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Des équipes de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Sud viennent de mettre en évidence un mécanisme de modulation du microbiote intestinal impliquant une molécule aux pouvoirs antioxydant et anti-inflammatoire appelée REG3A. Celle-ci protégerait la barrière intestinale et les bactéries les plus sensibles à l’oxygène formant le microbiote améliorant ainsi la survie et la croissance de « bonnes » bactéries. La transplantation de microbiote fécal dans des souris modèles de colite sévère ou l’administration d’une protéine recombinante REG3A à des souris sauvages révèle une franche diminution de leur susceptibilité à la maladie. Ces résultats sont publiés dans la revue Gastroenterology et constituent une nouvelle approche de manipulation du microbiote intestinal à but thérapeutique, de restauration de la symbiose hôte-microbiote et d’atténuation de l’inflammation intestinale.
Un des facteurs clés de déséquilibres dans la composition du microbiote ou « dysbiose » est le stress oxydatif intestinal. Combiné aux réponses immunitaires, il est capable d’amplifier la production de radicaux libres, l’activation de cellules inflammatoires (macrophages), les déséquilibres de composition du microbiote en faveur de bactéries aérotolérantes et les lésions de la barrière intestinale.
Le Dr Jamila Faivre du service d’Onco-Hématologie de l’hôpital Paul-Brousse, AP-HP et son équipe de l’unité 1193 « Physiopathogenèse et Traitement des Maladies du Foie » du Centre Hépatobiliaire (Inserm/Université Paris-Sud) étudient le stress oxydatif comme cible thérapeutique pour prévenir ou traiter les maladies et/ou les désordres liés à une dysbiose.
Dans cette étude, les chercheurs montrent qu’une protéine recombinante humaine appelée REG3A est capable de modifier le microbiote intestinal en diminuant les niveaux de radicaux libres. Ce mécanisme de régulation est basé sur l’activité anti-oxydante de cette molécule.
REG3A protège les bactéries commensales intestinales du stress oxydatif en piégeant les radicaux libres et en améliorant la survie et la croissance des « bonnes » bactéries de l’intestin connues pour être très sensibles à l’oxygène.
En accord avec les données obtenues dans des cultures bactériennes in vitro, la molécule délivrée dans la lumière digestive de souris transgéniques modifie la composition du microbiote intestinal avec surreprésentation de symbionts Gram positif tels que les Clostridiales et améliore la fonction barrière et la résistance des souris dans deux modèles de colite expérimentale sévère.
En allant plus loin, les chercheurs ont observé que la transplantation de microbiote fécal provenant de souris transgéniques qui expriment fortement REG3A protège les souris sauvages conventionnelles ainsi que des souris germ-free colonisées de la colite sévère induite. De plus, l’administration intrarectale de protéine recombinante humaine REG3A à des souris sauvages diminue significativement leur susceptibilité à la colite induite.
Ces résultats suggèrent qu’une thérapie biologique basée sur l’administration de protéine recombinante REG3A est une approche originale de (re)modelage du microbiote intestinal, d’atténuation de l’inflammation intestinale voire de prévention du cancer colorectal.
Par rapport aux stratégies actuelles l’originalité de cette approche est double : utiliser une protéine humaine produite de manière endogène dans l’intestin et renforcer la proportion de bactéries intestinales à potentialité anti-inflammatoire en augmentant la concentration intra-luminale de REG3A pour préserver la symbiose hôte-microbiote et ainsi mieux combattre l’inflammation intestinale, voire extra-intestinale.