra-intestinale.
POUR CITER CET ARTICLE :
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Enteric Delivery of Regenerating Family Member 3 alpha Alters the Intestinal Microbiota and Controls Inflammation in Mice With Colitis. Darnaud M1, Santos AD1, Gonzalez P1, Augui S1, Lacoste C1, Desterke C2, De Hertogh G3, Valentino E1, Braun E1, Zheng J4, Boisgard R4, Neut C5, Dubuquoy L5, Chiappini F1, Samuel D1, Lepage P6, Guerrieri F7, Doré J6, Bréchot C8, Moniaux N1, Faivre J9. 1 INSERM, U1193, Paul-Brousse University Hospital, Hepatobiliary Centre, Villejuif 94800, France; Univ. Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Faculté de Médecine Le Kremlin-Bicêtre, France. 2  Univ. Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Faculté de Médecine Le Kremlin-Bicêtre, France. 3 Department of Imaging and Pathology, Unit of Translational Cell and Tissue Research, University of Leuven, 3000 Leuven, Belgium. 4 CEA, DSV, Institut d'Imagerie Biomédicale, Orsay 91400, France; INSERM, U1023, Université Paris Sud, Orsay 91400, France. 5  LIRIC-U995, Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, Lille, France. 6 Institut National de la Recherche Agronomique, UMR 1319 MICALIS, Jouy-en-Josas 78352, France. 7 Center for Life NanoScience@Sapienza, Istituto Italiano di Tecnologia, Roma 00197, Italy. 8 INSERM, U1193, Paul-Brousse University Hospital, Hepatobiliary Centre, Villejuif 94800, France; Univ. Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Faculté de Médecine Le Kremlin-Bicêtre, France; Pasteur Institute, Paris, France. 9 INSERM, U1193, Paul-Brousse University Hospital, Hepatobiliary Centre, Villejuif 94800, France; Univ. Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Faculté de Médecine Le Kremlin-Bicêtre, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Pôle de Biologie Médicale, Paul-Brousse University Hospital, Villejuif, France.   http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.11.003

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